Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с AKT )
Перейти к навигации Перейти к поиску
«АКТ» перенаправляется сюда. Для использования в других целях, см AKT (значения) .
AKT1
Кристаллическая структура комплексов Akt-1-ингибитор.png
Лента. Изображение кристаллической структуры комплексов Akt-1-ингибитор. [1]
Идентификаторы
СимволAKT1
Ген NCBI207
HGNC391
OMIM164730
RefSeqNM_005163
UniProtP31749
Прочие данные
LocusChr. 14 q32.32-32.33
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
AKT2
3D0E Ribbon.png
Кристаллическая структура комплексов Akt-2-ингибитор. [2]
Идентификаторы
СимволAKT2
Ген NCBI208
HGNC392
OMIM164731
RefSeqNM_001626
UniProtP31751
Прочие данные
LocusChr. 19 q13.1-13.2
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
AKT3
Идентификаторы
СимволAKT3
Ген NCBI10000
HGNC393
OMIM611223
RefSeqNM_181690
UniProtQ9Y243
Прочие данные
LocusChr. 1 q43-44
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Протеинкиназа B ( PKB ), также известная как Akt , представляет собой серин / треонин-специфичную протеинкиназу, которая играет ключевую роль во многих клеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы , апоптоз , пролиферация клеток , транскрипция и миграция клеток .

Члены семьи - Изоформы [ править ]

Akt1 участвует в путях выживания клеток, ингибируя процессы апоптоза . Akt1 также способен индуцировать пути синтеза белка и, следовательно, является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, которые приводят к гипертрофии скелетных мышц и общему росту тканей. Модель на мышах с полной делецией Akt1 демонстрирует задержку роста и усиление спонтанного апоптоза в таких тканях, как семенники и тимус. [3] Поскольку он может блокировать апоптоз и тем самым способствовать выживанию клеток, Akt1 считается основным фактором многих типов рака. Akt (теперь также называемый Akt1) был первоначально идентифицирован как онкоген в трансформирующем ретровирусе AKT8. [4]

Akt2 является важной сигнальной молекулой в сигнальном пути инсулина . Это необходимо для индукции транспорта глюкозы. У мыши, у которой отсутствует Akt1, но нормален для Akt2, гомеостаз глюкозы не нарушен, но животные меньше, что согласуется с ролью Akt1 в росте. Напротив, мыши, которые не имеют Akt2, но имеют нормальный Akt1, имеют умеренный дефицит роста и демонстрируют диабетический фенотип ( инсулинорезистентность ), что опять же согласуется с идеей, что Akt2 более специфичен для пути передачи сигналов рецептора инсулина . [5]

Изоформы Akt сверхэкспрессируются в различных опухолях человека и на геномном уровне амплифицируются в аденокарциномах желудка (Akt1), яичниках (Akt2), поджелудочной железе (Akt2) и раке молочной железы (Akt2). [6] [7]

Роль Akt3 менее ясна, хотя, по-видимому, он преимущественно экспрессируется в головном мозге. Сообщалось, что у мышей, лишенных Akt3, маленький мозг. [8]

Имя [ редактировать ]

Название Akt не относится к его функциям. «Ak» в Akt относится к линии мышей AKR, у которых развиваются спонтанные лимфомы тимуса. «Т» означает « тимома »; буква была добавлена, когда трансформирующий ретровирус был выделен из штамма Ak, который был назван «Akt-8». Когда был обнаружен онкоген, кодируемый этим вирусом, он был назван v-Akt. Таким образом, идентифицированные позже человеческие аналоги были названы соответственно. [ необходима цитата ]

Регламент [ править ]

Akt1 участвует в пути PI3K / AKT / mTOR и других сигнальных путях. [9] [ необходима ссылка ]

Связывание фосфолипидов [ править ]

Akt обладает белковым доменом, известным как домен PH, или домен гомологии плекстрина , названный в честь плекстрина , белка, в котором он был впервые обнаружен. Этот домен связывается с фосфоинозитидами с высоким сродством. В случае домена PH Akt он связывает либо PIP 3 ( фосфатидилинозитол (3,4,5) -трисфосфат , PtdIns (3,4,5) P 3 ), либо PIP 2 ( фосфатидилинозитол (3,4) -бисфосфат , PtdIns (3,4) P 2 ). [10] Это полезно для контроля клеточной передачи сигналов, поскольку дифосфорилированный фосфоинозитид PIP 2фосфорилируется только семейством ферментов PI 3-киназ ( фосфоинозитид 3-киназа или PI3-K) и только после получения химических посредников, которые говорят клетке начать процесс роста. Например, PI 3-киназы могут активироваться рецептором, связанным с G-белком, или рецепторной тирозинкиназой, такой как рецептор инсулина . После активации PI 3-киназа фосфорилирует PIP 2 с образованием PIP 3 .

Фосфорилирование [ править ]

После правильного позиционирования на мембране посредством связывания PIP3 , Akt может затем фосфорилироваться с помощью его активирующих киназ, фосфоинозитид-зависимой киназы 1 ( PDPK1 на треонине 308) и мишени рапамицина 2 у млекопитающих ( mTORC2 на серине 473), который обнаруживается при высоких концентрациях. уровни в состоянии питания, [11] [12] сначала mTORC2. Таким образом, mTORC2 функционально действует как долгожданная молекула PDK2, хотя другие молекулы, включая интегрин-связанную киназу (ILK) и митоген-активированную протеинкиназу-активируемую протеинкиназу-2 ( MAPKAPK2 ), также могут служить PDK2. Фосфорилирование mTORC2 стимулирует последующее фосфорилирование Akt с помощью PDPK1.

Активированный Akt может затем активировать или деактивировать свои мириады субстратов (например, mTOR ) через свою киназную активность.

Помимо того, что Akt является нижестоящим эффектором PI 3-киназ, он может также активироваться независимым от PI 3-киназы образом. [13] ACK1 или TNK2 , нерецепторная тирозинкиназа, фосфорилирует Akt по остатку тирозина 176, что приводит к его активации PI 3-киназно-независимым образом. [13] Исследования показали, что агенты, повышающие цАМФ , также могут активировать Akt через протеинкиназу A (PKA) в присутствии инсулина. [14]

O -GlcNAcylation [ править ]

Акт может быть O -GlcNAcylated по ОГТ . O -GlcNAцилирование Akt связано со снижением фосфорилирования T308. [15]

Убиквитинирование [ править ]

Akt обычно фосфорилируется в положении T450 в мотиве поворота, когда Akt транслируется. Если Akt не фосфорилируется в этом положении, Akt не сворачивается правильно. T450-нефосфорилированный неправильно свернутый Akt убиквитинируется и разрушается протеасомой . Akt также фосфорилируется по Т308 и S473 во время ответа IGF-1 , и образующийся полифосфорилированный Akt частично убиквитинируется E3-лигазой NEDD4.. Большая часть убиквитинированного-фосфорилированного-Akt расщепляется протеасомой, в то время как небольшое количество фосфорилированного-Akt перемещается в ядро ​​зависимым от убиквитинирования способом, фосфорилируя его субстрат. Произведенный от рака мутант Akt (E17K) легче убиквитинируется и фосфорилируется, чем Akt дикого типа. Убиквитинированный-фосфорилированный-Akt (E17K) более эффективно перемещается в ядро, чем Akt дикого типа. Этот механизм может способствовать развитию рака, вызванного E17K-Akt, у людей. [16]

Липидфосфатазы и PIP3 [ править ]

PI3K-зависимая активация Akt может регулироваться через опухолевый супрессор PTEN , который работает по существу как противоположность PI3K, упомянутой выше. [17] PTEN действует как фосфатаза, дефосфорилируя PIP3 обратно в PIP2 . Это удаляет фактор локализации мембраны из сигнального пути Akt . Без этой локализации скорость активации Akt значительно снижается, как и все нижестоящие пути, которые зависят от Akt для активации.

PIP3 также может быть де-фосфорилирован в положении «5» семейством инозитолфосфатаз SHIP, SHIP1 и SHIP2 . Эти полифосфат-инозитолфосфатазы дефосфорилируют PIP3 с образованием PIP2 .

Протеиновые фосфатазы [ править ]

Было показано, что фосфатазы семейства PHLPP , PHLPP1 и PHLPP2 непосредственно де-фосфорилируют и, следовательно, инактивируют отдельные изоформы Akt. PHLPP2 дефосфорилирует Akt1 и Akt3, тогда как PHLPP1 специфичен для Akt 2 и Akt3. [ необходима цитата ]

Функция [ править ]

Akt регулирует клеточную выживаемость [18] и метаболизм путем связывания и регулирования многих нижестоящих эффекторов, например ядерного фактора-κB , белков семейства Bcl-2, главного лизосомного регулятора TFEB и мышиной двойной минуты 2 ( MDM2 ).

Выживание клеток [ править ]

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе .

Akt может способствовать выживанию клеток, опосредованному фактором роста, как прямо, так и косвенно. БАД представляет собой проапоптотический белок семейства Bcl-2 . Akt может фосфорилировать BAD по Ser136 [19], что заставляет BAD диссоциировать от комплекса Bcl-2 / Bcl-X и терять проапоптотическую функцию. [20] Akt может также активировать NF-κB через регуляцию киназы IκB (IKK), что приводит к транскрипции генов, способствующих выживанию. [21]

Клеточный цикл [ править ]

Известно, что Akt играет роль в клеточном цикле . Было показано, что при различных обстоятельствах активация Akt преодолевает остановку клеточного цикла в фазах G1 [22] и G2 [23] . Более того, активированный Akt может способствовать пролиферации и выживанию клеток, которые выдержали потенциально мутагенное воздействие, и, следовательно, может способствовать приобретению мутаций в других генах.

Метаболизм [ править ]

Akt2 необходим для индуцированной инсулином транслокации транспортера глюкозы 4 ( GLUT4 ) к плазматической мембране . Киназа гликоген-синтазы 3 ( GSK-3 ) может ингибироваться при фосфорилировании с помощью Akt, что приводит к увеличению синтеза гликогена. GSK3 также участвует в сигнальном каскаде Wnt , поэтому Akt также может участвовать в пути Wnt. Его роль в HCV индуцированной стеатоз неизвестна. [ необходима цитата ]

Лизосомный биогенез и аутофагия [ править ]

Akt регулирует TFEB , главный контроллер биогенеза лизосом [24], путем прямого фосфорилирования серина 467. [25] Фосфорилированный TFEB исключен из ядра и менее активен. [25] Фармакологическое ингибирование Akt способствует ядерной транслокации TFEB , лизосомному биогенезу и аутофагии. [25]

Ангиогенез [ править ]

Akt1 также участвует в ангиогенезе и развитии опухолей. Хотя дефицит Akt1 у мышей ингибировал физиологический ангиогенез, он усиливал патологический ангиогенез и рост опухоли, связанный с аномалиями матрикса в коже и кровеносных сосудах. [26] [27]

Клиническая значимость [ править ]

Akt связан с выживанием, пролиферацией и инвазивностью опухолевых клеток. Активация Akt также является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых в раковых и опухолевых клетках человека. Опухолевые клетки, которые имеют постоянно активную Akt, могут зависеть от Akt для выживания. [28] Таким образом, понимание Akt и его путей важно для создания лучших методов лечения рака и опухолевых клеток. Активирующая мозаику мутация (c. 49G → A, p.Glu17Lys) в AKT1 связана с синдромом Протея, который вызывает чрезмерный рост кожи, соединительной ткани, мозга и других тканей. [29]

Ингибиторы AKT [ править ]

Из-за функций Akt, указанных выше, ингибиторы Akt могут лечить такие виды рака, как нейробластома . Некоторые ингибиторы Akt прошли клинические испытания. В 2007 году VQD-002 прошел фазу I. [30] В 2010 году перифозин достиг II фазы. [31], но в 2012 году не удалось выполнить фазу III.

Милтефозин одобрен для лечения лейшманиоза и исследуется для лечения других показаний, включая ВИЧ.

В настоящее время считается, что AKT является «ключом» к проникновению в клетки HSV-1 и HSV-2 (вируса герпеса: орального и генитального соответственно). Высвобождение внутриклеточного кальция клеткой делает возможным проникновение вируса герпеса; вирус активирует AKT, который, в свою очередь, вызывает высвобождение кальция. Обработка клеток ингибиторами AKT до воздействия вируса приводит к значительно более низкому уровню инфицирования. [32]

MK-2206 сообщил о результатах фазы 1 для запущенных солидных опухолей в 2011 году [33] и впоследствии прошел многочисленные исследования фазы II для широкого спектра типов рака. [34]

В 2013 году AZD5363 сообщил о результатах фазы I в отношении солидных опухолей. [35] с исследованием AZD5363 с описанием олапариба в 2016 году. [36]

Ипатасертиб проходит II фазу испытаний по лечению рака груди. [37]

Снижение AKT может вызвать вредные эффекты [ править ]

Активация AKT связана со многими злокачественными новообразованиями; однако исследовательская группа из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардского университета неожиданно обнаружила обратную роль AKT и одного из последующих эффекторных FOXO при остром миелоидном лейкозе (AML). Они утверждали, что низкие уровни активности AKT, связанные с повышенными уровнями FOXO, необходимы для поддержания функции и незрелого состояния клеток, инициирующих лейкоз (LIC). FOXO активны, что означает снижение активности Akt в ~ 40% образцов пациентов с ОМЛ, независимо от генетического подтипа; и либо активация Akt, либо сложная делеция FoxO1 / 3/4 снижала рост лейкемических клеток в модели на мышах. [38]

Гиперактивация AKT может вызвать вредные эффекты [ править ]

Два исследования показывают, что AKT1 участвует в опухолях ювенильных гранулезных клеток (JGCT). Дупликации в рамке считывания в домене гомологии плекстрина (PHD) белка были обнаружены более чем в 60% случаев JGCT, происходящих у девочек в возрасте до 15 лет. JGCT без дупликаций несли точечные мутации, затрагивающие высококонсервативные остатки. Мутировавшие белки, несущие дупликации, демонстрировали субклеточное распределение недикого типа с заметным обогащением на плазматической мембране. Это привело к поразительной степени активации AKT1, продемонстрированной высоким уровнем фосфорилирования и подтвержденной репортерными анализами. [39]

Анализ с помощью RNA-Seq выявил ряд дифференциально экспрессируемых генов, участвующих в передаче сигналов цитокинов и гормонов, а также в процессах, связанных с делением клеток. Дальнейшие анализы указали на возможный процесс дедифференцировки и предположили, что большая часть транскриптомной дисрегуляции может быть опосредована ограниченным набором факторов транскрипции, нарушенных активацией AKT1. Эти результаты свидетельствуют о том, что соматические мутации AKT1 являются основными, вероятно, движущими факторами в патогенезе JGCT. [40]

См. Также [ править ]

  • Сигнальный путь Akt / PKB
  • Открытие и разработка ингибиторов mTOR
  • Путь PI3K / AKT / mTOR
  • Ингибитор Akt
  • PTEN

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 3MV5 ; Фриман-Кук К.Д., Отри С., Борзилло Г., Гордон Д., Барбаччи-Тобин Э., Бернардо В. и др. (Июнь 2010 г.). «Дизайн селективных АТФ-конкурентных ингибиторов Akt». Журнал медицинской химии . 53 (12): 4615–22. DOI : 10.1021 / jm1003842 . PMID  20481595 .
  2. ^ PDB : 3D0E ; Хердинг Д.А., Родс Н., Лебер Д.Д., Кларк Т.Дж., Кинан Р.М., Лафранс Л.В. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Идентификация 4- (2- (4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил) -1-этил-7 - {[(3S) -3-пиперидинилметил] окси} -1H-имидазо [4 , 5-c] пиридин-4-ил) -2-метил-3-бутин-2-ол (GSK690693), новый ингибитор киназы AKT » . Журнал медицинской химии . 51 (18): 5663–79. DOI : 10.1021 / jm8004527 . PMID 18800763 . 
  3. ^ Chen WS, Xu PZ, Gottlob K, Chen ML, Sokol K, Shiyanova T, et al. (Сентябрь 2001 г.). «Задержка роста и повышенный апоптоз у мышей с гомозиготным нарушением гена Akt1» . Гены и развитие . 15 (17): 2203–8. DOI : 10,1101 / gad.913901 . PMC 312770 . PMID 11544177 .  
  4. Перейти ↑ Staal SP, Hartley JW, Rowe WP (июль 1977 г.). «Выделение трансформирующих вирусов мышиного лейкоза от мышей с высокой частотой спонтанной лимфомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (7): 3065–7. Bibcode : 1977PNAS ... 74.3065S . DOI : 10.1073 / pnas.74.7.3065 . PMC 431413 . PMID 197531 .  
  5. ^ Гарофало Р.С., Орена С.Дж., Рафиди К., Торчиа А.Дж., Сток Дж.Л., Хильдебрандт А.Л. и др. (Июль 2003 г.). «Тяжелый диабет, возрастная потеря жировой ткани и умеренная недостаточность роста у мышей, лишенных Akt2 / PKB beta» . Журнал клинических исследований . 112 (2): 197–208. DOI : 10.1172 / JCI16885 . PMC 164287 . PMID 12843127 .  
  6. Перейти ↑ Hill MM, Hemmings BA (2002). «Ингибирование протеинкиназы B / Akt. Значение для терапии рака». Фармакология и терапия . 93 (2–3): 243–51. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (02) 00193-6 . PMID 12191616 . 
  7. ^ Mitsiades CS, Mitsiades N, Koutsilieris M (май 2004). «Путь Akt: молекулярные мишени для разработки противораковых препаратов». Текущие цели противораковых препаратов . 4 (3): 235–56. DOI : 10,2174 / 1568009043333032 . PMID 15134532 . 
  8. ^ Ян ZZ, Чопп О, Бодри А, Dümmler В, Д Hynx, Хэммингс Б.А. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы B / Akt». Сделки Биохимического Общества . 32 (Pt 2): 350–4. DOI : 10.1042 / BST0320350 . PMID 15046607 . 
  9. ^ Hsu, PP et al. Фосфопротеом, регулируемый mTOR, обнаруживает механизм mTORC1-опосредованного ингибирования передачи сигналов фактора роста. Science 332, 1317–1322 (2011). DOI: 10.1126 / science.1199498
  10. ↑ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (январь 1997 г.). «Прямая регуляция продукта протоонкогена Akt фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом». Наука . 275 (5300): 665–8. DOI : 10.1126 / science.275.5300.665 . PMID 9005852 . S2CID 31186873 .  
  11. ^ Сарбасов DD, Guertin Д.А., Али С.М., Сабатини DM (февраль 2005). «Фосфорилирование и регуляция Akt / PKB комплексом rictor-mTOR». Наука . 307 (5712): 1098–101. Bibcode : 2005Sci ... 307.1098S . DOI : 10.1126 / science.1106148 . PMID 15718470 . S2CID 45837814 .  
  12. ^ Хасинто Э, Факкинетти В., Лю Д., Сото Н., Вей С., Юнг С.Ю. и др. (Октябрь 2006 г.). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Cell . 127 (1): 125–37. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.08.033 . PMID 16962653 . S2CID 230319 .  
  13. ^ а б Махаджан К., Коппола Д., Чалла С., Фанг Б., Чен Ю.А., Чжу В. и др. (Март 2010 г.). «Опосредованное Ack1 фосфорилирование тирозина 176 AKT / PKB регулирует его активацию» . PLOS ONE . 5 (3): e9646. Bibcode : 2010PLoSO ... 5.9646M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0009646 . PMC 2841635 . PMID 20333297 .  
  14. ^ Stuenaes JT, Bolling A, Ingvaldsen A, Rommundstad C, Sudar E, Lin FC и др. (Май 2010 г.). «Стимуляция бета-адренорецепторов усиливает стимулированное инсулином фосфорилирование PKB в кардиомиоцитах крысы посредством цАМФ и PKA» . Британский журнал фармакологии . 160 (1): 116–29. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00677.x . PMC 2860212 . PMID 20412069 .  
  15. ^ Ян Х, Онгусаха П.П., Майлз П.Д., Хавстад Дж. К., Чжан Ф., Со В. В. и др. (Февраль 2008 г.). «Передача сигналов фосфоинозитидов связывает трансферазу O-GlcNAc с инсулинорезистентностью». Природа . 451 (7181): 964–9. Bibcode : 2008Natur.451..964Y . DOI : 10,1038 / природа06668 . PMID 18288188 . S2CID 18459576 .  
  16. ↑ Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (январь 2013). «Убиквитин-зависимая регуляция динамики фосфо-AKT убиквитин E3 лигазой, NEDD4-1, в ответе на инсулиноподобный фактор роста-1» . Журнал биологической химии . 288 (3): 1674–84. DOI : 10.1074 / jbc.M112.416339 . PMC 3548477 . PMID 23195959 .  
  17. ^ Купер GM (2000). «Рисунок 15.37: PTEN и PI3K» . Клетка: молекулярный подход . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. ISBN 978-0-87893-106-4.
  18. Перейти ↑ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). «Активация сигнального пути Akt / PKB и выживаемость клеток» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 9 (1): 59–71. DOI : 10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x . PMC 6741304 . PMID 15784165 .  
  19. Перейти ↑ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). «Рисунок 15-60: Фосфорилирование BAD с помощью Akt» . Молекулярная биология клетки . Нью-Йорк: Наука Гарланд. ISBN 978-0-8153-3218-3.
  20. ^ Лодиш Н, Берк А, Zipursky Л.С., Мацудаира Р, Балтимор D, Дарнелл J (1999). «Рисунок 23-50: Взаимодействие BAD с Bcl-2» . Молекулярная клеточная биология . Нью-Йорк: Книги Scientific American. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  21. ^ Faissner А, Хека Н, Доббертин А, Гарвуд J (2006). «Изоформы DSD-1-протеогликан / фосфакана и рецепторного белка тирозинфосфатазы-бета во время развития и регенерации нервных тканей». Ремонт мозга . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 557 . pp. 25–53, Рисунок 2: регуляция NF – κB. DOI : 10.1007 / 0-387-30128-3_3 . ISBN 978-0-306-47859-8. PMID  16955703 .
  22. ^ Ramaswamy S, Накамура N, Vazquez F, Батт DB, Переру S, Roberts TM, Продавцы WR (март 1999). «Регулирование прогрессирования G1 с помощью белка-супрессора опухолей PTEN связано с ингибированием пути фосфатидилинозитол-3-киназа / Akt» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (5): 2110–5. Полномочный код : 1999PNAS ... 96.2110R . DOI : 10.1073 / pnas.96.5.2110 . PMC 26745 . PMID 10051603 .  
  23. ^ Кандел ES, Скин Дж., Маевски Н., Ди Кристофано А., Пандольфи П. П., Фелисиано С. С. и др. (Ноябрь 2002 г.). «Активация Akt / протеинкиназы B преодолевает контрольную точку клеточного цикла G (2) / m, вызванную повреждением ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (22): 7831–41. DOI : 10.1128 / MCB.22.22.7831-7841.2002 . PMC 134727 . PMID 12391152 .  
  24. ^ Сардиелло М, Пальмиери М, ди Ронца А, Медина Д.Л., Валенца М, Дженнарино В.А. и др. (Июль 2009 г.). «Генная сеть, регулирующая биогенез и функцию лизосом». Наука . 325 (5939): 473–7. Bibcode : 2009Sci ... 325..473S . DOI : 10.1126 / science.1174447 . PMID 19556463 . S2CID 20353685 .  
  25. ^ a b c Пальмиери М., Пал Р., Нельвагал Х. Р., Лотфи П., Стиннетт Г. Р., Сеймур М. Л. и др. (Февраль 2017). «mTORC1-независимая активация TFEB посредством ингибирования Akt способствует клеточному очищению при нейродегенеративных заболеваниях накопления» . Nature Communications . 8 : 14338. Bibcode : 2017NatCo ... 814338P . DOI : 10.1038 / ncomms14338 . PMC 5303831 . PMID 28165011 .  
  26. ↑ Chen J, Somanath PR, Razorenova O, Chen WS, Hay N, Bornstein P, Byzova TV (ноябрь 2005 г.). «Akt1 регулирует патологический ангиогенез, созревание сосудов и проницаемость in vivo» . Природная медицина . 11 (11): 1188–96. DOI : 10.1038 / nm1307 . PMC 2277080 . PMID 16227992 .  
  27. ^ Somanath PR, Разоренова О.В., Chen J, Бызова TV (март 2006). «Akt1 в эндотелиальных клетках и ангиогенезе» . Клеточный цикл . 5 (5): 512–8. DOI : 10.4161 / cc.5.5.2538 . PMC 1569947 . PMID 16552185 .  
  28. ^ «Генетика опухолей; функция AKT и онкогенная активность» (PDF) . Научный отчет . Онкологический центр Фокса Чейза. 2005. Архивировано из оригинального (PDF) 04.06.2010 . Проверено 23 января 2013 .
  29. ^ Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K, et al. (Август 2011 г.). «Мозаичная активирующая мутация AKT1, связанная с синдромом Протея» . Медицинский журнал Новой Англии . 365 (7): 611–9. DOI : 10.1056 / NEJMoa1104017 . PMC 3170413 . PMID 21793738 .  
  30. ^ «VioQuest Pharmaceuticals объявляет об испытании фазы I / IIa для ингибитора Akt VQD-002» . Апрель 2007 г.
  31. ^ Ghobrial IM, Roccaro A, Hong F, Weller E, Rubin N, Leduc R, et al. (Февраль 2010 г.). «Клинические и трансляционные исследования фазы II исследования нового перорального ингибитора Akt перифозина при рецидивирующей или рецидивирующей / рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема» . Клинические исследования рака . 16 (3): 1033–41. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1837 . PMC 2885252 . PMID 20103671 .  
  32. ^ Cheshenko N, Trepanier JB, Стефаниду М, Н Buckley, Гонсалес Р, Jacobs Вт, Херолд БК (июль 2013 г. ). «HSV активирует Akt, чтобы вызвать высвобождение кальция и способствовать проникновению вируса: новый кандидат-мишень для лечения и подавления» . Журнал FASEB . 27 (7): 2584–99. DOI : 10.1096 / fj.12-220285 . PMC 3688744 . PMID 23507869 . Краткое содержание - Sci-News .  
  33. ^ Яп Т.А., Ян Л., Патнаик А., Феарен И., Олмос Д., Пападопулос К. и др. (Декабрь 2011 г.). «Первое клиническое испытание на людях перорального пан-AKT ингибитора MK-2206 на пациентах с запущенными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 29 (35): 4688–95. DOI : 10.1200 / JCO.2011.35.5263 . PMID 22025163 . 
  34. ^ MK-2206 этап 2 испытаний
  35. ^ Ингибитор AKT AZD5363 хорошо переносится, дает частичный ответ у пациентов с запущенными солидными опухолями
  36. ^ «Комбинация ингибиторов PARP / AKT, активная при множественных типах опухолей. Апрель 2016» . Архивировано из оригинала на 2016-05-07 . Проверено 20 апреля 2016 .
  37. ^ Jabbarzadeh Kaboli P, Salimian F, Aghapour S, Xiang S, Zhao Q, Li M, et al. (Июнь 2020 г.). «Akt-таргетная терапия как многообещающая стратегия преодоления лекарственной устойчивости при раке груди - всесторонний обзор от химиотерапии до иммунотерапии». Фармакологические исследования . 156 : 104806. DOI : 10.1016 / j.phrs.2020.104806 . PMID 32294525 . 
  38. ^ Сайкс С.М., Лейн С.В., Буллингер Л., Калаитцидис Д., Юсуф Р., Саез Б. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Передача сигналов AKT / FOXO обеспечивает блокаду обратимой дифференцировки при миелоидных лейкозах» . Cell . 146 (5): 697–708. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.07.032 . PMC 3826540 . PMID 21884932 .  
  39. ^ Bessière л, Todeschini А.Л., Огюст А, Sarnacki S, D Flatters, Legois В, и др. (Май 2015 г.). «Горячая точка внутрикадровых дублирований активирует онкопротеин AKT1 в опухолях ювенильных гранулезных клеток» . EBioMedicine . 2 (5): 421–31. DOI : 10.1016 / j.ebiom.2015.03.002 . PMC 4485906 . PMID 26137586 .  
  40. ^ Огюст А, Бессьер Л., Тодескини А.Л., Кабюре С., Сарнаки С., Прат Дж. И др. (Декабрь 2015 г.). «Молекулярный анализ опухолей ювенильных гранулезных клеток, несущих мутации AKT1, дает представление о биологии опухолей и терапевтических возможностях» . Молекулярная генетика человека . 24 (23): 6687–98. DOI : 10,1093 / HMG / ddv373 . PMID 26362254 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Лос М., Маддика С., Эрб Б., Шульце-Остхофф К. (май 2009 г.). «Переключение Акт: от сигнала выживания к смертельной реакции» . BioEssays . 31 (5): 492–5. DOI : 10.1002 / bies.200900005 . PMC  2954189 . PMID  19319914 .
  • Куарежма А.Дж., Сиверт Р., Никерсон Дж. А. (апрель 2013 г.). «Регулирование экспорта мРНК с помощью пути передачи сигнала киназы PI3 / AKT» . Молекулярная биология клетки . 24 (8): 1208–21. DOI : 10,1091 / mbc.E12-06-0450 . PMC  3623641 . PMID  23427269 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Протоонкоген + белки + c-akt в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)