Усмешка

АГРН

Идентификаторы

АГРН , CMS8, CMSPPD, агрин

Внешние идентификаторы

OMIM : 103320 MGI : 87961 HomoloGene : 27907 GeneCards : AGRN

Расположение гена ( человек )

Chr.	Хромосома 1 (человека) ^[1]

Группа	1п36.33	Начинать	1 020 120 п.н. ^[1]
Группа	1п36.33	Конец	1 056 118 п.н. ^[1]

Расположение гена ( Мышь )

Chr.	Хромосома 4 (мышь) ^[2]

Группа	4 E2 \| 4 88,55 см	Начинать	156 165 290 п.н. ^[2]
Группа	4 E2 \| 4 88,55 см	Конец	156 197 488 п.н. ^[2]

Генная онтология
Молекулярная функция	• связывание дистрогликана • структурный компонент цитоскелета • связывание с белком GO: 0001948 • связывание гепарансульфата с протеогликаном • связывание хондроитинсульфата • связывание ламинина • связывание сиаловой кислоты • связывание иона кальция • структурный компонент внеклеточного матрикса
Сотовый компонент	• неотъемлемый компонент мембраны • мембраны • GO: 0005578 внеклеточный матрикс • плазматической мембраны • синапса • внеклеточная область • межклеточные контакты • лизосомальных Просвет • Гольджи Просвет • внеклеточного экзосом • цитозоль • базальная мембрана • коллагенсодержащий внеклеточный матрикс
Биологический процесс	• Связанный с G-белком сигнальный путь рецептора ацетилхолина • метаболический процесс гликозаминогликанов • кластеризация потенциалзависимых натриевых каналов • дифференцировка клеток • положительная регуляция синаптической сборки в нервно-мышечном соединении • организация синапсов • организация внеклеточного матрикса • кластеризация рецепторов • метаболический процесс ретиноидов • многоклеточный организм разработка • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 положительная регуляция активности GTPase • катаболический процесс гликозаминогликанов • процесс биосинтеза гликозаминогликанов • позитивная регуляция сборки филоподия • передача сигнала • позитивная регуляция транскрипции с помощью РНК-полимеразы II • организация цитоскелета • регуляция синаптической сборки в нервно-мышечном соединении • управление аксоном • развитие нервно-мышечного соединения • морфогенез органов животных • развитие тканей
Источники: Amigo / QuickGO

Ортологи

Разновидность

Человек

Мышь

Entrez


375790


11603

Ансамбль


ENSG00000188157


ENSMUSG00000041936

UniProt


O00468


A2ASQ1

RefSeq (мРНК)


NM_001305275 NM_198576 NM_001364727


NM_021604 NM_001369026 NM_001369027

RefSeq (белок)


NP_001292204 NP_940978 NP_001351656


NP_067617 NP_001355955 NP_001355956

Расположение (UCSC)

Chr 1: 1.02 - 1.06 Мб

Chr 4: 156.17 - 156,2 Мб

PubMed поиск

^[3]

^[4]

Викиданные

Просмотр / редактирование человека

Просмотр / редактирование мыши

Агрин NtA домен

Идентификаторы

Символ

NtA

Pfam

PF03146

ИнтерПро

IPR004850

SCOP2

1jc7 / SCOPe / SUPFAM

Доступные белковые структуры:
Pfam	структуры / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	краткое изложение структуры

Агрин - это крупный протеогликан , роль которого лучше всего охарактеризована в развитии нервно-мышечного соединения во время эмбриогенеза . Агрин назван в связи с его участием в агрегации рецепторов ацетилхолина во время синаптогенеза . У человека этот белок кодируется геном AGRN . ^[5]^[6]^[7]

Этот белок имеет девять доменов, гомологичных ингибиторам протеаз. ^[8] Он также может выполнять функции в других тканях и на других стадиях развития. Он является основным протеогликановым компонентом базальной мембраны клубочков и может играть роль в почечной фильтрации и взаимодействиях между клеткой и матрицей. ^[9]

Аутоантитела, нацеленные на агрин, нечасто наблюдались при миастении .

Открытие [ править ]

Впервые Агрин был идентифицирован лабораторией UJ McMahan Стэнфордского университета. ^[10]

Механизм действия [ править ]

Во время развития у людей растущий конец аксонов двигательных нейронов выделяет белок, называемый агрин. ^[11] При секреции агрин связывается с несколькими рецепторами на поверхности скелетных мышц. Рецептор, который необходим для образования нервно-мышечного соединения (НМС), называется рецептором MuSK (специфическая для мышц киназа). ^[12]^[13] MuSK является рецепторной тирозинкиназой - это означает, что она индуцирует клеточную передачу сигналов, вызывая добавление молекул фосфата к определенным тирозинам на себе и на белках, которые связывают цитоплазматический домен рецептора.

Помимо MuSK, агрин связывает несколько других белков на поверхности мышц, включая дистрогликан и ламинин . Видно, что эти дополнительные этапы связывания необходимы для стабилизации NMJ.

Потребность в агрине и MuSK в формировании NMJ была продемонстрирована прежде всего в исследованиях на мышах с нокаутом . У мышей, дефицитных по одному из белков, нервно-мышечное соединение не формируется. ^[14] Многие другие белки также составляют NMJ и необходимы для поддержания его целостности. Например, MuSK также связывает белок, называемый « растрепанный » (Dvl), который находится в пути передачи сигналов Wnt . Dvl дополнительно требуется для MuSK-опосредованной кластеризации AChR, поскольку ингибирование Dvl блокирует кластеризацию.

Сигнализация [ править ]

Нерв секретирует агрин, что приводит к фосфорилированию рецептора MuSK .

Похоже, что рецептор MuSK рекрутирует казеинкиназу 2, которая необходима для кластеризации. ^[15]

Затем белок, называемый рапсином, привлекается к первичному каркасу MuSK, чтобы вызвать дополнительную кластеризацию рецепторов ацетилхолина (AChR). Это считается вторичным каркасом. Было показано, что белок под названием Dok-7 дополнительно необходим для образования вторичного каркаса; он, по-видимому, рекрутируется после фосфорилирования MuSK и до кластеризации ацетилхолиновых рецепторов.

Структура [ править ]

В первичной структуре агрина есть три потенциальных сайта связывания гепарансульфата (HS), но считается, что только два из них действительно несут цепи HS при экспрессии белка.

Фактически, одно исследование пришло к выводу, что для индукции синтетических агентов необходимы по крайней мере два сайта прикрепления. Поскольку фрагменты агрина вызывают агрегацию рецептора ацетилхолина, а также фосфорилирование рецептора MuSK, исследователи сплайсировали их и обнаружили, что этот вариант не запускает фосфорилирование. Также было показано, что домен G3 агрина очень пластичен, что означает, что он может различать партнеров по связыванию для лучшего соответствия. ^[16]

Было показано, что гепарансульфатгликозаминогликаны, ковалентно связанные с белком агрина, играют роль в кластеризации AChR. Вмешательство в правильное образование гепарансульфата путем добавления хлората к культуре клеток скелетных мышц приводит к снижению частоты спонтанной кластеризации рецепторов ацетилхолина (AChR). Возможно, что вместо того, чтобы связываться только непосредственно с ядром белка агрина, ряд компонентов вторичного каркаса может также взаимодействовать с его боковыми цепями гепарансульфата. ^[17]

Роль в удержании анионных макромолекул в сосудистой сети также предполагалась для связанного с агрином HS на клубочковой или альвеолярной базальной мембране .

Исследование [ править ]

Агрин исследуется в отношении остеоартроза. ^[18]^[19] Кроме того, благодаря своей способности активировать сигнальный путь Hippo , агрин становится ключевым протеогликаном в микроокружении опухоли . ^[20]

Ссылки [ править ]

^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000188157 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041936 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Рапп F, Пайан DG, Magill-Сольц C, Коуэн DM, Шеллер RH (май 1991). «Структура и экспрессия крысиного агрина». Нейрон . 6 (5): 811–23. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (91) 90177-2 . PMID 1851019 . S2CID 44440186 .
^ Крегер S, Шрёдер JE (октябрь 2002). «Агрин в развивающейся ЦНС: новые роли организатора синапсов» . Новости Physiol. Sci . 17 (5): 207–12. DOI : 10.1152 / nips.01390.2002 . PMID 12270958 .
^ Groffen AJ, Buskens CA, ван Kuppevelt TH, Veerkamp JH, Monnens Л. ван ден Хойвель LP (май 1998). «Первичная структура и высокая экспрессия человеческого агрина в базальных мембранах легких и почек взрослых». Евро. J. Biochem . 254 (1): 123–8. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.1998.2540123.x . PMID 9652404 .
^ Цэнь G, Halfter W, S Крегер, Коул GJ (1995). «Агрин - это протеогликан гепарансульфата» . J Biol Chem . 270 (7): 3392–3399. DOI : 10.1074 / jbc.270.7.3392 . PMID 7852425 .
^ Groffen AJ, Ruegg MA, Dijkman H, van de Velden TJ, Buskens CA, van den Born J, Assmann KJ, Monnens LA, Veerkamp JH, van den Heuvel LP (1998). «Агрин является основным протеогликаном гепарансульфата в базальной мембране клубочков человека» . J Histochem Cytochem . 46 (1): 19–27. DOI : 10.1177 / 002215549804600104 . PMID 9405491 .
^ Мэджилл С, Рейст Н.Е., Фаллон JR, Nitkin Р.М., Уоллес Б.Г., Макмэхэн UJ (1987). "Усмешка". Прог. Brain Res . Прогресс в исследованиях мозга. 71 : 391–6. DOI : 10.1016 / S0079-6123 (08) 61840-3 . ISBN 978-0-444-80814-1. PMID 3035610 .
^ Sanes JR, Lichtman JW (ноябрь 2001). «Индукция, сборка, созревание и поддержание постсинаптического аппарата». Nat. Rev. Neurosci . 2 (11): 791–805. DOI : 10.1038 / 35097557 . PMID 11715056 . S2CID 52802445 .
↑ Glass DJ, Bowen DC, Stitt TN, Radziejewski C, Bruno J, Ryan TE, Gies DR, Shah S, Mattsson K, Burden SJ, DiStefano PS, Valenzuela DM, DeChiara TM, Yancopoulos GD (май 1996). «Агрин действует через рецепторный комплекс MuSK». Cell . 85 (4): 513–23. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81252-0 . PMID 8653787 . S2CID 14930468 .
^ Sanes JR, Апель ED, Гаутама M, стекло D, Грейди RM, Martin PT, Никол MC, Yancopoulos GD (май 1998). «Рецепторы агрина в нервно-мышечном соединении скелета». Аня. NY Acad. Sci . 841 (1): 1–13. Bibcode : 1998NYASA.841 .... 1S . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10905.x . PMID 9668217 . S2CID 20097480 .
^ Гауты М, Нокс П., Москос л, Раппы F, Шеллер Р.Х., Мер JP, Sanes JR (май 1996 г.). «Дефектный нервно-мышечный синаптогенез у мутантных мышей с дефицитом агрина». Cell . 85 (4): 525–35. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81253-2 . PMID 8653788 . S2CID 12517490 .
^ Cheusova Т, Хан М.А., Шуберта SW, Гэвин переменного тока, бучо Т, Джейкоб G, Sticht Н, J Альенде, Boldyreff В, Бреннер HR, Hashemolhosseini S (июль 2006 г.). «Казеинкиназа 2-зависимое фосфорилирование серина MuSK регулирует агрегацию рецепторов ацетилхолина в нервно-мышечном соединении» . Genes Dev . 20 (13): 1800–16. DOI : 10,1101 / gad.375206 . PMC 1522076 . PMID 16818610 .
^ PDB : 1PZ7 ; Stetefeld, J .; Александреску, AT; Мацеевский, MW; Jenny, M .; Rathgeb-Szabo, K .; Schulthess, T .; Landwehr, R .; Франк, S .; Ruegg, Массачусетс; Каммерер, Р.А. (2004). «Модуляция функции агрина путем альтернативного сплайсинга и связывания Ca ²⁺ ». Структура . 12 (3): 503–515. DOI : 10.1016 / j.str.2004.02.001 . PMID 15016366 .
Перейти ↑ McDonnell KM, Grow WA (2004). «Пониженное сульфатирование гликозаминогликанов уменьшает путь передачи сигнала агрина». Dev. Neurosci . 26 (1): 1–10. DOI : 10.1159 / 000080706 . PMID 15509893 . S2CID 42558266 .
^ Thorup A, Dell'Accio F, Элдридж SE. «Восстановление коленного хряща: новые исследования на животных показывают многообещающие» . Разговор . Проверено 12 октября 2020 .
^ Eldridge SE, Barawi A, Wang H, Roelofs AJ, Kaneva M, Guan Z и др. (Сентябрь 2020 г.). «Агрин вызывает долгосрочную регенерацию костно-хрящевой ткани, поддерживая репаративный морфогенез». Трансляционная медицина науки . 12 (559): eaax9086. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aax9086 . ЛВП : 2164/15360 . PMID 32878982 . S2CID 221469142 .
↑ Chakraborty S, Hong W (февраль 2018). «Связывание внеклеточного матриксного агрина с путём гиппопотама при раке печени и за его пределами» . Раки . 10 (2): 45. DOI : 10,3390 / cancers10020045 . PMC 5836077 . PMID 29415512 .

Внешние ссылки [ править ]

Расположение генома человека AGRN и страница сведений о гене AGRN в браузере генома UCSC .

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000188157 - Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041936 - Ensembl , май 2017 г.

[3] "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid1851019-5] Рапп F, Пайан DG, Magill-Сольц C, Коуэн DM, Шеллер RH (май 1991). «Структура и экспрессия крысиного агрина». Нейрон . 6 (5): 811–23. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (91) 90177-2 . PMID 1851019 . S2CID 44440186 .

[pmid12270958-6] Крегер S, Шрёдер JE (октябрь 2002). «Агрин в развивающейся ЦНС: новые роли организатора синапсов» . Новости Physiol. Sci . 17 (5): 207–12. DOI : 10.1152 / nips.01390.2002 . PMID 12270958 .

[pmid9652404-7] Groffen AJ, Buskens CA, ван Kuppevelt TH, Veerkamp JH, Monnens Л. ван ден Хойвель LP (май 1998). «Первичная структура и высокая экспрессия человеческого агрина в базальных мембранах легких и почек взрослых». Евро. J. Biochem . 254 (1): 123–8. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.1998.2540123.x . PMID 9652404 .

[8] Цэнь G, Halfter W, S Крегер, Коул GJ (1995). «Агрин - это протеогликан гепарансульфата» . J Biol Chem . 270 (7): 3392–3399. DOI : 10.1074 / jbc.270.7.3392 . PMID 7852425 .

[9] Groffen AJ, Ruegg MA, Dijkman H, van de Velden TJ, Buskens CA, van den Born J, Assmann KJ, Monnens LA, Veerkamp JH, van den Heuvel LP (1998). «Агрин является основным протеогликаном гепарансульфата в базальной мембране клубочков человека» . J Histochem Cytochem . 46 (1): 19–27. DOI : 10.1177 / 002215549804600104 . PMID 9405491 .

[pmid3035610-10] Мэджилл С, Рейст Н.Е., Фаллон JR, Nitkin Р.М., Уоллес Б.Г., Макмэхэн UJ (1987). "Усмешка". Прог. Brain Res . Прогресс в исследованиях мозга. 71 : 391–6. DOI : 10.1016 / S0079-6123 (08) 61840-3 . ISBN 978-0-444-80814-1. PMID 3035610 .

[pmid11715056-11] Sanes JR, Lichtman JW (ноябрь 2001). «Индукция, сборка, созревание и поддержание постсинаптического аппарата». Nat. Rev. Neurosci . 2 (11): 791–805. DOI : 10.1038 / 35097557 . PMID 11715056 . S2CID 52802445 .

[pmid8653787-12] Glass DJ, Bowen DC, Stitt TN, Radziejewski C, Bruno J, Ryan TE, Gies DR, Shah S, Mattsson K, Burden SJ, DiStefano PS, Valenzuela DM, DeChiara TM, Yancopoulos GD (май 1996). «Агрин действует через рецепторный комплекс MuSK». Cell . 85 (4): 513–23. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81252-0 . PMID 8653787 . S2CID 14930468 .

[pmid9668217-13] Sanes JR, Апель ED, Гаутама M, стекло D, Грейди RM, Martin PT, Никол MC, Yancopoulos GD (май 1998). «Рецепторы агрина в нервно-мышечном соединении скелета». Аня. NY Acad. Sci . 841 (1): 1–13. Bibcode : 1998NYASA.841 .... 1S . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10905.x . PMID 9668217 . S2CID 20097480 .

[pmid8653788-14] Гауты М, Нокс П., Москос л, Раппы F, Шеллер Р.Х., Мер JP, Sanes JR (май 1996 г.). «Дефектный нервно-мышечный синаптогенез у мутантных мышей с дефицитом агрина». Cell . 85 (4): 525–35. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81253-2 . PMID 8653788 . S2CID 12517490 .

[pmid16818610-15] Cheusova Т, Хан М.А., Шуберта SW, Гэвин переменного тока, бучо Т, Джейкоб G, Sticht Н, J Альенде, Boldyreff В, Бреннер HR, Hashemolhosseini S (июль 2006 г.). «Казеинкиназа 2-зависимое фосфорилирование серина MuSK регулирует агрегацию рецепторов ацетилхолина в нервно-мышечном соединении» . Genes Dev . 20 (13): 1800–16. DOI : 10,1101 / gad.375206 . PMC 1522076 . PMID 16818610 .

[pmid15016366-16] PDB : 1PZ7 ; Stetefeld, J .; Александреску, AT; Мацеевский, MW; Jenny, M .; Rathgeb-Szabo, K .; Schulthess, T .; Landwehr, R .; Франк, S .; Ruegg, Массачусетс; Каммерер, Р.А. (2004). «Модуляция функции агрина путем альтернативного сплайсинга и связывания Ca ²⁺ ». Структура . 12 (3): 503–515. DOI : 10.1016 / j.str.2004.02.001 . PMID 15016366 .

[pmid15509893-17] Перейти ↑ McDonnell KM, Grow WA (2004). «Пониженное сульфатирование гликозаминогликанов уменьшает путь передачи сигнала агрина». Dev. Neurosci . 26 (1): 1–10. DOI : 10.1159 / 000080706 . PMID 15509893 . S2CID 42558266 .

[18] Thorup A, Dell'Accio F, Элдридж SE. «Восстановление коленного хряща: новые исследования на животных показывают многообещающие» . Разговор . Проверено 12 октября 2020 .

[19] Eldridge SE, Barawi A, Wang H, Roelofs AJ, Kaneva M, Guan Z и др. (Сентябрь 2020 г.). «Агрин вызывает долгосрочную регенерацию костно-хрящевой ткани, поддерживая репаративный морфогенез». Трансляционная медицина науки . 12 (559): eaax9086. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aax9086 . ЛВП : 2164/15360 . PMID 32878982 . S2CID 221469142 .

[pmid29415512-20] Chakraborty S, Hong W (февраль 2018). «Связывание внеклеточного матриксного агрина с путём гиппопотама при раке печени и за его пределами» . Раки . 10 (2): 45. DOI : 10,3390 / cancers10020045 . PMC 5836077 . PMID 29415512 .

[1]