Альдегидоксидаза

Альдегидоксидаза (АО) - это метаболизирующий фермент , расположенный в цитозольном компартменте тканей у многих организмов. АО катализирует окисление альдегидов до карбоновой кислоты и, кроме того, катализирует гидроксилирование некоторых гетероциклов . ^[1] Он также может катализировать окисление промежуточных продуктов цитохрома P450 (CYP450) и моноаминоксидазы (MAO). АО играет важную роль в метаболизме некоторых лекарств.

Реакция [ править ]

АО катализирует превращение альдегида в присутствии кислорода и воды в кислоту и перекись водорода .

альдегид + H ₂ O + O ₂ ⇌ карбоксилат + H ₂ O ₂ + H ⁺

Хотя фермент использует молекулярный кислород в качестве акцептора электронов, атом кислорода, который включается в карбоксилатный продукт, происходит из воды; тем не менее, точный механизм восстановления для АО до сих пор не известен.

АО также катализирует окисление гетероциклов, которое включает нуклеофильную атаку, расположенную на атоме углерода рядом с гетероатомом. Это означает, что восприимчивость к нуклеофильной атаке гетероцикла определяет, является ли этот гетероцикл подходящим субстратом для АО.

Распространение видов [ править ]

Альдегид - оксидаза является членом молибдена флавопротеида семейства ^[1] и имеет очень сложный эволюционный профиль их генов AO варьирует в зависимости от вида животных. ^{[2] У} высших приматов, таких как люди, есть один функционирующий ген АО (AOX1), тогда как у грызунов есть четыре отдельных гена АО. В человеческой популяции присутствуют как функционально неактивные аллельные варианты hAOX1, так и кодирующие варианты ферментов с различной каталитической активностью. Было обнаружено, что активность АО гораздо более активна у высших приматов (по сравнению с грызунами), хотя на эту активность могут влиять многие факторы, такие как пол, возраст, курение сигарет, употребление наркотиков и болезненные состояния.

Распределение тканей [ править ]

Альдегидоксидаза очень сконцентрирована в печени, где она окисляет несколько альдегидов и азотистых гетероциклических соединений, таких как противораковые и иммунодепрессивные препараты . ^[1] Некоторая активность АО была локализована в других частях тела, включая легкие (эпителиальные клетки и альвеолярные клетки), почки и желудочно-кишечный тракт (тонкий и толстый кишечник).

Регламент [ править ]

Регуляция экспрессии АО до сих пор полностью не известна, хотя некоторые исследования показали, что ген AOX1 регулируется путем Nrf2 . ^[3] Некоторыми известными ингибиторами АО являются соединения стерола и фенола, такие как эстрадиол. Другие включают амсакрин, 6,6'-азопурин, хлорпромазин, циметидин, цианид, диэтилстильбестрол, генестеин, изованилин и метадон.

Структура [ править ]

AO очень похожа по аминокислотной последовательности на ксантиноксидазу (XO). В исследованиях с участием печени мышей было обнаружено, что активные центры АО имеют структуру, наложенную на структуру XO. АО является гомодимером и требует в качестве кофакторов FAD , молибдена (MoCo) и двух кластеров 2Fe-2S. Каждый из этих двух кофакторов 2Fe-2S связывается с двумя различными мономерами AO массой 150 кДа. Эти три требования выполняются в трех отдельных доменах. Существует N-конец 20 кДа, который связывается с двумя кофакторами 2Fe-2S, домен 40 кДа, который обеспечивает средство связывания с FAD, и С-конец, в котором находится молибден. ^[4]

Роль в метаболизме лекарств [ править ]

Считается, что альдегидоксидаза оказывает значительное влияние на фармакокинетику . АО способна окислять многие лекарства в печени (такие как N-1-метилникотинамид, N-метилфталазиниум, бензальдегид, ретиналь и ванилин) из-за своей широкой субстратной специфичности. ^[5] АО в значительной степени способствует выведению лекарств и других соединений через печень. ^[6] Например, цитоплазматический АОХ1 - ключевой фермент печеночного метаболизма I фазы некоторых ксенобиотиков. ^[2] По этой причине гены AOX становятся все более важными как для понимания, так и для контроля в индустрии терапевтических препаратов. ^[2] Программа агонистов TLR7 компании Pfizer нашла несколько методов выключения метаболизма АО. ^[7]

См. Также [ править ]

Альдегидоксидаза и ксантиндегидрогеназа, a / b домен головки молотка

Ссылки [ править ]

^ a b c Гордон А.Х., Грин Д.Е., Субраманян В. (май 1940 г.). «Альдегидоксидаза печени» . Биохимический журнал . 34 (5): 764–74. DOI : 10.1042 / bj0340764 . PMC 1265340 . PMID 16747217 .
^ a b c Garattini E, Terao M (апрель 2012 г.). «Роль альдегидоксидазы в метаболизме лекарств». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 8 (4): 487–503. DOI : 10.1517 / 17425255.2012.663352 . PMID 22335465 . S2CID 24862503 .
Перейти ↑ Maeda K, Ohno T, Igarashi S, Yoshimura T, Yamashiro K, Sakai M (сентябрь 2012 г.). «Ген альдегидоксидазы 1 регулируется путем Nrf2». Джин . 505 (2): 374–8. DOI : 10.1016 / j.gene.2012.06.010 . ЛВП : 2115/50082 . PMID 22705828 .
^ Прайд DC, Dalvie D, Ху Q, P Jones, Obach RS, Tran TD (декабрь 2010). «Альдегидоксидаза: фермент, который приобретает все большее значение в открытии лекарств». Журнал медицинской химии . 53 (24): 8441–60. DOI : 10.1021 / jm100888d . PMID 20853847 .
^ Strelevitz TJ, Ороско CC, Obach RS (июль 2012). «Гидралазин как селективный инактиватор альдегидоксидазы в гепатоцитах человека: оценка вклада альдегидоксидазы в метаболический клиренс». Метаболизм и диспозиция лекарств . 40 (7): 1441–8. DOI : 10,1124 / dmd.112.045195 . PMID 22522748 . S2CID 16505283 .
^ Хартманн Т, Терао М, Garattini Е, Teutloff С, Альфаро JF, Джонс ДП, Leimkühler S (май 2012). «Влияние однонуклеотидных полиморфизмов на альдегидоксидазу человека» . Метаболизм и диспозиция лекарств . 40 (5): 856–64. DOI : 10,1124 / dmd.111.043828 . PMC 4738704 . PMID 22279051 .
^ Прайд постоянного тока, Чан ТД, Джонс Р, J Дакворт, Говард М, Гарднеру I, Хилэнд R, R Уэбстера, Уэнхем Т, Bagal S, Омото К, Шнайдер Р. П., Лин J (апрель 2012). «Подходы медицинской химии, позволяющие избежать метаболизма альдегидоксидазы». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (8): 2856–60. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2012.02.069 . PMID 22429467 .

Внешние ссылки [ править ]

Альдегид + оксидаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)

[Gordon_1940-1] Гордон А.Х., Грин Д.Е., Субраманян В. (май 1940 г.). «Альдегидоксидаза печени» . Биохимический журнал . 34 (5): 764–74. DOI : 10.1042 / bj0340764 . PMC 1265340 . PMID 16747217 .

[Garattini_Terao_2012-2] Garattini E, Terao M (апрель 2012 г.). «Роль альдегидоксидазы в метаболизме лекарств». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 8 (4): 487–503. DOI : 10.1517 / 17425255.2012.663352 . PMID 22335465 . S2CID 24862503 .

[3] Перейти ↑ Maeda K, Ohno T, Igarashi S, Yoshimura T, Yamashiro K, Sakai M (сентябрь 2012 г.). «Ген альдегидоксидазы 1 регулируется путем Nrf2». Джин . 505 (2): 374–8. DOI : 10.1016 / j.gene.2012.06.010 . ЛВП : 2115/50082 . PMID 22705828 .

[4] Прайд DC, Dalvie D, Ху Q, P Jones, Obach RS, Tran TD (декабрь 2010). «Альдегидоксидаза: фермент, который приобретает все большее значение в открытии лекарств». Журнал медицинской химии . 53 (24): 8441–60. DOI : 10.1021 / jm100888d . PMID 20853847 .

[5] Strelevitz TJ, Ороско CC, Obach RS (июль 2012). «Гидралазин как селективный инактиватор альдегидоксидазы в гепатоцитах человека: оценка вклада альдегидоксидазы в метаболический клиренс». Метаболизм и диспозиция лекарств . 40 (7): 1441–8. DOI : 10,1124 / dmd.112.045195 . PMID 22522748 . S2CID 16505283 .

[6] Хартманн Т, Терао М, Garattini Е, Teutloff С, Альфаро JF, Джонс ДП, Leimkühler S (май 2012). «Влияние однонуклеотидных полиморфизмов на альдегидоксидазу человека» . Метаболизм и диспозиция лекарств . 40 (5): 856–64. DOI : 10,1124 / dmd.111.043828 . PMC 4738704 . PMID 22279051 .

[7] Прайд постоянного тока, Чан ТД, Джонс Р, J Дакворт, Говард М, Гарднеру I, Хилэнд R, R Уэбстера, Уэнхем Т, Bagal S, Омото К, Шнайдер Р. П., Лин J (апрель 2012). «Подходы медицинской химии, позволяющие избежать метаболизма альдегидоксидазы». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (8): 2856–60. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2012.02.069 . PMID 22429467 .

[1]

vтеАльдегид / оксооксидоредуктазы ( EC 1.2)
1.2.1 : НАД или НАДФ	Альдегиддегидрогеназа Ацетальдегиддегидрогеназа Длинноцепочечная альдегиддегидрогеназа
1.2.2 : цитохром	Формиатдегидрогеназа (цитохром)
1.2.3 : кислород	Альдегидоксидаза
1.2.4 : дисульфид	Оксоглутаратдегидрогеназный комплекс Пируватдегидрогеназа Комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью BCKDHA BCKDHB DBT DLD
1.2.7 : железо-серный белок	Пируватсинтаза

vтеФерменты
Мероприятия	Активный сайт Связывающий сайт Каталитическая триада Оксианионная дыра Ферментная неразборчивость Каталитически совершенный фермент Коэнзим Кофактор Ферментный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Сотрудничество Ингибитор ферментов Активатор ферментов
Классификация	Номер ЕС Ферментное суперсемейство Семейство ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика ферментов Диаграмма Иди – Хофсти Заговор Ханеса – Вульфа Заговор Лайнуивера – Берка Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы	EC1 Оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферазы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4 Lyases ( список ) EC5 Изомеразы ( список ) Лигазы EC6 ( список ) EC7 Translocases ( список )