• процесс биосинтеза желчных кислот • бета-окисление жирных кислот с использованием ацил-КоА-оксидазы • процесс метаболизма жирных кислот • процесс метаболизма желчных кислот • нацеливание белков на пероксисомы
Альфа-methylacyl-КоА рацемаз (AMACR) представляет собой фермент , который у человека кодируется AMACR ген . [5] [6] [7] AMACR катализирует следующую химическую реакцию :
(2 R ) -2-метилацил-КоА (2 S ) -2-метилацил-КоА
В клетках млекопитающих фермент отвечает за преобразование сложных эфиров (2 R ) -метилацил-КоА в их (2 S ) -метилацил-КоА эпимеры и известные субстраты, включая эфиры кофермента А пристановой кислоты (в основном полученные из фитановой кислоты , 3 -метиловая жирная кислота с разветвленной цепью, которой много в рационе) и желчные кислоты, полученные из холестерина. Это преобразование требуется для разложения сложных эфиров (2 R ) -метилацил-CoA путем β-окисления, для которого требуется (2 S ) -эпимер. Известно, что фермент локализован в пероксисомах и митохондриях , оба из которых, как известно, β-окисляют сложные эфиры 2-метилацил-КоА.[8] [9]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Номенклатура
2 Клиническое значение
2.1 Неврологические заболевания
2.2 Рак
2.3 Метаболизм ибупрофена
3 ссылки
4 Внешние ссылки
5 Дальнейшее чтение
Номенклатура [ править ]
альфа-метилацил-КоА рацемаза
Идентификаторы
ЕС нет.
5.1.99.4
№ CAS
156681-44-6
Базы данных
IntEnz
Просмотр IntEnz
BRENDA
BRENDA запись
ExPASy
Просмотр NiceZyme
КЕГГ
Запись в KEGG
MetaCyc
метаболический путь
ПРИАМ
профиль
Структуры PDB
RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология
Amigo / QuickGO
Поиск
ЧВК
статьи
PubMed
статьи
NCBI
белки
Этот фермент принадлежит к семейству изомераз , а именно к рацемазам и эпимеразам, которые действуют на другие соединения. Систематическое название данного фермента класса 2-methylacyl-CoA 2-эпимераза . Эксперименты in vitro с человеческим ферментом AMACR 1A показывают, что и (2 S ) -, и (2 R) -метилдеканоил-КоА сложные эфиры являются субстратами и преобразуются ферментом с очень похожей эффективностью. Продолжительная инкубация любого субстрата с ферментом устанавливает равновесие с обоими субстратами или продуктами, присутствующими в соотношении, близком к 1: 1. Механизм действия фермента требует удаления α-протона 2-метилацил-КоА с образованием депротонированного промежуточного продукта (которым, вероятно, является енол или енолят [10] ) с последующим нестереспецифическим репротонированием. [11] Таким образом, любой эпимер превращается в смесь обоих изомеров примерно 1: 1 при полном преобразовании субстрата.
Клиническое значение [ править ]
Как пониженный, так и повышенный уровень фермента у людей связаны с заболеваниями.
Неврологические заболевания [ править ]
Снижение уровня или активности белка приводит к накоплению (2R) -метилжирных кислот, таких как желчные кислоты, что вызывает неврологические симптомы. Симптомы похожи на симптомы болезни Рефсума у взрослых и обычно появляются в конце подросткового возраста или в начале двадцатых годов. [12]
Первый задокументированный случай дефицита AMACR был зарегистрирован в 2006 году. Этот дефицит относится к классу расстройств, называемых расстройствами биогенеза пероксисом (PBD), хотя он сильно отличается от других пероксисомальных расстройств и не имеет классических симптомов расстройства Рефсума . Дефицит вызывает накопление пристановой кислоты , DHCA и EHCA и, в меньшей степени, жирных кислот с очень длинной цепью и фитановой кислоты . Этот феномен был подтвержден в 2002 году, когда исследователи сообщили об одном случае: «Его состояние было бы пропущено, если бы они не измерили концентрацию пристановой кислоты». [13]
Дефицит AMACR может вызвать умственное расстройство, спутанность сознания, трудности в обучении и повреждение печени. Его можно вылечить, исключив из рациона пристанную и фитановую кислоту за счет уменьшения потребления молочных продуктов и мяса, такого как говядина, баранина и курица. Однако соблюдение диеты низкое из-за привычек питания и потери веса. [14] [15]
Рак [ править ]
Повышенные уровни концентрации и активности белка AMACR связаны с раком простаты , и этот фермент широко используется в качестве биомаркера (известный в литературе по раку как P504S ) при биопсии тканей. Около 10 различных вариантов AMACR человека были идентифицированы из тканей рака простаты, причем эти варианты возникают в результате альтернативного сплайсинга мРНК. Некоторые из этих вариантов сплайсинга лишены каталитических остатков в активном центре или имеют изменения на С-конце, что необходимо для димеризации . Повышенные уровни AMACR также связаны с некоторыми видами рака груди, толстой кишки и другими видами рака, но точно неясно, какова роль AMACR в этих формах рака. [9] [16] [17]
Антитела к AMACR используются в иммуногистохимии для демонстрации карциномы простаты , так как при этом типе опухоли фермент сильно экспрессируется. [18]
Метаболизм ибупрофена [ править ]
Фермент также участвует в пути хиральной инверсии, который превращает ибупрофен , член семейства нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВП) 2-арилпропионовой кислоты (2-APA ), из R- энантиомера в S- энантиомер. Путь является однонаправленным, потому что только R- ибупрофен может превращаться в ибупрофеноил-КоА, который затем эпимеризуется с помощью AMACR. Преобразование S -ibuprofenoyl-СоА к S -ибупрофена предполагается , должны быть выполнены с помощью одной из многих человеческих ацил-КоА тиоэстеразы ферменты (ACOTs). Реакция имеет фармакологическое значение, поскольку ибупрофен обычно используется в виде рацемической смеси, и лекарство превращается вПри захвате S- изомер подавляет активность ферментов циклооксигеназы и вызывает противовоспалительный эффект. Было продемонстрировано, что AMACR 1A человека эпимеризует другие сложные эфиры 2-APA-CoA [19], что указывает на общий путь хиральной инверсии для этого класса лекарств.
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000242110 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022244 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Schmitz Вт, Хеландер НМ, Hiltunen Ю.К., Концельман Е (сентябрь 1997). «Молекулярное клонирование видов кДНК для альфа-метилацил-CoA рацемаз печени крысы и мыши» . Биохимический журнал . 326. 326 (3): 883–9. DOI : 10.1042 / bj3260883 . PMC 1218746 . PMID 9307041 .
^ "P504S, a-метилацил-CoA рацемаза, AMACR" . Проверено 25 апреля 2012 года .
^ Schmitz Вт, Fingerhut R, Концельман Е (июнь 1994). «Очистка и свойства рацемазы альфа-метилацил-КоА из печени крысы». Европейский журнал биохимии / FEBS . 222 (2): 313–23. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1994.tb18870.x . PMID 8020470 .
^ a b Ллойд MD, Дарли DJ, Wierzbicki AS, Threadgill MD (март 2008 г.). «Альфа-метилацил-КоА рацемаза -« малоизвестный »метаболический фермент занимает центральное место» . Журнал FEBS . 275 (6): 1089–102. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2008.06290.x . PMID 18279392 . S2CID 31870315 .
^ Шарма S, Bhaumik Р, Schmitz Вт, Венкатесан R, Hiltunen Ю.К., Концельман Е, Juffer АГ, Wierenga РК (март 2012). «Химия енолизации тиоэфир-зависимой рацемазы: кристаллическая структура 1,4 Å реакционного промежуточного комплекса, охарактеризованная подробными расчетами QM / MM». Журнал физической химии B . 116 (11): 3619–29. DOI : 10.1021 / jp210185m . PMID 22360758 .
↑ Darley DJ, Butler DS, Prideaux SJ, Thornton TW, Wilson AD, Woodman TJ, Threadgill MD, Lloyd MD (февраль 2009 г.). «Синтез и использование изотопно-меченых субстратов для механистического исследования человеческой альфа-метилацил-КоА рацемазы 1A (AMACR; P504S)». Органическая и биомолекулярная химия . 7 (3): 543–52. DOI : 10.1039 / b815396e . PMID 19156321 .
↑ Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующем пероксисомальную альфа-метилацил-КоА рацемазу, вызывают сенсомоторную невропатию у взрослых». Генетика природы . 24 (2): 188–91. DOI : 10.1038 / 72861 . PMID 10655068 . S2CID 22649743 .
Перейти ↑ McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ (март 2002 г.). «Новый дефект пероксисомальной функции, связанный с пристановой кислотой: клинический случай» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 72 (3): 396–9. DOI : 10.1136 / jnnp.72.3.396 . PMC 1737782 . PMID 11861706 .[ мертвая ссылка ]
^ Chedrawi A, Clark GD (2007-03-08). «Пероксисомальные расстройства: обзор - eMedicine Neurology» . medscape.com. Архивировано 2 марта 2009 года . Проверено 16 марта 2009 .
^ Вандерс RJ, Waterham HR, Leroy BP (2006-03-20). «Болезнь Рефсума» . GeneReviews - Книжная полка NCBI . Проверено 16 марта 2009 .
Перейти ↑ Ouyang B, Leung YK, Wang V, Chung E, Levin L, Bracken B, Cheng L, Ho SM (январь 2011 г.). «Сплайсированные варианты α-метилацил-КоА рацемазы и их экспрессия в нормальных и злокачественных тканях простаты» . Урология . 77 (1): 249.e1–7. DOI : 10.1016 / j.urology.2010.08.005 . PMC 3051191 . PMID 21195844 .
↑ Rubin MA, Bismar TA, Andrén O, Mucci L, Kim R, Shen R, Ghosh D, Wei JT, Chinnaiyan AM, Adami HO, Kantoff PW, Johansson JE (июнь 2005 г.). «Снижение экспрессии рацемазы альфа-метилацил-КоА при локализованном раке простаты связано с увеличением частоты биохимических рецидивов и смерти от рака» . Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 14 (6): 1424–32. DOI : 10.1158 / 1055-9965.EPI-04-0801 . PMID 15941951 .
^ > Чжоу М, Цзян З, Эпштейн Джи (2003). «Экспрессия и диагностическая ценность альфа-метилацил-КоА-рацемазы (P504S) при пенистом и псевдогиперпластическом раке предстательной железы». Являюсь. J. Surg. Патол . 27 (6): 772–8. DOI : 10.1097 / 00000478-200306000-00007 . PMID 12766580 . S2CID 20098833 .
Человек AMACR место генома и AMACR ген подробно страницу в браузере УСК генома .
Дальнейшее чтение [ править ]
Цзян Цз., Вода Б.А., Ву К.Л., Ян XJ (август 2004 г.). «Открытие и клиническое применение нового маркера рака простаты: альфа-метилацил-КоА рацемаза (P504S)» . Американский журнал клинической патологии . 122 (2): 275–89. DOI : 10,1309 / EJUY-UQPE-X1MG-68MK . PMID 15323145 .
Bautch S (август 1991 г.). «Висконсинский врач выбран национальным символом жертвоприношений врачей». Висконсинский медицинский журнал . 90 (8): 485–7. PMID 1926890 .
Шмитц В., Альберс К., Фингерхат Р., Концельманн Е. (август 1995 г.). «Очистка и характеристика рацемазы альфа-метилацил-КоА из печени человека». Европейский журнал биохимии / FEBS . 231 (3): 815–22. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1995.tb20766.x . PMID 7649182 .
Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (сентябрь 1997 г.). «Молекулярное клонирование видов кДНК для альфа-метилацил-CoA рацемаз печени крысы и мыши» . Биохимический журнал . 326. 326 (3): 883–9. DOI : 10.1042 / bj3260883 . PMC 1218746 . PMID 9307041 .
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
Фердинандусс С., Денис С., Клейтон П. Т., Грэм А., Риз Дж. Э., Аллен Дж. Т., Маклин Б. Н., Браун А. Ю., Врекен П., Уотерхэм Р. Д., Вандерс Р. Дж. (Февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующем пероксисомальную альфа-метилацил-КоА рацемазу, вызывают сенсомоторную невропатию у взрослых». Генетика природы . 24 (2): 188–91. DOI : 10.1038 / 72861 . PMID 10655068 . S2CID 22649743 .
Котти Т.Дж., Саволайнен К., Хеландер Х.М., Яги А., Новиков Д.К., Калккинен Н., Конзельманн Э., Хилтунен Дж.К., Шмитц В. (июль 2000 г.). «В мышиной альфа-метилацил-КоА-рацемазе один и тот же генный продукт одновременно находится в митохондриях и пероксисомах» . Журнал биологической химии . 275 (27): 20887–95. DOI : 10.1074 / jbc.M002067200 . PMID 10770938 .
Эмери Л., Франсен М., Де Нис К., Маннаертс Г.П., Ван Вельдховен П.П. (ноябрь 2000 г.). «Митохондриальное и пероксисомное нацеливание 2-метилацил-КоА рацемазы у людей». Журнал липидных исследований . 41 (11): 1752–9. PMID 11060344 .
Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–95. DOI : 10.1101 / gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
Рубин М.А., Чжоу М., Дханасекаран С.М., Варамбалли С., Барретт Т.Р., Санда М.Г., Пиента К.Дж., Гош Д., Чиннайян А.М. (апрель 2002 г.). «Альфа-метилацил-кофермент А рацемаза в качестве тканевого биомаркера рака простаты» . ДЖАМА . 287 (13): 1662–70. DOI : 10,1001 / jama.287.13.1662 . PMID 11926890 .
Луо Дж., Чжа С., Гейдж В. Р., Данн Т. А., Хикс Дж. Л., Беннетт С. Дж., Юинг К. М., Платц Е. А., Фердинандусс С., Вандерс Р. Дж., Трент Дж. М., Айзекс В. Б., Де Марцо А. М. (апрель 2002 г.). «Альфа-метилацил-КоА рацемаза: новый молекулярный маркер рака простаты». Исследования рака . 62 (8): 2220–6. PMID 11956072 .
Чжоу М., Чиннайян А.М., Клер К.Г., Лукас П.К., Рубин М.А. (июль 2002 г.). «Альфа-метилацил-КоА рацемаза: новый опухолевый маркер, сверхэкспрессируемый при нескольких раковых заболеваниях человека и их предшественниках». Американский журнал хирургической патологии . 26 (7): 926–31. DOI : 10.1097 / 00000478-200207000-00012 . PMID 12131161 . S2CID 23042229 .
Куфер Р., Варамбалли С., Чжоу М., Лукас П.С., Лёффлер М., Вольтер Х., Маттфельдт Т., Хаутманн Р. Э., Гшвенд Дж. Э., Барретт Т. Р., Данн Р. Л., Чиннайян А. М., Рубин М. А. (сентябрь 2002 г.). «Альфа-Метилацил-КоА рацемаза: уровни экспрессии этого нового биомаркера рака зависят от дифференциации опухоли» . Американский журнал патологии . 161 (3): 841–8. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 64244-7 . PMC 1867250 . PMID 12213712 .
Варамбалли С., Дханасекаран С.М., Чжоу М., Барретт Т.Р., Кумар-Синха С., Санда М.Г., Гош Д., Пиента К.Дж., Сьюальт Р.Г., Отте А.П., Рубин М.А., Чиннайян А.М. (октябрь 2002 г.). «Белок группы поликомб EZH2 участвует в прогрессировании рака простаты» (PDF) . Природа . 419 (6907): 624–9. Bibcode : 2002Natur.419..624V . DOI : 10,1038 / природа01075 . ЛВП : 2027,42 / 62896 . PMID 12374981 . S2CID 4414767 .
Leav I, McNeal JE, Ho SM, Jiang Z (март 2003 г.). «Экспрессия альфа-метилацил-КоА рацемазы (P504S) в развивающихся карциномах при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и при раках переходной зоны». Патология человека . 34 (3): 228–33. DOI : 10.1053 / hupa.2003.42 . PMID 12673556 .
Шен-Онг Г.Л., Фенг Й., Тройер Д.А. (июнь 2003 г.). «Профили экспрессии идентифицируют новый экзон альфа-метилацил-КоА рацемазы с гомологией фумаратгидратазы». Исследования рака . 63 (12): 3296–301. PMID 12810662 .
Zha S, Ferdinandusse S, Denis S, Wanders RJ, Ewing CM, Luo J, De Marzo AM, Isaacs WB (ноябрь 2003 г.). «Альфа-метилацил-КоА рацемаза как андроген-независимый модификатор роста при раке простаты». Исследования рака . 63 (21): 7365–76. PMID 14612535 .
