• метаболический процесс глутамина • клеточный ответ на лекарство • процесс биосинтеза IMP «de novo» • регенерация органов животных • клеточный ответ на инсулиновый стимул • процесс биосинтеза пуриновых нуклеиновых оснований • материнский процесс, участвующий в беременности женщины • метаболизм • процесс метаболизма нуклеозидов • развитие почек • рибоза фосфатный метаболический процесс • процесс биосинтеза пуриновых нуклеотидов • катаболический процесс глутамина • реакция на лекарство • гомотетрамеризация белка • лактация • процесс биосинтеза пуринового рибонуклеозидмонофосфата • G1 / S переход митотического клеточного цикла
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
5471
231327
Ансамбль
ENSG00000128059
ENSMUSG00000029246
UniProt
Q06203
н / д
RefSeq (мРНК)
NM_002703
NM_172146
RefSeq (белок)
NP_002694
н / д
Расположение (UCSC)
Chr 4: 56.39 - 56.44 Мб
Chr 5: 76.91 - 76.95 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Амидофосфорибозилтрансфераза (АТазы), также известная как глутамин phosphoribosylpyrophosphate амидотрансфераза (GPAT), является ферментом , ответственным за катализировать превращение 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (PRPP) в 5-фосфорибозиле-1-амин (PRA), с использованием амином группы из боковой цепи глутамина . Это обязательный этап синтеза пуринов de novo . В организме человека он кодируется PPAT (фосфорибозил пирофосфат амидотрансфераза) гена . [5] [6] АТазы являются членом пурин / пиримидиновой фосфорибозилтрансфераза семьи.
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура и функции
2 Механизм реакции
3 Регламент
4 Интерактивная карта проезда
5 Галерея
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
Структура и функции [ править ]
амидофосфорибозилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС
2.4.2.14
Количество CAS
9031-82-7
Базы данных
IntEnz
Просмотр IntEnz
BRENDA
BRENDA запись
ExPASy
Просмотр NiceZyme
КЕГГ
Запись в KEGG
MetaCyc
метаболический путь
ПРИАМ
профиль
Структуры PDB
RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология
Amigo / QuickGO
Поиск
ЧВК
статьи
PubMed
статьи
NCBI
белки
Фермент состоит из двух доменов: домена глутаминазы, который производит аммиак из глутамина путем гидролиза, и домена фосфорибозилтрансферазы, который связывает аммиак с рибозо-5-фосфатом. [7] Координация между двумя активными центрами фермента придает ему особую сложность.
Домен глутаминазы гомологичен другим N-концевым нуклеофильным (Ntn) гидролазам [7], таким как карбамоилфосфатсинтетаза (CPSase). Девять инвариантных остатков среди последовательностей всех амидотрансфераз Ntn играют ключевые каталитические, связывающие субстрат или структурные роли. Конечный остаток цистеина действует как нуклеофил в первой части реакции, аналогично цистеину каталитической триады . [7] [8]Свободный N-конец действует как основание для активации нуклеофила и протонирования уходящей группы в гидролитической реакции, в данном случае аммиака. Другой ключевой аспект каталитического центра - это оксианионная дырка, которая катализирует промежуточный продукт реакции, как показано в механизме ниже. [9]
Домен PRTase является гомологичным многой другой PRTases , участвующей в синтезе и пуриновые нуклеотиды гаражей путях. Все PRTases включают замещение пирофосфата в PRPP множеством нуклеофилов. [10] ATase - единственная PRTase, которая имеет аммиак в качестве нуклеофила. [7] Пирофосфат из PRPP - отличная уходящая группа, поэтому для ускорения катализа требуется небольшая химическая помощь. Скорее, основная функция фермента, по-видимому, заключается в надлежащем соединении реагентов и предотвращении неправильной реакции, такой как гидролиз. [7]
Помимо наличия соответствующих каталитических способностей, два домена также координируются друг с другом, чтобы гарантировать, что весь аммиак, произведенный из глутамина, переносится на PRPP, и никакой другой нуклеофил, кроме аммиака, не атакует PRPP. Это достигается главным образом за счет блокирования образования аммиака до связывания PRPP и направления аммиака к активному центру PRTase. [7]
Первоначальная активация фермента PRPP вызвана конформационным изменением «глутаминовой петли», которая перемещается, чтобы быть способной принимать глутамин. Это приводит к 200-кратному увеличению значения K m для связывания глутамина [11]. После связывания глутамина с активным сайтом дальнейшие конформационные изменения переносят сайт в фермент, делая его недоступным. [7]
Эти конформационные изменения также приводят к образованию аммиачного канала длиной 20 Å, что является одной из самых ярких особенностей этого фермента. В этом канале отсутствуют какие-либо участки водородных связей, чтобы обеспечить легкую диффузию аммиака от одного активного центра к другому. Этот канал гарантирует, что аммиак, высвобождаемый из глутамина, достигает каталитического сайта PRTase, и он отличается от канала в CPSase [12] тем, что он является скорее гидрофобным, чем полярным, и временным, а не постоянным. [7]
Механизм реакции [ править ]
Вторая половина каталитического механизма АТазы, происходящая в активном центре фосфорибозилтрансферазного домена . Аммиак, выделяющийся в первой половине реакции, заменяет пирофосфат в PRPP, давая фосфорибозиламин. Тирозин остаток стабилизирует переходное состояние и позволяет происходить реакция.
Общая реакция, катализируемая АТазой, следующая:
PRPP + глутамин → PRA + глутамат + PPi
Внутри фермента реакция распадается на две полуреакции, которые происходят в разных активных центрах :
глутамин → NH 3+ глутамат
PRPP + NH 3→ PRA + PPi
Первая часть механизма происходит в активном центре домена глутаминазы и высвобождает аммиачную группу из глутамина путем гидролиза. Аммиак, высвобождаемый в результате первой реакции, затем переносится в активный центр домена фосфорибозилтрансферазы через канал 20 Å, где он затем связывается с PRPP с образованием PRA.
Регламент [ править ]
В примере ингибирования с обратной связью , АТаза ингибируется в основном конечными продуктами пути синтеза пуринов, AMP , GMP , ADP и GDP . [7] Каждая субъединица фермента из гомотетрамера имеет два сайта связывания для этих ингибиторов. Аллостерический сайт (A) перекрывается с сайтом рибозо-5-фосфата PRPP, в то время как каталитический сайт (C) перекрывается с сайтом пирофосфата PRPP. [7] Связывание специфических пар нуклеотидов с двумя сайтами приводит к синергическому ингибированию, более сильному, чем аддитивное ингибирование. [7] [13] [14]Ингибирование происходит за счет структурного изменения фермента, когда гибкая глутаминовая петля блокируется в открытом положении, предотвращая связывание PRPP. [7]
Из-за химической лабильности PRA, период полураспада которого составляет 38 секунд при pH 7,5 и 37 ° C, исследователи предположили, что соединение направляется от амидофосфорибозилтрансферазы к GAR-синтетазе in vivo . [15]
Интерактивная карта проезда [ править ]
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
[[Файл:
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
[[]]
| {{{bSize}}} px | alt = Фторурацил (5-FU) Редактирование активности ]]
Активность фторурацила (5-FU) править
^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .
Галерея [ править ]
PRPP
5-фосфорибозиламин
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000128059 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029246 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Брайтона KA, Chen Z, Чжоу G, Nagy PL, Gavalas А, Трент JM, Deaven LL, Dixon JE, Zalkin H (февраль 1994). «Два гена синтеза пуриновых нуклеотидов de novo на хромосоме 4 человека тесно связаны и транскрибируются по-разному». Журнал биологической химии . 269 (7): 5313–21. PMID 8106516 .
^ a b c d e f g h i j k l Смит Дж. Л. (декабрь 1998 г.). «Глютамин PRPP амидотрансфераза: снимки фермента в действии». Текущее мнение в структурной биологии . 8 (6): 686–94. DOI : 10.1016 / s0959-440x (98) 80087-0 . PMID 9914248 .
^ Смит JL, Zaluzec Е.Ю., Wery ДП, Ню л, Швей RL, Zalkin Н, Затов Y (июнь 1994). «Структура аллостерического регуляторного фермента биосинтеза пуринов». Наука . 264 (5164): 1427–1433. DOI : 10.1126 / science.8197456 . PMID 8197456 .
^ «Обзор MACiE Entry M0214» . EMBL-EBI.
^ Musick WD (1981). «Структурные особенности фосфорибозилтрансфераз и их связь с дефицитом метаболизма пуринов и пиримидинов у человека». CRC Critical Reviews в биохимии . 11 (1): 1–34. DOI : 10.3109 / 10409238109108698 . PMID 7030616 .
^ Kim JH, Krahn JM, Tomchick DR, Смит JL, Zalkin H (июнь 1996). «Структура и функция глутаминового сайта глутаминфосфорибозилпирофосфата амидотрансферазы и связь с фосфорибозилпирофосфатным сайтом» . Журнал биологической химии . 271 (26): 15549–15557. DOI : 10.1074 / jbc.271.26.15549 . PMID 8663035 .
^ Thoden JB, Holden HM, Wesenberg G, Raushel FM, Rayment I (май 1997). «Структура карбамоилфосфатсинтетазы: путь 96 A от субстрата к продукту». Биохимия . 36 (21): 6305–6316. CiteSeerX 10.1.1.512.5333 . DOI : 10.1021 / bi970503q . PMID 9174345 .
^ Чжоу G, Смит JL, Zalkin H (март 1994). «Связывание пуриновых нуклеотидов с двумя регуляторными участками приводит к синергическому ингибированию по обратной связи глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазы». Журнал биологической химии . 269 (9): 6784–6789. PMID 8120039 .
^ Antle В.Д., Лю Д, Маккеллар БР, Caperelli СА, Хуа М, Винс R (1996). «Субстратная специфичность глицинамидрибонуклеотидсинтетазы из куриной печени» . Журнал биологической химии . 271 (14): 8192–5. DOI : 10.1074 / jbc.271.14.8192 . PMID 8626510 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Ивахана Х., Ока Дж., Мизусава Н., Кудо Е., Ии С., Йошимото К., Холмс Е. В., Итакура М. (январь 1993 г.). «Молекулярное клонирование амидофосфорибозилтрансферазы человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 190 (1): 192–200. DOI : 10.1006 / bbrc.1993.1030 . PMID 8380692 .
Гассманн М.Г., Станцель А., Вернер С. (ноябрь 1999 г.). «Регулируемая фактором роста экспрессия ферментов, участвующих в биосинтезе нуклеотидов: новый механизм действия фактора роста» . Онкоген . 18 (48): 6667–76. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203120 . PMID 10597272 .
Чен С., Надь П.Л., Залкин Х. (май 1997 г.). «Роль NRF-1 в двунаправленной транскрипции локуса биосинтеза пуринов человека GPAT-AIRC» . Исследования нуклеиновых кислот . 25 (9): 1809–16. DOI : 10.1093 / NAR / 25.9.1809 . PMC 146651 . PMID 9108165 .
Стэнли В., Чу Э.Х. (1978). «Присвоение гена фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазы pter приводит к участку q21 хромосомы 4 человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 228–31. DOI : 10.1159 / 000130943 . PMID 752480 .
Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
Бера А.К., Чен С., Смит Дж. Л., Залкин Х. (декабрь 1999 г.). «Междоменная передача сигналов в глутаминфосфорибозилпирофосфат амидотрансферазе» . Журнал биологической химии . 274 (51): 36498–504. DOI : 10.1074 / jbc.274.51.36498 . PMID 10593947 .
Залкин Х., Диксон Дж. Э. (1992). Биосинтез пуриновых нуклеотидов de novo . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии . 42 . С. 259–87. DOI : 10.1016 / s0079-6603 (08) 60578-4 . ISBN 9780125400428. PMID 1574589 .
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
Внешние ссылки [ править ]
Амидофосфорибозилтрансфераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Человек PPAT место генома и PPAT ген подробно страницу в браузере УСК генома .
