Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ARNTL
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4H10

Идентификаторы
ПсевдонимыARNTL , BMAL1, BMAL1c, JAP3, MOP3, PASD3, TIC, bHLHe5, ядерный транслокатор рецептора арильных углеводородов, подобный
Внешние идентификаторыOMIM : 602550 MGI : 1096381 HomoloGene : 910 GeneCards : ARNTL
Расположение гена ( Мышь )
Chromosome 7 (mouse)
Chr.Хромосома 7 (мышь) [1]
Chromosome 7 (mouse)
Genomic location for ARNTL
Genomic location for ARNTL
Группа7 F1 | 7 59,17 смНачинать113 207 465 п.н. [1]
Конец113 314 126 п.н. [1]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE ARNTL 209824 s at fs.png

PBB GE ARNTL 210971 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• Связывание с ДНК
• Связывание с белком Hsp90
• Активность димеризации белка
• GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции
• Связывание с арилуглеводородным рецептором
• Связывание с белком GO: 0001948
• GO: 0000975 транскрипция цис -regulatory область связывания
• транскрипционный фактор активности, РНК - полимеразы II , основной промотор проксимальная область последовательности-специфического связывания
• ДНК - последовательности конкретного ядра промотора связывания
• bHLH связывания фактора транскрипции
• последовательность ДНК-специфическое связывание
• белок гетеродимеризация активности
• Связывание с E-боксом
• GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции, специфично
для РНК-полимеразы II • GO: 0000980 Связывание ДНК в цис-регуляторной области РНК-полимеразы II, специфичное для последовательности
• GO: 0001077, GO : 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 Активность ДНК-связывающего активатора транскрипции, специфическая для РНК-полимеразы II
Сотовый компонент• цитоплазма
• тело ПМЛ
• внутриклеточная мембраносвязанная органелла
• комплекс регуляторов транскрипции
• нуклеоплазма
• ядро
• ядерное тело
• хроматоидное тело
Биологический процесс• регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• ритмический процесс
• транскрипция, ДНК-шаблон
• регулирование цикла волос
• транскрипция РНК-полимеразой II
• сперматогенез
• циркадный ритм
• негативная регуляция передачи сигналов TOR
• циркадная регуляция экспрессии генов
• регуляция катаболизма белков процесс
• положительная регуляция циркадного ритма
• опосредованный протеасомами убиквитин-зависимый белковый катаболический процесс
• негативная регуляция дифференцировки жировых клеток
• негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• позитивная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• позитивная регуляция транскрипции с помощью РНК-полимеразы II
• регуляция нейрогенеза
• регуляция секреции инсулина
• регуляция клеточного цикла
• ответ на окислительно-восстановительное состояние
• материнский процесс, участвующий в роды
• положительная регуляция канонического сигнального пути Wnt
• преждевременное старение, вызванное окислительным стрессом
• регуляция развития клеток поджелудочной железы типа B
• негативная регуляция сигнального пути глюкокортикоидных рецепторов
• регуляция клеточного старения
• позитивная регуляция дифференцировки клеток скелетных мышц
• позитивная регуляция ацетилирования белка
• негативная регуляция индуцированного холодом термогенеза
• импорт протеина в ядро
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

406

11865

Ансамбль

ENSG00000133794

ENSMUSG00000055116

UniProt

O00327

Q9WTL8

RefSeq (мРНК)
NM_001030272
NM_001030273
NM_001178
NM_001297719
NM_001297722

NM_001297724

NM_001243048
NM_007489
NM_001357070
NM_001368412
NM_001374642

RefSeq (белок)
NP_001025443
NP_001025444
NP_001169
NP_001284648
NP_001284651

NP_001284653
NP_001338733
NP_001338734
NP_001338735
NP_001338736
NP_001338737
NP_001338738
NP_001338739
NP_001338740
NP_001338741
NP_001338742
NP_001338743
NP_001338744
NP_001338745
NP_001338746
NP_001338747
NP_001338748
NP_001338749
NP_001338750
NP_001338751
NP_001338752
NP_001338753

NP_001229977
NP_031515
NP_001343999
NP_001355341
NP_001361571

Расположение (UCSC)н / дChr 7: 113.21 - 113.31 Мб
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Арил углеводородного рецептора ядерного транслокатор-подобный белок 1 (ARNTL) или головном мозге и мышцах ARNT-Like 1 (BMAL1) представляет собой белок , который у человека кодируется BMAL1 геном , также известный как ARNTL , MOP3 , и, реже, BHLHE5, BMAL, BMAL1C, JAP3, PASD3 и TIC.

BMAL1 кодирует фактор транскрипции с основной спиралью-петлей-спиралью (bHLH) и двумя доменами PAS . Ген Arntl человека имеет предполагаемые 24 экзона и расположен на полосе p15 11-й хромосомы . [4] Белок BMAL1 состоит из 626 аминокислот и играет ключевую роль в качестве одного из положительных элементов в саморегулирующейся петле обратной связи с транскрипцией-трансляцией (TTFL) млекопитающих, которая отвечает за генерацию молекулярных циркадных ритмов . Исследования показали, что Bmal1является единственным часовым геном, без которого циркадные часы не могут функционировать у человека. [5] BMAL1 также был идентифицирован как ген - кандидат для восприимчивости к гипертензии , диабета и ожирения , [6] [7] и мутации в BMAL1 были связаны с бесплодием , глюконеогенеза и липогенеза проблем, и измененными сна шаблонов. [8] BMAL1, согласно полногеномному профилированию, нацелен на более чем 150 сайтов в геноме человека, включая все гены часов и гены, кодирующие белки, регулирующие метаболизм.[9]

История [ править ]

Ген Arntl был первоначально открыт в 1997 году двумя группами исследователей: John B. Hogenesch et al. в марте под названием Mop3 [10] и Ikeda и Nomura в апреле [11] как часть суперсемейства факторов транскрипции домена PAS. [10] В 1998 году дополнительная характеристика MOP3 Хогенешем показала, что его роль в качестве партнера фактора транскрипции bHLH-PAS CLOCK важна для функции циркадных часов млекопитающих. [12] Было обнаружено, что белок MOP3, как он был первоначально известен группой Hogenesch, димеризуется под действием MOP4, CLOCK и факторов, индуцируемых гипоксией .[10] Названия BMAL1 и ARNTL были приняты в более поздних статьях. Одним из первых открытых функций ARNTL белка в регуляции циркадного была связана с ЧАСЫ-BMAL1 (ЧАСЫ-ARNTL) гетеродимера , который будет связываться через Е-бокс энхансерчтобы активировать транскрипцию в гене AVP , который кодирует вазопрессина . [13] Однако важность этого гена в циркадных ритмах не была полностью осознана до тех пор, пока нокаут гена у мышей не показал полную потерю циркадных ритмов в локомоции и других формах поведения. [14]

Генетика [ править ]

Регулирование активности Bmal1 [ править ]

SIRT1 регулирует деградацию белка PER путем ингибирования транскрипционной активности гетеродимера BMAL1: CLOCK циркадным образом посредством деацетилирования . [15] Распад белков PER предотвращает образование большого белкового комплекса и, таким образом, подавляет транскрипционную активность гетеродимера BMAL1: CLOCK . Белок CRY также сигнализирует о деградации за счет полиубиквитинирования из белка FBXL3, что приводит к растормаживанию активности гетеродимера BMAL1: CLOCK . [16]

В дополнении к циркадной регуляторной петле TTFL, BMAL1 транскрипция регулируются с помощью конкурентного связывания с кислотой ретиноевым о связанных рецепторах сиротого отклика элемента-связывающего сайт (RORE) в пределах промотора BMAL1 . Гетеродимер CLOCK / BMAL1 также связывается с элементами E-бокса в промоторных областях генов Rev-Erbα и RORα / ß, повышая регуляцию транскрипции и трансляции белков REV-ERB и ROR. Белки REV-ERBα и ROR регулируют экспрессию BMAL1 через вторичную петлю обратной связи и конкурируют за связывание с элементами ответа Rev-Erb / ROR в Bmal1.промотор, в результате чего экспрессия BMAL1 подавляется REV-ERBα и активируется белками ROR. Другие ядерные рецепторы одних и тех же семейств ( NR1D2 ( Rev-ERB-β ); NR1F2 (ROR-β), и NR1F3 (ROR-γ)), также было показано, действуют на BMAL1 транскрипционной активности аналогичным образом. [17] [18] [19] [20]

Несколько посттрансляционных модификаций BMAL1 диктуют синхронизацию петель обратной связи CLOCK / BMAL1. Фосфорилирование BMAL1 нацелено на убиквитинирование и деградацию, а также на деубиквитинирование и стабилизацию. Ацетилирование BMAL1 задействует CRY1 для подавления трансактивации CLOCK / BMAL1. [21] сумоилирование из BMAL1 небольшого убиквитин связанного модификатора 3 сигналов его убиквитинирование в ядре, что приводит к трансактивации от ЧАСЫ / BMAL1 гетеродимер. [22] Трансактивация CLOCK / BMAL1, [23]активируется фосфорилированием казеинкиназой 1ε и ингибируется фосфорилированием MAPK. [24] Фосфорилирование с помощью CK2α регулирует внутриклеточную локализацию BMAL1 [25], а фосфорилирование с помощью GSK3B регулирует стабильность BMAL1 и настраивает его для убиквитинирования . [26]

В 2004 году было обнаружено , что Rora является активатором транскрипции Bmal1 в супрахиазматическом ядре (SCN), регулируемой его основными часами. [27] Было обнаружено, что Rora необходим для нормальной экспрессии Bmal1, а также для консолидации ежедневной двигательной активности. [27] Это говорит о том, что противоборствующие деятельность сирота ядерных рецепторов Rora и REV-ERBα, последний из которых репрессирует BMAL1 выражения, играют важную роль в поддержании циркадного функции часов. [27] В настоящее время Рора исследуется на предмет связи с аутизмом , что может быть следствием его функции в качестве регулятора циркадных ритмов.[28]

Резюме регулирования активности Bmal1
Регулятор / модификатор Bmal1Положительный или отрицательный регуляторПрямой или косвенныйМеханизмИсточник (и)
SIRT1ОтрицательныйПрямойBMAL1: ЧАСЫ гетеродимерного деацетилирования[15]
FBLX3ПоложительныйКосвенныйПолиубиквитинирование PER способствует деградации PER[16]
REV-ERBα / βОтрицательныйПрямойРепрессия путем связывания промотора Bmal1[18] [19] [20]
ROR-α / β / γПоложительныйПрямойАктивация путем связывания промотора Bmal1[17] [18] [19] [27]
АцетилированиеОтрицательныйПрямойРекрутирует CRY1 для ингибирования гетеродимера BMAL1: CLOCK[21]
Малый модификатор, связанный с убиквитином 3ПоложительныйПрямойСумоилирование BMAL1[22]
Казеинкиназа 1εПоложительныйПрямойФосфорилирование гетеродимера CLOCK / BMAL1[23]
MAPKПоложительныйПрямойФосфорилирование гетеродимера CLOCK / BMAL1[24]
CK2αНеясноПрямойФосфорилирование BMAL1[25]
GSK3BПоложительныйПрямойФосфорилирование BMAL1[26]

Распространение видов [ править ]

Наряду с млекопитающими , такими как люди и мышей, ортологи по Arntl гену также найдены в рыбе (AF144690.1), [29] птицы ( Arntl ), [30] рептилии, амфибии (XI.2098), и Drosophila ( цикл , который кодирует белок, у которого отсутствует гомологичный C-концевой домен, но все еще димеризуется с белком CLOCK). [31] В отличие от Arntl млекопитающих , у которых циркадные ритмы регулируются, цикл (ген) дрозофилы экспрессируется конститутивно. [32] У человека были обнаружены три варианта транскрипта, кодирующие две разные изоформы этого гена. [11] Важность этих вариантов транскрипта неизвестна.

Мутации и болезни [ править ]

Ген Arntl расположен в локусах предрасположенности к гипертонии хромосомы 1 у крыс. Исследование однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в этих локусах обнаружило два полиморфизма, которые произошли в последовательности, кодирующей Arntl, и были связаны с диабетом типа II и гипертонией . При переводе с модели на крысах на модель человека это исследование предполагает причинную роль вариации гена Arntl в патологии диабета типа II. [33] Недавние данные фенотипа также предполагают, что этот ген [34] и его партнер Clock [35] играют роль в регуляции гомеостаза глюкозы.и метаболизм, который при нарушении может привести к гипоинсулинемии или диабету. [36]

Что касается других функций, другое исследование показывает, что комплекс CLOCK / BMAL1 активирует активность промотора LDLR человека , предполагая, что ген Arntl также играет роль в гомеостазе холестерина . [37] Кроме того, было показано, что BMAL1 влияет на возбудимость и судорожный порог. [38] Кроме того, было обнаружено , что экспрессия гена Arntl , наряду с экспрессией других генов основных часов, ниже у пациентов с биполярным расстройством , что указывает на проблемы с циркадной функцией у этих пациентов. [39] SNP в Bmal1 был идентифицирован как имеющий связь с биполярным расстройством. [40] Арнтл, Npas2 и Per2 также были связаны с сезонным аффективным расстройством у людей. [41] Пациенты с болезнью Альцгеймера имеют разные ритмы метилирования BMAL1, что позволяет предположить, что его неправильная регуляция способствует когнитивному дефициту. [42] Исследования также показали, что BMAL1 и другие гены часов управляют экспрессией генов, контролируемых часами, которые связаны с расстройством аутистического спектра (РАС). [43] Наконец, Arntl был идентифицирован посредством функционального генетического скрининга в качестве предполагаемого регулятора пути опухолевого супрессора p53, что позволяет предположить потенциальное участие в циркадных ритмах, проявляемых раковыми клетками.[44]

На животных моделях рассеянного склероза (РС), а именно на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), было показано, что суточные циркадные ритмы могут играть важную роль в патологии заболевания. [45] Индуцирование EAE посредством активной иммунизации мышей пептидом миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (MOG) во время фазы покоя более эффективно по сравнению с таковой во время активной фазы. [46] Несоответствие в индукции EAE критически зависит от экспрессии BMAL1 в Т-клетках и миелоидных клетках . Т-клеточная или миелоид-специфическая делеция Bmal1было показано, что он вызывает более серьезную патологию и достаточен для устранения эффекта покоя по сравнению с активным индукционным эффектом. [46]

Структура [ править ]

Белок BMAL1 содержит четыре домена в соответствии с его кристаллографической структурой: домен bHLH , два домена PAS, называемые PAS-A и PAS-B, и трансактивирующий домен . Димеризация белков CLOCK: BMAL1 включает сильные взаимодействия между доменами bHLH, PAS A и PAS B как CLOCK, так и BMAL1 и формирует асимметричный гетеродимер с тремя различными интерфейсами белков. Взаимодействие PAS-A между CLOCK и BMAL1 включает взаимодействие, при котором α-спираль CLOCK PAS-A и ß-лист BMAL1 PAS-A, а также мотив α-спирали домена PAS-A BMAL1 и ß-лист ЧАСОВ ПАС-А. [47]Домены CLOCK и BMAL1 PAS-B складываются параллельно, что приводит к сокрытию различных гидрофобных остатков на ß-листе BMAL1 PAS-B и спиральной поверхности CLOCK PAS-B, таких как Tyr 310 и Phe 423. [ 47] Ключевые взаимодействия со специфическими аминокислотными остатками, особенно с CLOCK His 84 и BMAL1 Leu 125, важны в димеризации этих молекул. [48]

Функция [ править ]

Циркадные часы [ править ]

Белок, кодируемый геном Bmal1 у млекопитающих, связывается со вторым белком bHLH-PAS через домен PAS, CLOCK (или его паралог, NPAS2 ), с образованием гетеродимера в ядре. [16] Через свой домен BHLH этот гетеродимер связывается с элементами ответа E-box [16] в промоторных областях генов Per ( Per1 и Per2 ) и Cry ( Cry1 и Cry2 ). [16] Это связывание активирует транскрипцию Per1 , Per2 , Cry1 иМРНК Cry2.

TTFL loops of Bmal1 activity

After the PER and CRY proteins have accumulated to sufficient levels, they interact by their PAS motifs to form a large repressor complex that travels into the nucleus to inhibit the transcriptional activity of the CLOCK:BMAL1 heterodimer [49] This inhibits the heterodimer activation of the transcription of Per and Cry genes, and causes protein levels of PER and CRY drop. This transcription-translation negative feedback loop (TTFL) is modulated in the cytoplasm by phosphorylation of PER proteins by casein kinase 1ε or δ (CK1 ε or CK1 δ), targeting these proteins for degradation by the 26S proteasome.[16][50] The TTFL loop of nocturnal mice transcription levels of the Bmal1 gene peak at CT18, during the mid-subjective night, anti-phase to the transcription levels of Per, Cry, and other clock control genes, which peak at CT6, during the mid-subjective day. This process occurs with a period length of approximately 24 hours and supports the notion that this molecular mechanism is rhythmic.[51]

Knockout studies[edit]

The Arntl gene is an essential component within the mammalian clock gene regulatory network. It is a point of sensitivity within the network, as it is the only gene whose single knockout in a mouse model generates arrhythmicity at both the molecular and behavioral levels.[14] In addition to defects in the clock, these Arntl-null mice also have reproductive problems,[52] are small in stature, age quickly,[53] and have progressive arthropathy[54] that results in having less overall locomotor activity than wild type mice. However, recent research suggests that there might be some redundancy in the circadian function of Arntl with its paralog Bmal2.[55] BMAL1 KO is not embryonically lethal and mice with BMAL1 ablated in adulthood do not express the symptoms of BMAL1 KO mice.[56]

BMAL1 binding is regulated in a tissue-specific manner by numerous factors including non-circadian ones.[57] Following, tissue-specific KOs cause unique effects. BMAL1 has been shown to be important in bone metabolism as osteoblast BMAL1 KO mice have lower bone mass than their wild type counterparts.[58] It is also important for energy metabolism as BMAL1 modulates the regulation of hepatic metabolites, the secretion of insulin and proliferation of pancreatic islets, and adipocyte differentiation and lipogenesis.[42] Curiously, global KO of BMAL1 has no effect on food anticipatory activity (FAA) in mice but in BMAL1 deletions in certain regions in the hypothalamus outside the SCN eliminate FAA.[59] Knockout studies have demonstrated that BMAL1 is a key mediator between the circadian clock and the immune system response. By loss of Ccl2 regulation, BMAL1 KO in myeloid cells results in hindered monocyte recruitment, pathogen clearance, and anti-inflammatory response (consistent with the arthropathy phenotype).[60] Immune cells such as TNF-α and IL-1β  reciprocally repress BMAL1 activity.[60] Finally, BMAL1 interactions with HSF1 triggers clock synchronization and the release of pro-survival factors, highlighting the contribution of BMAL1 to cell stress and survival responses.[61]

BMAL1 deficient hESC-derived cardiomyocytes exhibited typical phenotypes of dilated cardiomyopathy including attenuated contractility, calcium dysregulation, and disorganized myofilaments. In addition, mitochondrial fission and mitophagy were suppressed in BMAL1 deficient hESC-cardiomyocytes, which resulted in significantly attenuated mitochondrial oxidative phosphorylation and compromised cardiomyocyte function.[62]

Interactions[edit]

Arntl has been shown to interact with:

  • Aryl hydrocarbon receptor[10]
  • CLOCK[63][64][65]
  • CREBBP[66][67]
  • CRY1[67]
  • EP300[67]
  • EPAS1[63]
  • HIF1A[63]
  • NPAS2[63][65]
  • SUMO3[22]
  • BNIP3[62]

See also[edit]

  • Arntl2 - Arntl2 (Bmal2) is a paralog of Arntl (Bmal1) that encodes for a basic helix-loop-helix PAS domain transcription factor. It, too, has been shown to play a circadian role, with its protein BMAL2 forming a transcriptionally active heterodimer with the CLOCK protein. It may also play a role in hypoxia.[68]
  • Cycle - Cycle is the Drosophila melanogaster ortholog of Arntl.

References[edit]

  1. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000055116 - Ensembl, May 2017
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "ARNTL aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like [ Homo sapiens (human) ]". National Center for Biotechnology Information.
  5. ^ Reppert SM, Weaver DR (August 2002). "Coordination of circadian timing in mammals". Nature. 418 (6901): 935–41. Bibcode:2002Natur.418..935R. doi:10.1038/nature00965. PMID 12198538. S2CID 4430366.
  6. ^ Pappa KI, Gazouli M, Anastasiou E, Iliodromiti Z, Antsaklis A, Anagnou NP (February 2013). "The major circadian pacemaker ARNT-like protein-1 (BMAL1) is associated with susceptibility to gestational diabetes mellitus". Diabetes Research and Clinical Practice. 99 (2): 151–7. doi:10.1016/j.diabres.2012.10.015. PMID 23206673.
  7. ^ Richards J, Diaz AN, Gumz ML (October 2014). "Clock genes in hypertension: novel insights from rodent models". Blood Pressure Monitoring. 19 (5): 249–54. doi:10.1097/MBP.0000000000000060. PMC 4159427. PMID 25025868.
  8. ^ "ARNTL Gene". Gene Cards: The Human Genome Compendium. Lifemap Sciences, Inc.
  9. ^ Hatanaka F, Matsubara C, Myung J, Yoritaka T, Kamimura N, Tsutsumi S, et al. (December 2010). "Genome-wide profiling of the core clock protein BMAL1 targets reveals a strict relationship with metabolism". Molecular and Cellular Biology. 30 (24): 5636–48. doi:10.1128/MCB.00781-10. PMC 3004277. PMID 20937769.
  10. ^ a b c d Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, et al. (March 1997). "Characterization of a subset of the basic-helix-loop-helix-PAS superfamily that interacts with components of the dioxin signaling pathway". The Journal of Biological Chemistry. 272 (13): 8581–93. doi:10.1074/jbc.272.13.8581. PMID 9079689.
  11. ^ a b Ikeda M, Nomura M (April 1997). "cDNA cloning and tissue-specific expression of a novel basic helix-loop-helix/PAS protein (BMAL1) and identification of alternatively spliced variants with alternative translation initiation site usage". Biochemical and Biophysical Research Communications. 233 (1): 258–64. doi:10.1006/bbrc.1997.6371. PMID 9144434.
  12. ^ Ko CH, Takahashi JS (October 2006). "Molecular components of the mammalian circadian clock". Human Molecular Genetics. 15 Spec No 2 (suppl_2): R271-7. doi:10.1093/hmg/ddl207. PMID 16987893.
  13. ^ Jin X, Shearman LP, Weaver DR, Zylka MJ, de Vries GJ, Reppert SM (January 1999). "A molecular mechanism regulating rhythmic output from the suprachiasmatic circadian clock". Cell. 96 (1): 57–68. doi:10.1016/S0092-8674(00)80959-9. PMID 9989497. S2CID 6916996.
  14. ^ a b Bunger MK, Wilsbacher LD, Moran SM, Clendenin C, Radcliffe LA, Hogenesch JB, et al. (December 2000). "Mop3 is an essential component of the master circadian pacemaker in mammals". Cell. 103 (7): 1009–17. doi:10.1016/S0092-8674(00)00205-1. PMC 3779439. PMID 11163178.
  15. ^ a b Asher G, Gatfield D, Stratmann M, Reinke H, Dibner C, Kreppel F, et al. (July 2008). "SIRT1 regulates circadian clock gene expression through PER2 deacetylation". Cell. 134 (2): 317–28. doi:10.1016/j.cell.2008.06.050. PMID 18662546. S2CID 17267748.
  16. ^ a b c d e f Buhr ED, Takahashi JS (2013). "Molecular components of the Mammalian circadian clock". Circadian Clocks. Handbook of Experimental Pharmacology. 217. pp. 3–27. doi:10.1007/978-3-642-25950-0_1. ISBN 978-3-642-25949-4. PMC 3762864. PMID 23604473.
  17. ^ a b Akashi M, Takumi T (May 2005). "The orphan nuclear receptor RORalpha regulates circadian transcription of the mammalian core-clock Bmal1". Nature Structural & Molecular Biology. 12 (5): 441–8. doi:10.1038/nsmb925. PMID 15821743. S2CID 20040952.
  18. ^ a b c Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (October 2005). "Differential control of Bmal1 circadian transcription by REV-ERB and ROR nuclear receptors". Journal of Biological Rhythms. 20 (5): 391–403. doi:10.1177/0748730405277232. PMID 16267379. S2CID 33279857.
  19. ^ a b c Ueda HR, Hayashi S, Chen W, Sano M, Machida M, Shigeyoshi Y, et al. (February 2005). "System-level identification of transcriptional circuits underlying mammalian circadian clocks". Nature Genetics. 37 (2): 187–92. doi:10.1038/ng1504. PMID 15665827. S2CID 18112337.
  20. ^ a b Liu AC, Tran HG, Zhang EE, Priest AA, Welsh DK, Kay SA (February 2008). "Redundant function of REV-ERBalpha and beta and non-essential role for Bmal1 cycling in transcriptional regulation of intracellular circadian rhythms". PLoS Genetics. 4 (2): e1000023. doi:10.1371/journal.pgen.1000023. PMC 2265523. PMID 18454201.
  21. ^ a b Hirayama J, Sahar S, Grimaldi B, Tamaru T, Takamatsu K, Nakahata Y, Sassone-Corsi P (December 2007). "CLOCK-mediated acetylation of BMAL1 controls circadian function". Nature. 450 (7172): 1086–90. Bibcode:2007Natur.450.1086H. doi:10.1038/nature06394. PMID 18075593. S2CID 4340848.
  22. ^ a b c Lee J, Lee Y, Lee MJ, Park E, Kang SH, Chung CH, et al. (October 2008). "Dual modification of BMAL1 by SUMO2/3 and ubiquitin promotes circadian activation of the CLOCK/BMAL1 complex". Molecular and Cellular Biology. 28 (19): 6056–65. doi:10.1128/MCB.00583-08. PMC 2546997. PMID 18644859.
  23. ^ a b Eide EJ, Vielhaber EL, Hinz WA, Virshup DM (May 2002). "The circadian regulatory proteins BMAL1 and cryptochromes are substrates of casein kinase Iepsilon". The Journal of Biological Chemistry. 277 (19): 17248–54. doi:10.1074/jbc.m111466200. PMC 1513548. PMID 11875063.
  24. ^ a b Sanada K, Okano T, Fukada Y (January 2002). "Mitogen-activated protein kinase phosphorylates and negatively regulates basic helix-loop-helix-PAS transcription factor BMAL1". The Journal of Biological Chemistry. 277 (1): 267–71. doi:10.1074/jbc.m107850200. PMID 11687575.
  25. ^ a b Tamaru T, Hirayama J, Isojima Y, Nagai K, Norioka S, Takamatsu K, Sassone-Corsi P (April 2009). "CK2alpha phosphorylates BMAL1 to regulate the mammalian clock". Nature Structural & Molecular Biology. 16 (4): 446–8. doi:10.1038/nsmb.1578. PMC 6501789. PMID 19330005.
  26. ^ a b Sahar S, Zocchi L, Kinoshita C, Borrelli E, Sassone-Corsi P (January 2010). "Regulation of BMAL1 protein stability and circadian function by GSK3beta-mediated phosphorylation". PLOS ONE. 5 (1): e8561. Bibcode:2010PLoSO...5.8561S. doi:10.1371/journal.pone.0008561. PMC 2797305. PMID 20049328.
  27. ^ a b c d Sato TK, Panda S, Miraglia LJ, Reyes TM, Rudic RD, McNamara P, et al. (August 2004). "A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock". Neuron. 43 (4): 527–37. doi:10.1016/j.neuron.2004.07.018. PMID 15312651. S2CID 8938983.
  28. ^ Nguyen A, Rauch TA, Pfeifer GP, Hu VW (August 2010). "Global methylation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contributions to autism spectrum disorders and a novel autism candidate gene, RORA, whose protein product is reduced in autistic brain". FASEB Journal. 24 (8): 3036–51. doi:10.1096/fj.10-154484. PMC 2909294. PMID 20375269.
  29. ^ Cermakian N, Whitmore D, Foulkes NS, Sassone-Corsi P (April 2000). "Asynchronous oscillations of two zebrafish CLOCK partners reveal differential clock control and function". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (8): 4339–44. Bibcode:2000PNAS...97.4339C. doi:10.1073/pnas.97.8.4339. PMC 18243. PMID 10760301.
  30. ^ Okano T, Yamamoto K, Okano K, Hirota T, Kasahara T, Sasaki M, et al. (September 2001). "Chicken pineal clock genes: implication of BMAL2 as a bidirectional regulator in circadian clock oscillation". Genes to Cells. 6 (9): 825–36. doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00462.x. PMID 11554928.
  31. ^ Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, Hall JC (May 1998). "CYCLE is a second bHLH-PAS clock protein essential for circadian rhythmicity and transcription of Drosophila period and timeless". Cell. 93 (5): 805–14. doi:10.1016/S0092-8674(00)81441-5. PMID 9630224. S2CID 18175560.
  32. ^ Meireles-Filho AC, Amoretty PR, Souza NA, Kyriacou CP, Peixoto AA (October 2006). "Rhythmic expression of the cycle gene in a hematophagous insect vector". BMC Molecular Biology. 7: 38. doi:10.1186/1471-2199-7-38. PMC 1636064. PMID 17069657.
  33. ^ Woon PY, Kaisaki PJ, Bragança J, Bihoreau MT, Levy JC, Farrall M, Gauguier D (September 2007). "Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like (BMAL1) is associated with susceptibility to hypertension and type 2 diabetes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (36): 14412–7. Bibcode:2007PNAS..10414412W. doi:10.1073/pnas.0703247104. PMC 1958818. PMID 17728404.
  34. ^ Rudic RD, McNamara P, Curtis AM, Boston RC, Panda S, Hogenesch JB, Fitzgerald GA (November 2004). "BMAL1 and CLOCK, two essential components of the circadian clock, are involved in glucose homeostasis". PLoS Biology. 2 (11): e377. doi:10.1371/journal.pbio.0020377. PMC 524471. PMID 15523558.
  35. ^ Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E, et al. (May 2005). "Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice". Science. 308 (5724): 1043–5. Bibcode:2005Sci...308.1043T. doi:10.1126/science.1108750. PMC 3764501. PMID 15845877.
  36. ^ Marcheva B, Ramsey KM, Buhr ED, Kobayashi Y, Su H, Ko CH, et al. (July 2010). "Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes". Nature. 466 (7306): 627–31. Bibcode:2010Natur.466..627M. doi:10.1038/nature09253. PMC 2920067. PMID 20562852.
  37. ^ Lee YJ, Han DH, Pak YK, Cho SH (November 2012). "Circadian regulation of low density lipoprotein receptor promoter activity by CLOCK/BMAL1, Hes1 and Hes6". Experimental & Molecular Medicine. 44 (11): 642–52. doi:10.3858/emm.2012.44.11.073. PMC 3509181. PMID 22913986.
  38. ^ Khan S, Nobili L, Khatami R, Loddenkemper T, Cajochen C, Dijk DJ, Eriksson SH (December 2018). "Circadian rhythm and epilepsy". The Lancet. Neurology. 17 (12): 1098–1108. doi:10.1016/S1474-4422(18)30335-1. PMID 30366868. S2CID 53101791.
  39. ^ Yang S, Van Dongen HP, Wang K, Berrettini W, Bućan M (February 2009). "Assessment of circadian function in fibroblasts of patients with bipolar disorder". Molecular Psychiatry. 14 (2): 143–55. doi:10.1038/mp.2008.10. PMID 18301395.
  40. ^ Charrier A, Olliac B, Roubertoux P, Tordjman S (April 2017). "Clock Genes and Altered Sleep-Wake Rhythms: Their Role in the Development of Psychiatric Disorders". International Journal of Molecular Sciences. 18 (5): 938. doi:10.3390/ijms18050938. PMC 5454851. PMID 28468274.
  41. ^ Partonen T, Treutlein J, Alpman A, Frank J, Johansson C, Depner M, et al. (2007). "Three circadian clock genes Per2, Arntl, and Npas2 contribute to winter depression". Annals of Medicine. 39 (3): 229–38. doi:10.1080/07853890701278795. PMID 17457720. S2CID 36387074.
  42. ^ a b Maiese K (2017-08-25). "Moving to the Rhythm with Clock (Circadian) Genes, Autophagy, mTOR, and SIRT1 in Degenerative Disease and Cancer". Current Neurovascular Research. 14 (3): 299–304. doi:10.2174/1567202614666170718092010. PMC 5600856. PMID 28721811.
  43. ^ Geoffray MM, Nicolas A, Speranza M, Georgieff N (November 2016). "Are circadian rhythms new pathways to understand Autism Spectrum Disorder?". Journal of Physiology, Paris. 110 (4 Pt B): 434–438. doi:10.1016/j.jphysparis.2017.06.002. PMID 28625682. S2CID 28295989.
  44. ^ Mullenders J, Fabius AW, Madiredjo M, Bernards R, Beijersbergen RL (2009). "A large scale shRNA barcode screen identifies the circadian clock component ARNTL as putative regulator of the p53 tumor suppressor pathway". PLOS ONE. 4 (3): e4798. Bibcode:2009PLoSO...4.4798M. doi:10.1371/journal.pone.0004798. PMC 2653142. PMID 19277210.
  45. ^ Druzd D, Matveeva O, Ince L, Harrison U, He W, Schmal C, et al. (January 2017). "Lymphocyte Circadian Clocks Control Lymph Node Trafficking and Adaptive Immune Responses". Immunity. 46 (1): 120–132. doi:10.1016/j.immuni.2016.12.011. PMC 5263259. PMID 28087238.
  46. ^ a b De Somma E, Jain RW, Poon KW, Tresidder KA, Segal JP, Ghasemlou N (May 2018). "Chronobiological regulation of psychosocial and physiological outcomes in multiple sclerosis". Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88: 73–83. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.03.011. PMID 29548931. S2CID 3910164.
  47. ^ a b Huang N, Chelliah Y, Shan Y, Taylor CA, Yoo SH, Partch C, et al. (July 2012). "Crystal structure of the heterodimeric CLOCK:BMAL1 transcriptional activator complex". Science. 337 (6091): 189–94. Bibcode:2012Sci...337..189H. doi:10.1126/science.1222804. PMC 3694778. PMID 22653727.
  48. ^ Wang Z, Wu Y, Li L, Su XD (February 2013). "Intermolecular recognition revealed by the complex structure of human CLOCK-BMAL1 basic helix-loop-helix domains with E-box DNA". Cell Research. 23 (2): 213–24. doi:10.1038/cr.2012.170. PMC 3567813. PMID 23229515.
  49. ^ Bollinger T, Schibler U (2014). "Circadian rhythms - from genes to physiology and disease". Swiss Medical Weekly. 144: w13984. doi:10.4414/smw.2014.13984. PMID 25058693.
  50. ^ Maywood ES, Chesham JE, Smyllie NJ, Hastings MH (April 2014). "The Tau mutation of casein kinase 1ε sets the period of the mammalian pacemaker via regulation of Period1 or Period2 clock proteins". Journal of Biological Rhythms. 29 (2): 110–8. doi:10.1177/0748730414520663. PMC 4131702. PMID 24682205.
  51. ^ Ueda HR, Chen W, Adachi A, Wakamatsu H, Hayashi S, Takasugi T, et al. (August 2002). "A transcription factor response element for gene expression during circadian night". Nature. 418 (6897): 534–9. Bibcode:2002Natur.418..534U. doi:10.1038/nature00906. PMID 12152080. S2CID 4406987.
  52. ^ Boden MJ, Kennaway DJ (September 2006). "Circadian rhythms and reproduction". Reproduction. 132 (3): 379–92. doi:10.1530/rep.1.00614. PMID 16940279.
  53. ^ Kondratov RV (May 2007). "A role of the circadian system and circadian proteins in aging". Ageing Research Reviews. 6 (1): 12–27. doi:10.1016/j.arr.2007.02.003. PMID 17369106. S2CID 5910503.
  54. ^ Bunger MK, Walisser JA, Sullivan R, Manley PA, Moran SM, Kalscheur VL, et al. (March 2005). "Progressive arthropathy in mice with a targeted disruption of the Mop3/Bmal-1 locus". Genesis. 41 (3): 122–32. doi:10.1002/gene.20102. PMID 15739187.
  55. ^ Shi S, Hida A, McGuinness OP, Wasserman DH, Yamazaki S, Johnson CH (February 2010). "Circadian clock gene Bmal1 is not essential; functional replacement with its paralog, Bmal2". Current Biology. 20 (4): 316–21. doi:10.1016/j.cub.2009.12.034. PMC 2907674. PMID 20153195.
  56. ^ Dierickx P, Van Laake LW, Geijsen N (January 2018). "Circadian clocks: from stem cells to tissue homeostasis and regeneration". EMBO Reports. 19 (1): 18–28. doi:10.15252/embr.201745130. PMC 5757216. PMID 29258993.
  57. ^ Shostak A, Brunner M (March 2019). "Help from my friends-cooperation of BMAL1 with noncircadian transcription factors". Genes & Development. 33 (5–6): 255–257. doi:10.1101/gad.324046.119. PMC 6411012. PMID 30824531.
  58. ^ Song C, Wang J, Kim B, Lu C, Zhang Z, Liu H, et al. (2018-09-27). "Insights into the Role of Circadian Rhythms in Bone Metabolism: A Promising Intervention Target?". BioMed Research International. 2018: 9156478. doi:10.1155/2018/9156478. PMC 6180976. PMID 30363685.
  59. ^ Caba M, Mendoza J (2018-05-24). "Food-Anticipatory Behavior in Neonatal Rabbits and Rodents: An Update on the Role of Clock Genes". Frontiers in Endocrinology. 9: 266. doi:10.3389/fendo.2018.00266. PMC 5976783. PMID 29881373.
  60. ^ a b Curtis AM, Bellet MM, Sassone-Corsi P, O'Neill LA (February 2014). "Circadian clock proteins and immunity". Immunity. 40 (2): 178–86. doi:10.1016/j.immuni.2014.02.002. PMID 24560196.
  61. ^ Tamaru T, Ikeda M (July 2016). "Circadian adaptation to cell injury stresses: a crucial interplay of BMAL1 and HSF1". The Journal of Physiological Sciences. 66 (4): 303–6. doi:10.1007/s12576-016-0436-5. PMID 26910317. S2CID 5171959.
  62. ^ a b Li E, Li X, Huang J, Xu C, Liang Q, Ren K, et al. (September 2020). "BMAL1 regulates mitochondrial fission and mitophagy through mitochondrial protein BNIP3 and is critical in the development of dilated cardiomyopathy". Protein & Cell. 11 (9): 661–679. doi:10.1007/s13238-020-00713-x. PMC 7452999. PMID 32277346.
  63. ^ a b c d Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (May 1998). "The basic-helix-loop-helix-PAS orphan MOP3 forms transcriptionally active complexes with circadian and hypoxia factors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (10): 5474–9. Bibcode:1998PNAS...95.5474H. doi:10.1073/pnas.95.10.5474. PMC 20401. PMID 9576906.
  64. ^ Ooe N, Saito K, Mikami N, Nakatuka I, Kaneko H (January 2004). "Identification of a novel basic helix-loop-helix-PAS factor, NXF, reveals a Sim2 competitive, positive regulatory role in dendritic-cytoskeleton modulator drebrin gene expression". Molecular and Cellular Biology. 24 (2): 608–16. doi:10.1128/MCB.24.2.608-616.2004. PMC 343817. PMID 14701734.
  65. ^ a b McNamara P, Seo SB, Rudic RD, Sehgal A, Chakravarti D, FitzGerald GA (June 2001). "Regulation of CLOCK and MOP4 by nuclear hormone receptors in the vasculature: a humoral mechanism to reset a peripheral clock". Cell. 105 (7): 877–89. doi:10.1016/S0092-8674(01)00401-9. PMID 11439184. S2CID 6251321.
  66. ^ Takahata S, Ozaki T, Mimura J, Kikuchi Y, Sogawa K, Fujii-Kuriyama Y (September 2000). "Transactivation mechanisms of mouse clock transcription factors, mClock and mArnt3". Genes to Cells. 5 (9): 739–47. doi:10.1046/j.1365-2443.2000.00363.x. PMID 10971655.
  67. ^ a b c Xu H, Gustafson CL, Sammons PJ, Khan SK, Parsley NC, Ramanathan C, et al. (June 2015). "Cryptochrome 1 regulates the circadian clock through dynamic interactions with the BMAL1 C terminus". Nature Structural & Molecular Biology. 22 (6): 476–484. doi:10.1038/nsmb.3018. PMC 4456216. PMID 25961797.
  68. ^ Hogenesch JB, Gu YZ, Moran SM, Shimomura K, Radcliffe LA, Takahashi JS, Bradfield CA (July 2000). "The basic helix-loop-helix-PAS protein MOP9 is a brain-specific heterodimeric partner of circadian and hypoxia factors". The Journal of Neuroscience. 20 (13): RC83. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-13-j0002.2000. PMC 6772280. PMID 10864977.

External links[edit]

  • Human ARNTL genome location and ARNTL gene details page in the UCSC Genome Browser.
  • Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: O00327 (Human Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1) at the PDBe-KB.
  • Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q9WTL8 (Mouse Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1) at the PDBe-KB.