Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В области фармакологии и биохимии , аллостерические модуляторы представляют собой группа веществ , которые связываются с рецептором , чтобы изменить ответ , что рецептор к стимулу. Некоторые из них, например бензодиазепины , являются наркотиками. [1] Сайт, с которым связывается аллостерический модулятор (например, аллостерический сайт ), не является тем же сайтом, с которым будет связываться эндогенный агонист рецептора (например, ортостерический сайт ). И модуляторы, и агонисты можно назвать лигандами рецепторов . [2]

Модуляторы бывают только положительными, отрицательными или нейтральными. Положительные типы увеличивают ответ рецептора за счет увеличения вероятности связывания агониста с рецептором (то есть сродства ), увеличения его способности активировать рецептор (то есть эффективности ) или того и другого. Отрицательные типы снижают аффинность и / или эффективность агонистов. Нейтральные типы не влияют на активность агонистов, но могут препятствовать связыванию других модуляторов с аллостерическим сайтом. Некоторые модуляторы также действуют как аллостерические агонисты. [2]

Термин «аллостерический» происходит от греческого языка. Аллос означает «другой», а стереосистемы - «твердое тело» или «форма». Это можно перевести как «другая форма», что указывает на конформационные изменения внутри рецепторов, вызванные модуляторами, посредством которых модуляторы влияют на функцию рецептора. [3]

Введение [ править ]

Аллостерические модуляторы могут изменять сродство и эффективность других веществ, действующих на рецептор. Модулятор может также увеличивать сродство и снижать эффективность или наоборот. [4] Сродство - это способность вещества связываться с рецептором . Эффективность - это способность вещества активировать рецептор, выраженная в процентах от способности вещества активировать рецептор по сравнению с эндогенным агонистом рецептора . Если эффективность равна нулю, вещество считается антагонистом . [1]

Ортостерический агонист (A) связывается с ортостерическим сайтом (B) рецептора (E). Аллостерический модулятор (C) связывается с аллостерическим сайтом (D). Модулятор увеличивает / снижает сродство (1) и / или эффективность (2) агониста. Модулятор также может действовать как агонист и вызывать агонистический эффект (3). Модулированный ортостерический агонист влияет на рецептор (4). Далее следует ответ рецептора (F).

Сайт, с которым связываются эндогенные агонисты, называется ортостерическим сайтом . Модуляторы не привязаны к этому сайту. Они связываются с любыми другими подходящими сайтами, которые называются аллостерическими сайтами . [2] При связывании модуляторы обычно изменяют трехмерную структуру (т.е. конформацию ) рецептора. Это часто приводит к изменению ортостерического сайта, что может изменить эффект связывания агониста. [4] Аллостерические модуляторы также могут стабилизировать одну из нормальных конфигураций рецептора. [5]

На практике модуляция может быть сложной. Модулятор может функционировать как частичный агонист , то есть ему не нужен агонист, который он модулирует, для получения агонистических эффектов. [6] Кроме того, модуляция не может в равной степени влиять на сродство или эффективность различных агонистов. Если группа разных агонистов, которые должны обладать одинаковым действием, связываются с одним и тем же рецептором, некоторые модуляторы могут не модулировать их одинаково. [4]

Классы [ править ]

Модулятор может иметь 3 эффекта в рецепторе. Один из них - способность или неспособность активировать рецептор (2 возможности). Два других - это аффинность и эффективность агонистов. Они могут быть увеличены, опущены или оставлены нетронутыми (3 и 3 возможности). Это дает 17 возможных комбинаций модулятора. [4] Их 18 (= 2 * 3 * 3), если также включен нейтральный тип модулятора.

По всем практическим соображениям эти комбинации можно обобщить только на 5 классов [4] и 1 нейтральный:

  • положительные аллостерические модуляторы ( PAM ) увеличивают аффинность и / или эффективность агонистов. [4] Клиническими примерами являются бензодиазепины, такие как диазепам , алпразолам и хлордиазепоксид , которые модулируют рецепторы ГАМК A , и цинакальцет , который модулирует рецепторы, чувствительные к кальцию . [7]
    • PAM-агонисты действуют как PAM, но также как агонисты с агонистами, которые они модулируют, и без них. [4]
    • Антагонисты PAM действуют как PAM, но также действуют как антагонисты и снижают эффективность модулируемых ими агонистов. [4]
  • отрицательные аллостерические модуляторы ( NAM ) снижают аффинность и / или эффективность агонистов. [4] Маравирок - это лекарство, модулирующее CCR5 . Фенобам , разеглюрант и дипраглюрант являются экспериментальными модуляторами GRM5 . [7]
    • NAM-агонисты работают как NAM, но также как агонисты с агонистами, которые они модулируют, и без них. [4]
  • нейтральные аллостерические модуляторы не влияют на активность агонистов, но связываются с рецептором и предотвращают связывание PAM и других модуляторов с одним и тем же рецептором, тем самым подавляя их модуляцию. [4] Нейтральные модуляторы также называют молчащими аллостерическими модуляторами ( SAM ) [6] или нейтральными аллостерическими лигандами ( NAL ). Примером может служить 5-метил-6- (фенилэтинил) пиридин ( 5MPEP ), исследовательское химическое вещество , которое связывается с GRM5. [8]

Механизмы [ править ]

Из-за разнообразия местоположений на рецепторах, которые могут служить сайтами для аллостерической модуляции, а также из-за отсутствия окружающих их регуляторных сайтов, аллостерические модуляторы могут действовать по самым разным механизмам.

Модулирующая привязка [ править ]

Некоторые аллостерические модуляторы вызывают конформационное изменение своего рецептора-мишени, которое увеличивает сродство связывания и / или эффективность агониста рецептора. [2] Примеры таких модуляторов включают бензодиазепины и барбитураты , которые являются ГАМК А рецептора положительные аллостерические модуляторы . Бензодиазепины, такие как диазепам, связываются между α и γ субъединицами ионных каналов рецептора ГАМК A и увеличивают частоту открытия канала, но не продолжительность каждого открытия. Барбитураты, такие как фенобарбитал, связывают β-домены и увеличивают продолжительность каждого открытия, но не частоту.[9]

Модулирующая развязка [ править ]

CX614, PAM для связывания рецептора AMPA с аллостерическим сайтом и стабилизации закрытой конформации

Некоторые модуляторы действуют для стабилизации конформационных изменений, связанных с состоянием, связанным с агонистом. Это увеличивает вероятность того, что рецептор будет в активной конформации, но не мешает рецептору вернуться в неактивное состояние. С большей вероятностью оставаться в активном состоянии рецептор будет дольше связывать агонист. Рецепторы AMPA, модулируемые анирацетамом и CX614, будут медленнее дезактивироваться и способствовать большему общему транспорту катионов. Это, вероятно, достигается за счет связывания анирацетама или CX614 с обратной стороной «раковины моллюска», которая содержит сайт связывания для глутамата , стабилизации закрытой конформации, связанной с активацией рецептора AMPA. [5] [9]

Предотвращение десенсибилизации [ править ]

Общий сигнал может быть увеличен путем предотвращения десенсибилизации рецептора. Десенсибилизация предотвращает активацию рецептора, несмотря на присутствие агониста. Это часто вызвано многократным или интенсивным воздействием агониста. Устранение или уменьшение этого явления увеличивает общую активацию рецептора. Рецепторы AMPA восприимчивы к десенсибилизации из-за нарушения димерного интерфейса лиганд-связывающего домена. Было показано, что циклотиазид стабилизирует этот интерфейс и замедляет десенсибилизацию, и поэтому считается положительным аллостерическим модулятором. [5]

Стабилизация активной / неактивной конформации [ править ]

Модуляторы могут напрямую регулировать рецепторы, а не влиять на связывание агониста. Подобно стабилизации связанной конформации рецептора, модулятор, который действует в этом механизме, стабилизирует конформацию, связанную с активным или неактивным состоянием. Это увеличивает вероятность того, что рецептор будет соответствовать стабилизированному состоянию и соответственно модулировать активность рецептора. Рецепторы, чувствительные к кальцию, можно модулировать таким образом, регулируя pH . Более низкий pH увеличивает стабильность неактивного состояния и тем самым снижает чувствительность рецептора. Предполагается, что изменения зарядов, связанные с корректировкой pH, вызывают конформационные изменения рецептора, способствующие инактивации. [10]

Взаимодействие с агонистами [ править ]

Модуляторы, которые увеличивают аффинность только частичных и полных агонистов, позволяют быстрее достичь максимума их эффективности при более низких концентрациях агонистов, т. Е. Наклон и плато кривой доза-ответ смещаются в сторону более низких концентраций. [4]

Модуляторы, повышающие эффективность, увеличивают максимальную эффективность частичных агонистов. Полные агонисты уже полностью активируют рецепторы, поэтому модуляторы не влияют на их максимальную эффективность, но несколько сдвигают их кривые ответа в сторону более низких концентраций агонистов. [4]

  • % Ответа рецептора как функция от логарифмической концентрации агониста [назад]

  • PAM сдвигает начальную кривую ответа агониста (сплошная кривая) в сторону более низких концентраций агониста за счет увеличения аффинности и / или увеличения максимального ответа за счет увеличения эффективности. Пунктирные кривые - это 2 примера из многих возможных кривых после добавления PAM. Стрелки показывают примерное направление сдвигов кривых. [4]

  • PAM-агонисты работают как PAM, но сами являются агонистами. Таким образом, они вызывают ответ даже при минимальных концентрациях модулируемых ими агонистов. [4]

  • PAM-антагонисты увеличивают аффинность к агонистам и сдвигают их кривые в сторону более низких концентраций, но, поскольку они действуют как антагонисты, они также снижают максимальные ответы. [4]

  • Кривые NAM сдвигаются в сторону более высоких концентраций за счет уменьшения аффинности и / или более низких максимальных ответов за счет уменьшения эффективности. По сравнению с PAM эффекты NAM обратны. [4]

  • NAM-агонисты работают как NAM, но сами являются агонистами. Таким образом, они вызывают ответ даже при минимальных концентрациях модулируемых ими агонистов. [4]

Медицинское значение [ править ]

Преимущества [ править ]

Родственные рецепторы имеют ортостерические сайты, которые очень похожи по структуре, поскольку мутации внутри этого сайта могут особенно снижать функцию рецептора. Это может быть вредным для организмов, поэтому эволюция часто не способствует таким изменениям. Аллостерические сайты менее важны для функции рецепторов, поэтому они часто сильно различаются между родственными рецепторами. Вот почему, по сравнению с ортостерическими препаратами, аллостерические препараты могут быть очень специфичными , то есть нацеливать свое действие только на очень ограниченный набор типов рецепторов. Однако такая вариабельность аллостерических участков наблюдается также у разных видов, поэтому эффекты аллостерических препаратов сильно различаются между видами. [11]

Модуляторы не могут полностью включать или выключать рецепторы, поскольку действие модулятора зависит от эндогенных лигандов, таких как нейротрансмиттеры , производство которых в организме ограничено и контролируется. Это может снизить риск передозировки по сравнению с ортостерическими препаратами аналогичного действия. Это также может позволить использовать стратегию, при которой дозы, достаточно большие для насыщения рецепторов, можно безопасно принимать для продления действия лекарства. [4] Это также позволяет рецепторам активироваться в заданное время (то есть в ответ на стимул) вместо того, чтобы постоянно активироваться агонистом, независимо от времени или цели. [12]

Модуляторы влияют на существующие реакции в тканях и могут обеспечивать нацеливание лекарств на ткани. В этом отличие от ортостерических препаратов, которые, как правило, оказывают менее целенаправленное воздействие в организме на все рецепторы, с которыми они могут связываться. [4]

Также было показано, что у некоторых модуляторов отсутствует десенсибилизирующий эффект, который оказывают некоторые агонисты. Никотиновые рецепторы ацетилхолина , например, быстро снижают чувствительность в присутствии агонистов, но поддерживают нормальную функцию в присутствии PAM. [13]

Приложения [ править ]

Аллостерическая модуляция оказалась полезной для многих состояний, которые ранее было трудно контролировать с помощью других фармацевтических препаратов. К ним относятся:

  • уменьшение «негативных» симптомов (дефицита), связанных с шизофренией, с помощью экспериментальных положительных модуляторов mGluR5, таких как 4-нитро- N - (1,3-дифенил- 1H- пиразол-5-ил) бензамид ( VU-29 ). [14]
  • снижение тревожности за счет положительной модуляции рецепторов ГАМК. [9]
  • снижение интенсивности нарушений сна за счет позитивной регуляции рецепторов ГАМК. [9]
  • уменьшение депрессивных симптомов большого депрессивного расстройства и шизофрении за счет позитивной модуляции дофаминовых рецепторов. Примеры включают DETQ , DPTQ и LY3154207 , которые являются экспериментальными позитивными модуляторами рецептора D 1 . [15]

См. Также [ править ]

  • Аллостерическая регуляция
  • Положительный аллостерический модулятор рецептора AMPA
  • Положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК
  • Аллостерический модулятор, отрицательный по рецепторам ГАМК

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Ранг HP, Риттер Дж. М., Флауэр Р. Дж., Хендерсон Дж. (2016). Фармакология Рэнга и Дейла (8-е изд.). Эльзевир. С. 6–20. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  2. ^ a b c d Нойбиг Р. Р., Спеддинг М., Кенакин Т., Христопулос А. (декабрь 2003 г.). «Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарственных средств. XXXVIII. Обновление терминов и символов в количественной фармакологии» (PDF) . Фармакологические обзоры . 55 (4): 597–606. DOI : 10,1124 / pr.55.4.4 . PMID 14657418 .  
  3. ^ Нельсон Д.Л., Кокс М. (2008). Принципы биохимии Ленингера (5-е изд.). WH Freeman. С.  162 . ISBN 978-0-7167-7108-1.
  4. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Q R сек т Kenakin TP (2017). Фармакология в открытии и разработке лекарств: понимание ответа на лекарства (2-е изд.). Академическая пресса. С. 102–119. DOI : 10.1016 / B978-0-12-803752-2.00005-3 . ISBN 978-0-12-803752-2.
  5. ^ а б в Джин Р. и др. (2005-09-28). «Механизм действия положительных аллостерических модуляторов на рецепторы AMPA» . Журнал неврологии . 25 (39): 9027–9036. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2567-05.2005 . ISSN 0270-6474 . PMC 6725607 . PMID 16192394 .   
  6. ^ а б Стивенс Б., Гендель TM (2013). Олигомеризация и аллостерия хемокиновых рецепторов . Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . 115 . Академическая пресса. С. 4–5. DOI : 10.1016 / B978-0-12-394587-7.00009-9 . ISBN 978-0-12-394587-7. PMC  4072031 . PMID  23415099 .
  7. ^ а б Меланкон Б.Дж., Хопкинс С.Р., Вуд М.Р., Эммитт К.А., Нисвендер К.М., Кристопулос А. и др. (Февраль 2012 г.). «Аллостерическая модуляция 7 трансмембранных рецепторов: теория, практика и возможности для открытия лекарств для ЦНС» . Журнал медицинской химии . 55 (4): 1445–64. DOI : 10.1021 / jm201139r . PMC 3349997 . PMID 22148748 .  
  8. ^ Hellyer SD, Albold S, Ван T, Чен А.Н., май LT, Лич K, Григорий KJ (май 2018). «5 аллостерических лигандов» . Молекулярная фармакология . 93 (5): 504–514. DOI : 10,1124 / mol.117.111518 . PMID 29514854 . 
  9. ^ а б в г Арей Б.Дж. и др. (2014). Предвзятая передача сигналов в физиологии, фармакологии и терапии . Эльзевир. С. 187–189. DOI : 10.1016 / B978-0-12-411460-9.00006-9 . ISBN 9780124114609.
  10. ^ Bilezikian JP, et al. (2019). Принципы костной биологии (4-е изд.). Эльзевир. п. 542. DOI : 10.1016 / B978-0-12-814841-9.00023-3 . ISBN 9780128148419.
  11. ↑ Lu S, He X, Ni D, Zhang J (июль 2019). "Открытие аллостерического модулятора: от интуиции до структурного дизайна". Журнал медицинской химии . 62 (14): 6405–6421. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.8b01749 . PMID 30817889 . S2CID 73515780 .  
  12. ^ Ли Y и др. (10.01.2019). «Дизайн и синтез новых положительных аллостерических модуляторов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов со способностью спасать дефицит слухового прохода у мышей». Журнал медицинской химии . 62 (1): 159–173. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.7b01492 . ISSN 1520-4804 . PMID 29587480 .  
  13. ^ Уильямс ДК, Ван - J, Папка RL (2011-10-15). «Положительные аллостерические модуляторы как подход к терапии, направленной на никотиновый ацетилхолиновый рецептор: преимущества и ограничения» . Биохимическая фармакология . Никотиновые рецепторы ацетилхолина как терапевтические мишени: новые рубежи в фундаментальных исследованиях и клинической науке (спутник к собранию Общества неврологии в 2011 г.). 82 (8): 915–930. DOI : 10.1016 / j.bcp.2011.05.001 . ISSN 0006-2952 . PMC 3162128 . PMID 21575610 .   
  14. ^ Ayala JE и др. (2009). «Положительные аллостерические модуляторы mGluR5 способствуют развитию LTP и LTD гиппокампа и улучшают пространственное обучение» . Нейропсихофармакология . 34 (9): 2057–2071. DOI : 10.1038 / npp.2009.30 . ISSN 1740-634X . PMC 2884290 . PMID 19295507 .   
  15. ^ Свенссон К.А. и др. (2019). «Положительные аллостерические модуляторы рецептора дофамина D1: новый механизм лечения нервно-психических расстройств». Нейропсихотерапия . Успехи фармакологии. 86 . С. 273–305. DOI : 10.1016 / bs.apha.2019.06.001 . ISBN 9780128166680. ISSN  1557-8925 . PMID  31378255 .