Эта статья требует внимания специалиста по фармакологии . Конкретная проблема: в этой статье есть ошибки; эффективность и внутренняя активность - разные свойства. Апрель 2019 г. ) ( |
Внутренняя активность ( IA ) и эффективность относятся к относительной способности лекарственного средства - рецептор комплекса для получения максимального функционального ответа. Это следует отличать от аффинности , которая является мерой способности лекарства связываться со своей молекулярной мишенью, и EC 50 , которая является мерой эффективности лекарства и пропорциональна как эффективности, так и аффинности. Это использование слова «эффективность» было введено Стефенсоном (1956) [1] для описания способа, которым агонистыразличаются по реакции, которую они производят, даже если они занимают одинаковое количество рецепторов. Агонисты с высокой эффективностью могут вызывать максимальный ответ рецепторной системы, занимая при этом относительно низкую долю рецепторов в этой системе. Есть различие между эффективностью и внутренней активностью. [ требуется разъяснение ]
Механизм эффективности [ править ]
Лиганд | Описание | % Эффективности (E) | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
Суперагонист | Эффективность выше, чем у эндогенного агониста | E | > | 100 | ||
Полный агонист | Эффективность равна эндогенному агонисту | E | знак равно | 100 | ||
Частичный агонист | Эффективность меньше, чем у эндогенного агониста | 0 | < | E | < | 100 |
Тихий антагонист | Сродство, но без эффективности | E | знак равно | 0 | ||
Обратный агонист | Обратная эффективность | E | < | 0 |
Агонисты с более низкой эффективностью не столь эффективны при получении ответа от рецептора, связанного с лекарством, за счет стабилизации активной формы рецептора, связанного с лекарством. Следовательно, они могут быть не в состоянии производить такой же максимальный ответ, даже когда они занимают всю популяцию рецепторов, поскольку эффективность преобразования неактивной формы комплекса лекарство-рецептор в активный комплекс лекарство-рецептор может быть недостаточно высокой. вызвать максимальный отклик. Поскольку наблюдаемый ответ может быть меньше максимального в системах без резервных рецепторов, некоторые агонисты с низкой эффективностью называют частичными агонистами. [2]Однако стоит иметь в виду, что эти термины относительны - даже частичные агонисты могут появляться как полные агонисты в другой системе / экспериментальной установке, так как при увеличении количества рецепторов может быть достаточно комплексов лекарство-рецептор для максимального ответа. быть произведенным, даже с индивидуально низкой эффективностью преобразования ответа. На самом деле истинных полных агонистов или тихих антагонистов относительно мало ; многие соединения, которые обычно считаются полными агонистами (например, DOI ), более точно описываются как частичные агонисты с высокой эффективностью, поскольку частичный агонист с эффективностью более ~ 80-90% неотличим от полного агониста в большинстве анализов. Подобным образом многие антагонисты (например, налоксон)) фактически являются частичными агонистами или обратными агонистами, но с очень низкой эффективностью (менее 10%). Соединения, считающиеся частичными агонистами, обычно имеют эффективность между этим диапазоном. Другой случай представлен безмолвными агонистами [3], которые представляют собой лиганды, которые могут переводить рецептор, обычно ионный канал, в десенсибилизированное состояние с небольшой или отсутствующей его очевидной активацией, образуя комплекс, который впоследствии может генерировать токи при обработке аллостерический модулятор. [4]
Внутренняя активность [ править ]
Внутренняя активность тестового агониста определяется как:
- [5] : 24
Эффективность Стивенсона [ править ]
Стивенсон (1925-2004) был британским фармакологом. [6] Исторически эффективность трактовалась как константа пропорциональности между связыванием лекарственного средства и возникновением биологической реакции. [7] Стивенсон определил эффективность как:
- [5] : 25
где - доля рецепторов, связанных с агонистами (заданная уравнением Хилла ), и - стимул для биологической системы. [8] Ответ генерируется неизвестной функцией , которая считается гиперболической . [8] Эта модель была, вероятно, ошибочной, поскольку она не включала равновесие между инактивированным рецептором, связанным с агонистом, и активированным рецептором, связанным с агонистом, которое показано в модели дель Кастильо Каца.
Эффективность Ферчготта [ править ]
Роберт Ф. Ферчготт позже усовершенствовал модель Стефенсона, определив эффективность e как
где - собственная эффективность, а - общая концентрация рецепторов.
Модели эффективности Стивенсона и Ферчготта подвергались критике, и было разработано множество других. Модели эффективности показаны в Kirkeby (2009). [9]
Ссылки [ править ]
- ↑ Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация рецепторной теории» . Br J Pharmacol Chemother . 11 (4): 379–93. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1956.tb00006.x . PMC 1510558 . PMID 13383117 .
- ^ «Фармакология in vitro: кривые концентрация-ответ» . Руководство по фармакологии Glaxo Wellcome . Проверено 11 июля 2009 .
- ^ Хойнацк K, Папка RL, Horenstein NA. Синтез и оценка условно молчащего агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15 июля; 23 (14): 4145-9. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2013.05.039.
- ^ Quadri M, Matera C, Silnović A, Pismataro MC, Horenstein NA, Stokes C, Papke RL, Dallanoce C. Идентификация безмолвных агонистов α7-никотинового ацетилхолинового рецептора на основе спироциклического хинуклидин-Δ2-изоксазолинового каркасного синтеза: ChemMedChem. 2017 Aug 22; 12 (16): 1335-1348. DOI: 10.1002 / cmdc.201700162.
- ^ а б Форман, Джон С .; Йохансен, Торбен; Гибб, Аласдер Дж. (2009). Учебник рецепторной фармакологии, второе издание . CRC Press.
- ^ "Британское фармакологическое общество: RP ('Стив') Стивенсон" .
- ^ Брантон, Лоуренс; Чабнер, Брюс А .; Кноллман, Бьорн (2011). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии» (12-е изд.). п. 46.
- ^ a b c Фармакология функциональных, биохимических и рекомбинантных рецепторных систем стр. 120
- ^ Kirkeby, Håkon (2009). Drug–Acceptor Interactions–Modeling theoretical tools to test and evaluate experimental equilibrium effects. p. 20. doi:10.1080/08910600802431931.