Анкириновый повтор является 33-остатком мотива в белках , состоящих из двух альфа - спиралей , разделенных петлями , впервые обнаружено в сигнальных белки в дрожжевой Cdc10 и Drosophila Notch . Домены, состоящие из тандемных повторов анкирина, опосредуют межбелковые взаимодействия и являются одними из наиболее распространенных структурных мотивов в известных белках. Они появляются у бактерий , архей и эукариот.белки, но гораздо чаще встречаются у эукариот. Белки с анкириновыми повторами, хотя и отсутствуют в большинстве вирусов, распространены среди поксвирусов . Большинство белков, содержащих этот мотив, имеют от четырех до шести повторов, хотя его тезка, анкирин, содержит 24, а наибольшее известное количество повторов - 34, что предсказывается в белке, экспрессируемом Giardia lamblia . [2]
Анкиринский повторяющийся домен | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||||
Символ | Анк | |||||||||
Pfam | PF00023 | |||||||||
ИнтерПро | IPR002110 | |||||||||
УМНАЯ | SM00248 | |||||||||
PROSITE | PDOC50088 | |||||||||
SCOP2 | 1awc / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
|
Анкириновые повторы обычно складываются вместе, образуя единую линейную соленоидную структуру, называемую доменами анкириновых повторов . Эти домены являются одной из наиболее распространенных платформ межбелкового взаимодействия в природе. Они встречаются в большом количестве функционально разнообразных белков, в основном эукариот . Немногочисленные известные примеры прокариот и вирусов могут быть результатом горизонтального переноса генов. [3] Повтор был обнаружен в белках с разнообразными функциями, такими как инициаторы транскрипции, регуляторы клеточного цикла , цитоскелет , переносчики ионов и преобразователи сигналов . Анкириновая складка, по-видимому, определяется ее структурой, а не функцией, так как не существует определенной последовательности или структуры, которая бы повсеместно распознавалась.
Принимая во внимание атомную структуру отдельных анкириновых повторов, петля часто представляет собой петлю бета-выпуклости типа 1 , в то время как обе альфа-спирали обычно имеют петлю Шеллмана на своем N-конце .
Роль в сворачивании белков
Мотив последовательности анкирин-повтора был изучен с использованием множественного выравнивания последовательностей для определения консервативных аминокислотных остатков, критических для укладки и стабильности. Остатки на широкой боковой поверхности структур анкириновых повторов вариабельны, часто гидрофобны и участвуют в основном в опосредовании межбелковых взаимодействий. Был синтезирован искусственный белок, основанный на консенсусной последовательности, полученной в результате выравнивания последовательностей, и было обнаружено, что он стабильно сворачивается , представляя первый разработанный белок с множественными повторами. [4] Более обширные стратегии дизайна использовали комбинаторные последовательности для «эволюции» анкириновых повторов, которые распознают определенные белковые мишени, метод, который был представлен в качестве альтернативы дизайну антител для приложений, требующих связывания с высоким сродством. [5] Основанное на структуре исследование с участием ряда анкириновых белков известных структур показывает, что основанные на консенсусе анкириновые белки очень стабильны, поскольку они максимизируют энергетический разрыв между сворачивающимися и разворачивающимися структурами, кодируя плотно связанную сеть благоприятных взаимодействий между консервативные мотивы последовательности, такие как мотив TPLX. [6] То же исследование показывает, что вставки в канонический каркас анкириновых повторов обогащены конфликтующими взаимодействиями, которые связаны с функцией. То же самое относится к взаимодействиям, связанным с горячими точками удаления. Это может быть связано со сложными переходами сворачивания / раскладывания, которые важны для распознавания и взаимодействия партнера.
Белки с анкириновыми повторами представляют необычную проблему при изучении сворачивания белков , которое в основном сосредоточено на глобулярных белках, которые образуют четко выраженную третичную структуру, стабилизированную дальнодействующими нелокальными контактами остаток-остаток . Анкиринские повторы, напротив, содержат очень мало таких контактов (т. Е. Имеют низкий порядок контакта ). В большинстве исследований было обнаружено, что анкирин повторы сворачиваются в двухуровневом механизме сворачивания , подтверждая высокую степень кооперативности сворачивания, несмотря на локальные контакты между остатками и очевидную потребность в успешном сворачивании с различным количеством повторов. Некоторые данные, основанные на синтезе усеченных версий белков с естественными повторами, [7] и на изучении значений phi , [8] предполагают, что C-конец формирует сайт зарождения фолдинга.
Клиническое значение
Белки с анкириновыми повторами связаны с рядом заболеваний человека . Эти белки включают ингибитор клеточного цикла p16 , который связан с раком , и белок Notch (ключевой компонент клеточных сигнальных путей), который может вызывать неврологическое расстройство CADASIL, когда повторяющийся домен нарушается мутациями. [2]
Специализированное семейство белков анкирина, известное как белки с повторением анкирина в мышцах (MARP), участвует в восстановлении и регенерации мышечной ткани после повреждения, вызванного травмой и стрессом. [9]
Естественная вариация между глутамином и лизином в положении 703 в 11-м анкириновом повторе ANKK1 , известная как аллель TaqI A1, [10] , была приписана поощрению аддиктивного поведения, такого как ожирение, алкоголизм, никотиновая зависимость и стиль любви Эроса [ цитата необходимо ] , препятствуя преступности среди несовершеннолетних и невротизму-тревоге. [11] [ неудавшаяся проверка ] Вариация может повлиять на специфичность белковых взаимодействий, производимых протеинкиназой ANKK1 посредством этого повтора [ необходима цитата ] .
Белки человека, содержащие этот повтор
ABTB1 ; ABTB2 ; ACBD6 ; ACTBL1 ; ANK1 ; АНК2 ; ANK3 ; АНКАР ; ANKDD1A ; ANKEF1 ; ANKFY1 ; АНХД1 ; ANKIB1 ; ANKK1 ; ANKMY1 ; ANKMY2 ; ANKRA2 ; АНКРД1 ; АНКРД10 ; АНКРД11 ; АНКРД12 ; АНКРД13 ; ANKRD13A ; ANKRD13B ; ANKRD13C ; АНКРД13Д ; АНКРД15 ; АНКРД16 ; АНКРД17 ; ANKRD18A ; АНКРД18Б ; АНКРД19 ; АНКРД2 ; ANKRD20A1 ; ANKRD20A2 ; ANKRD20A3 ; ANKRD20A4 ; АНКРД21 ; ANKRD22 ; ANKRD23 ; АНКРД24 ; АНКРД25 ; ANKRD26 ; ANKRD27 ; АНКРД28 ; ANKRD30A ; АНКРД30Б ; ANKRD30BL ; ANKRD32 ; ANKRD33 ; ANKRD35 ; ANKRD36 ; ANKRD36B ; ANKRD37 ; ANKRD38 ; ANKRD39 ; АНКРД40 ; ANKRD41 ; АНКРД42 ; АНКРД43 ; ANKRD44 ; АНКРД45 ; ANKRD46 ; ANKRD47 ; ANKRD49
; АНКРД50 ; ANKRD52 ; ANKRD53 ; АНКРД54 ; АНКРД55 ; ANKRD56 ; АНКРД57 ; ANKRD58 ; АНКРД60 ; АНКРД6 ; ANKRD7 ; ANKRD9 ; ANKS1A ; АНКС3 ; ANKS4B ; АНКС6 ; ANKZF1 ; ASB1 ; ASB10 ; ASB11 ; ASB12 ; ASB13 ; ASB14 ; ASB15 ; ASB16 ; ASB2 ; ASB3 ; ASB4 ; ASB5 ; ASB6 ; ASB7 ; ASB8 ; ASB9 ; ASZ1 ; BARD1 ; BAT4 ; BAT8 ; BCL3 ; BCOR ; BCORL1 ; BTBD11 ; CAMTA1 ; CAMTA2 ; CASKIN1 ; CASKIN2 ; CCM1 ; CDKN2A ; CDKN2B ; CDKN2C ; CDKN2D ; CENTB1 ; CENTB2 ; CENTB5 ; CENTG1 ; CENTG2 ; CENTG3 ; CLIP3 ; CLIP4 ; CLPB ; CTGLF1 ; CTGLF2 ; CTGLF3 ; CTGLF4 ; CTGLF5 ; CTTNBP2 ; ДАПК1 ; DDEF1 ; DDEF2 ; DDEFL1 ; ДГКИ ; ДГКЗ ; DP58 ; DYSFIP1 ; ДЗАНК ; EHMT1 ; EHMT2 ; ESPN ; FANK1 ; FEM1A ; FEM1B ; GABPB2 ; GIT1 ; GIT2 ; GLS ; GLS2 ; HACE1 ; HECTD1 ; ИБТК ; ILK ; INVS ; KIDINS220 ; КРИТ1 ; LRRK1 ; ПОЧТА ; MIB1 ; MIB2 ; MPHOSPH8 ; ОСАГО ; MYO16 ; NFKB1 ; НФКБ2 ; НФКБИА ; НФКБИБ ; НФКБИЭ ; NFKBIL1 ; НФКБИЛ2 ; NOTCH1 ; NOTCH2 ; NOTCH3 ; NOTCH4 ; NRARP ; NUDT12 ; OSBPL1A ; OSTF1 ; PLA2G6 ; POTE14 ; POTE15 ; POTE8 ; PPP1R12A ; PPP1R12B ; PPP1R12C ; PPP1R13B ; PPP1R13L ; PPP1R16A ; PPP1R16B ; PSMD10 ; RAI14 ; RFXANK ; РИПК4 ; RNASEL ; SHANK1 ; SHANK2 ; SHANK3 ; SNCAIP ; TA-NFKBH ; TEX14 ; ТНКС ; ТНКС2 ; ТННИ3К ; TP53BP2 ; TRP7 ; TRPA1 ; TRPC3 ; TRPC4 ; TRPC5 ; TRPC6 ; TRPC7 ; TRPV1 ; TRPV2 ; TRPV3 ; TRPV4 ; TRPV5 ; TRPV6 ; UACA ; УШ1Г ; ZDHHC13 ; ZDHHC17 ;Смотрите также
- DARPin (белок с анкириновыми повторами), миметик сконструированных антител, основанный на структуре анкириновых повторов.
Рекомендации
- ^ PDB : 1N11 ; Микаэли П., Томчик Д.Р., Мачиус М., Андерсон Р.Г. (декабрь 2002 г.). «Кристаллическая структура стека из 12 повторов ANK от человеческого ANK1» . EMBO J . 21 (23): 6387–96. DOI : 10,1093 / emboj / cdf651 . PMC 136955 . PMID 12456646 .
- ^ а б Mosavi L, Cammett T, Desrosiers D, Peng Z (2004). «Анкириновый повтор как молекулярная архитектура для распознавания белков» . Protein Sci . 13 (6): 1435–48. DOI : 10.1110 / ps.03554604 . PMC 2279977 . PMID 15152081 . Архивировано из оригинала на 2004-09-07.
- ^ Борк П. (декабрь 1993 г.). «Сотни анкирин-подобных повторов в функционально разнообразных белках: мобильные модули, пересекающие типы горизонтально?». Белки . 17 (4): 363–74. DOI : 10.1002 / prot.340170405 . PMID 8108379 .
- ^ Mosavi LK, Minor DL, Peng ZY (декабрь 2002 г.). «Полученные консенсусом структурные детерминанты мотива анкиринового повтора» . Proc Natl Acad Sci USA . 99 (25): 16029–34. Bibcode : 2002PNAS ... 9916029M . DOI : 10.1073 / pnas.252537899 . PMC 138559 . PMID 12461176 .
- ^ Binz HK, Amstutz P, Kohl A, et al. (Май 2004 г.). «Высокоаффинные связывающие вещества, выбранные из разработанных библиотек белков с анкириновыми повторами». Nat. Biotechnol . 22 (5): 575–82. DOI : 10.1038 / nbt962 . PMID 15097997 . S2CID 1191035 .
- ^ Парра Р.Г., Эспада Р., Верстраете Н., Феррейро Д.Ю. и др. (Декабрь 2015 г.). «Структурная и энергетическая характеристика семейства белков анкириновых повторов» . PLOS Comput. Биол . 12 (11): 575–82. Bibcode : 2015PLSCB..11E4659P . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1004659 . PMC 4687027 . PMID 26691182 .
- ^ Чжан Б., Пэн Зи (июнь 2000 г.). «Минимальная единица сворачивания в белке р16 с анкириновыми повторами (INK4)». J Mol Biol . 299 (4): 1121–32. DOI : 10.1006 / jmbi.2000.3803 . PMID 10843863 .
- ^ Тан К.С., Фершт А.Р., Ицхаки Л.С. (январь 2003 г.). «Последовательное развертывание анкириновых повторов в опухолевом супрессоре p16». Структура . 11 (1): 67–73. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (02) 00929-2 . PMID 12517341 .
- ^ Миллер М.К., Банг М.Л., Витт С.С. и др. (Ноябрь 2003 г.). «Белки с анкириновыми повторами в мышцах: CARP, ankrd2 / Arpp и DARP как семейство молекул стрессовой реакции на основе филаментов титина». J Mol Biol . 333 (5): 951–64. DOI : 10.1016 / j.jmb.2003.09.012 . PMID 14583192 .
- ^ Невилл MJ, Johnstone EC, Walton RT (июнь 2004 г.). «Идентификация и характеристика ANKK1: нового гена киназы, тесно связанного с DRD2 на полосе хромосомы 11q23.1». Гм. Мутат . 23 (6): 540–5. DOI : 10.1002 / humu.20039 . PMID 15146457 .
- ^ «Резюме гена NCBI для DRD2» . (временная ссылка)
Внешние ссылки
- Ресурсный мотив Eukaryotic Linear Motif, класс LIG_TNKBM_1
- Ankyrin + повтор в Национальной медицинской библиотеке США по предметным рубрикам по медицинским предметам (MeSH)