Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Анализ клинических испытаний включает в себя множество связанных с тем , включая:

Одним из основных руководящих документов по этой теме является Руководство E9 Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком . [1]

Выбор набора для анализа [ править ]

Невключение всех участников в анализ может исказить результаты испытания . Однако большинство испытаний не дают точных данных. Могут иметь место « нарушения протокола », например, когда пациенты не получают полного вмешательства или правильного вмешательства, или несколько неподходящих пациентов распределяются случайным образом по ошибке. Несмотря на то, что большинство клинических испытаний тщательно планируются, во время проведения исследования может возникнуть множество проблем. Вот некоторые примеры:

  • Пациенты, не отвечающие критериям включения и / или исключения , включаются в исследование.
  • Пациент рандомизирован для лечения A, но получает лечение B,
  • Некоторые пациенты выбывают из исследования, или
  • Некоторые пациенты не соблюдают правила, то есть не принимают лекарства в соответствии с инструкциями и т. Д.

Как лечится [ править ]

Общая идея анализа состояния лечения состоит в сравнении субъектов по схеме лечения, которую они получали. Он не учитывает, какое лечение им было назначено.

Намерение лечить [ править ]

Основная статья: Намерение лечить анализ

Рандомизированные клинические испытания, проанализированные с помощью подхода « намерение лечить» (ITT), обеспечивают справедливые сравнения между группами лечения, поскольку позволяют избежать систематической ошибки, связанной с неслучайной потерей участников. Основной принцип ITT заключается в том, что участников испытаний следует анализировать в группах, в которые они были рандомизированы, независимо от того, получали ли они назначенное вмешательство или придерживались его. Однако медицинские исследователи часто сталкиваются с трудностями при принятии анализа ITT из-за проблем клинических испытаний, таких как отсутствие данных или соблюдение протокола .

По протоколу [ править ]

Этот анализ может быть ограничен только участниками, которые выполнили протокол с точки зрения соответствия критериям, приверженности вмешательству и оценки результатов. Этот анализ известен как анализ «во время лечения» или «по протоколу». Анализ по протоколу представляет собой «лучший сценарий» для выявления эффекта исследуемого препарата. Однако, ограничивая анализ выбранной группой пациентов, он не показывает все эффекты нового препарата. Кроме того, на приверженность к лечению могут влиять другие факторы, влияющие на результат. Соответственно, эффекты по протоколу подвержены риску систематической ошибки, тогда как оценка намерения лечить - нет. [2]

Обработка отсутствующих данных [ править ]

Основная статья: Отсутствующие данные

Одна из самых важных проблем при анализе клинического исследования - это случаи выбывания. Согласно Хельсинкской декларации , пациенты в клинических испытаниях должны участвовать полностью добровольно и иметь право покинуть испытание в любое время. Этот этический императив делает отсутствие данных неизбежной проблемой клинических испытаний и требует соответствующих методов анализа для ее учета. Поскольку пациенты часто бросают лечение, потому что им кажется, что лечение не работает для них или потому, что оно вызывает вредные побочные эффекты , недостающие данные часто коррелируют с эффективностью или безопасностью лечения. Этот тип смещения выбораделает надежную оценку результатов клинического исследования особенно сложной. Методы устранения недостающих данных основываются на предположениях о взаимосвязи между отсеиванием и результатами исследования, чтобы получить результаты, учитывающие недостающие данные. Поскольку допущения, лежащие в основе конкретного метода, могут быть неуместными для данного исследования, для решения этой проблемы требуется внимание и опыт.

Последнее наблюдение перенесено [ править ]

Один из методов обработки недостающих данных - просто вменять или вводить значения на основе существующих данных. Стандартный метод для этого - метод последнего наблюдения, перенесенного вперед (LOCF).

Метод LOCF позволяет анализировать данные. Однако недавние исследования показывают, что этот метод дает предвзятую оценку эффекта лечения и недооценивает вариабельность расчетного результата. [3] [4] В качестве примера предположим, что после базового наблюдения проводится 8 еженедельных оценок. Если пациент выбывает из исследования по истечении третьей недели, то это значение «переносится на будущее» и считается его или ее оценкой для 5 недостающих точек данных. Предполагается, что состояние пациентов постепенно улучшается от начала исследования до конца, так что перенос промежуточного значения является консервативной оценкой того, насколько хорошо человек справился бы, если бы он или она оставались в исследовании. Преимущества подхода LOCF заключаются в следующем:

  • Это сводит к минимуму количество субъектов, исключаемых из анализа, и
  • Это позволяет анализу изучать тенденции с течением времени, а не сосредотачиваться только на конечной точке.

Однако Национальная академия наук в консультативном отчете Управлению по контролю за продуктами и лекарствами об отсутствии данных в клинических испытаниях рекомендовала отказаться от некритического использования таких методов, как LOCF, заявив, что «методы единичного вменения, такие как последнее наблюдение, перенесены и базовые наблюдения выполнены. forward не следует использовать в качестве основного подхода к обработке недостающих данных, если только лежащие в их основе предположения не имеют научного обоснования ». [5]

Основное предположение, лежащее в основе LOCF, - что пациенты, получающие лечение, выздоравливают, что делает обработку недостающих данных так, как если бы прошлое оставалось неизменным, консервативным - часто неверно. Многие лекарства лечат такие состояния, как рак , сердечная недостаточность или СПИД., при которых ожидается ухудшение состояния пациента или его смерть во время наблюдения; и где успех приходит от сохранения статус-кво, продления жизни или предотвращения ухудшения, а не от лечения или улучшения. Кроме того, даже лечебные препараты могут иметь вредные, а иногда и смертельные побочные эффекты и проблемы с безопасностью. Для таких контекстов испытаний обработка недостающих данных, как если бы прошлое оставалось неизменным, может привести к завышению эффективности или занижению сведений о вредных проблемах безопасности, искажая результаты таким образом, что исследуемое лечение кажется более безопасным или более эффективным, чем оно есть на самом деле.

Кроме того, даже если они не добавляют несоответствующей систематической ошибки, простые методы вменения переоценивают точность и надежность оценок, а также возможности исследования для оценки лечения. Когда данные отсутствуют, размер выборки, на которой основываются оценки, уменьшается. Простые методы вменения не учитывают это уменьшение размера выборки и, следовательно, имеют тенденцию недооценивать изменчивость результатов.

Множественные методы вменения [ править ]

Основная статья: Множественное вменение

Консультативная группа Национальной академии наук вместо этого рекомендовала методы, которые обеспечивают допустимые коэффициенты ошибок типа I при явно заявленных предположениях с учетом статуса отсутствующих данных, а также использование нескольких методов вменения на основе всех данных, доступных в модели. Он рекомендовал более широкое использование методов Bootstrap и Generalized оценивающих уравнений всякий раз, когда лежащие в их основе предположения, такие как Missing at Random для GEEметоды, могут быть оправданы. Он рекомендовал собирать вспомогательные данные, которые, как считается, были связаны с отсевом, чтобы предоставить более надежные и надежные модели, собирая информацию о причинах отсева; и, если возможно, наблюдение за выбывшими и получение данных об эффективности. Наконец, он рекомендовал анализ чувствительности как часть отчетов о клинических испытаниях для оценки чувствительности результатов к предположениям о механизме недостающих данных. [5]

Хотя методы, рекомендованные в отчете Национальной академии наук, разработаны совсем недавно, более надежны и будут работать в более разнообразных условиях, чем методы с одним вменением, такие как LOCF, ни один известный метод обработки недостающих данных не может быть применим во всех условиях. Как было отмечено на Международной конференции по гармонизации E9 1998 г. по статистическим принципам для клинических испытаний: «К сожалению, нельзя рекомендовать универсально применимые методы обработки пропущенных значений». [1] Экспертная статистическая и медицинская оценка должна выбрать метод, наиболее подходящий для конкретных условий испытания имеющихся несовершенных методов, в зависимости от целей, конечных точек, статистических методов и контекста конкретного испытания.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Международная конференция по гармонизации, Руководство для промышленности E9, Статистические принципы для клинических испытаний , 1998 г.
  2. ^ Сассман, Джереми Б.; Хейворд, Родни А. (2010-05-04). «IV для рандомизированного контролируемого исследования: использование инструментальных переменных для корректировки контаминации лечения в рандомизированных контролируемых исследованиях» . BMJ (под ред. Клинических исследований) . 340 : c2073. DOI : 10.1136 / bmj.c2073 . ISSN  1756-1833 . PMC  3230230 . PMID  20442226 .
  3. ^ Салим, Агус; Маккиннон, Эндрю; Кристенсен, Хелен; Гриффитс, Кэтлин (2008). «Сравнение стратегий анализа данных для анализа намерения лечить в планах до и после тестирования со значительными показателями отсева». Психиатрические исследования . 160 (3): 335–345. DOI : 10.1016 / j.psychres.2007.08.005 . PMID 18718673 . 
  4. ^ Молнар, FJ; Hutton, B .; Фергюссон, Д. (2008). «Вносит ли анализ с использованием« перенесенного последнего наблюдения »предвзятость в исследованиях деменции?» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 179 (8): 751–753. DOI : 10,1503 / cmaj.080820 . PMC 2553855 . PMID 18838445 .  
  5. ^ a b Национальный исследовательский совет; Отдел поведенческих и социальных наук и образования; Комитет по национальной статистике; Панель по работе с отсутствующими данными в клинических испытаниях (2010). Профилактика и лечение недостающих данных в клинических испытаниях . С. 110–112. DOI : 10.17226 / 12955 . ISBN 978-0-309-15814-5. PMC  3771340 . PMID  24983040 .
  • А.Р. Валадхани. (2008). Проведение клинических испытаний. Теоретическое и практическое руководство. ISBN 978-3-940934-00-0