Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Схематическая структура конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC)

Конъюгаты антитело-лекарственное средство или ADC представляют собой класс биофармацевтических препаратов, разработанных в качестве таргетной терапии для лечения рака. [1] В отличие от химиотерапии , ADC предназначены для нацеливания и уничтожения опухолевых клеток, сохраняя при этом здоровые клетки. По состоянию на 2019 год около 56 фармацевтических компаний разрабатывали ADC. [2]

ADC представляют собой сложные молекулы, состоящие из антитела, связанного с биологически активным цитотоксическим (противораковым) веществом или лекарственным средством. [3] Конъюгаты антитело-лекарственное средство являются примерами биоконъюгатов и иммуноконъюгатов .

ADC сочетают в себе нацеленность моноклональных антител с противораковой способностью цитотоксических препаратов. Они могут быть предназначены для различения здоровой и больной ткани. [4] [5]

Механизм действия [ править ]

Противораковое лекарственное средство связывают с антителом, которое специфически нацелено на определенный опухолевый антиген (например, белок, который в идеале должен находиться только в опухолевых клетках или на них). Антитела прикрепляются к антигенам на поверхности раковых клеток. Биохимическая реакция между антителом и целевым белком (антигеном) запускает сигнал в опухолевой клетке, которая затем поглощает или интернализует антитело вместе со связанным цитотоксином. После интернализации ADC цитотоксин убивает рак. [6] Это нацеливание ограничивает побочные эффекты и дает более широкое терапевтическое окно, чем другие химиотерапевтические агенты.

Технологии ADC были описаны во многих публикациях [7] [8], включая научные журналы.

История [ править ]

Лекарства, которые нацелены на опухолевые клетки и игнорируют другие, были изобретены в 1900 году немецким нобелевским лауреатом Полем Эрлихом . [2]

В 2001 г. был одобрен препарат Гемтузумаб озогамицин компании Pfizer / Wyeth (торговое название: Mylotarg). Однако после запроса Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) компания отозвала его в июне 2010 года. [9] Он был повторно представлен на рынке США в 2017 году. [10]

Брентуксимаб ведотин (торговое название: Adcetris, продается компаниями Seattle Genetics и Millennium / Takeda) [11] был одобрен FDA для лечения рецидива HL и sALCL 19 августа 2011 года и получил условное разрешение на маркетинг от Европейского агентства по лекарственным средствам в октябре 2012 года.

Трастузумаб эмтанзин (адо-трастузумаб эмтанзин или T-DM1, торговое название: Kadcyla, продается Genentech и Roche) был одобрен в феврале 2013 года для лечения людей с HER2-положительным метастатическим раком груди (mBC), которые ранее получали лечение трастузумабом. и химиотерапия таксаном . [12] [13]

Европейская Комиссия одобрила Inotuzumab озогамицина [14] в качестве монотерапии для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной CD22-позитивных В-клеток - предшественников острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) 30 июня 2017 года под торговым названием Besponsa® (Пфайзер / Wyeth) , [15], а затем 17 августа 2017 г. FDA. [16]

Первый иммунологический конъюгат антитело-лекарственное средство (iADC), ABBV-3373, проходит клинические испытания для участников с умеренным и тяжелым ревматоидным артритом . [17]

В июле 2018 года Daiichi Sankyo Company, Limited и Glycotope GmbH подписали договор о комбинации исследуемого опухолево-ассоциированного антитела TA-MUC1 гатипотузумаба компании Glycotope и патентованной технологии ADC Daiichi Sankyo для разработки конъюгата лекарственного средства антитела гатипотузумаба. [18]

В 2019 году AstraZeneca согласилась заплатить до 6,9 млрд долларов США на совместную разработку DS-8201 с японской Daiichi Sankyo . Он предназначен для замены Герцептина при лечении рака груди. DS8201 несет восемь полезных нагрузок по сравнению с обычными четырьмя. [2]

Коммерческие продукты [ править ]

Десять ADC получили одобрение рынка - все для онкотерапии .

Утвержденные АЦП
Препарат, средство, медикаментПроизводительУсловиеТорговое наименование
Гемтузумаб озогамицинPfizer / Wyethрецидивирующий острый миелолейкоз (ОМЛ)Mylotarg
Брентуксимаб ведотинСиэтл Генетикс , Миллениум / Такедарецидив HL и рецидив sALCLАдцетрис
Трастузумаб эмтанзинGenentech , РошHER2-положительный метастатический рак молочной железы (mBC) после лечения трастузумабом и майтансиноидомКадсила
Инотузумаб озогамицинPfizer / Wyethрецидивирующий или рефрактерный CD22-положительный предшественник В-клеток острый лимфобластный лейкозБеспона
Полатузумаб ведотин-пиикGenentech , Рошрецидивирующая или рефрактерная (R / R) диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) [19]Polivy
Энфортумаб ведотинАстеллас / Сиэтл Генетиксвзрослые пациенты с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, получавшие ингибитор PD-1 или PD-L1 и Pt-содержащую терапию [20]Падцев
Трастузумаб друкстеканAstraZeneca / Daiichi Sankyoвзрослые пациенты с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее получали две или более схемы лечения на основе анти-HER2 [21]Энхерту
Сацитузумаб говитеканИммуномедикавзрослые пациенты с метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы (mTNBC), которые ранее получали как минимум два курса лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным метастатическим заболеванием [22]Тродельвы
Белантамаб мафодотинGlaxoSmithKlineПациенты с множественной миеломой, заболевание которых прогрессировало, несмотря на предшествующее лечение иммуномодулирующим агентом, ингибитором протеасом и антителом к ​​CD38 [23]Бленреп
Моксетумомаб пасудотокс-тдфкАстраЗенекарецидивирующий или рефрактерный (R / R) волосатоклеточный лейкоз (HCL)Lumoxiti

Линкеры [ править ]

Стабильная связь между антителом и цитотоксическим (противораковым) агентом является важным аспектом ADC. [24] Стабильный линкер ADC гарантирует, что меньшая часть цитотоксической полезной нагрузки падает до достижения опухолевой клетки, повышая безопасность и ограничивая дозировки.

Линкеры основаны на химических мотивах, включая дисульфиды , гидразоны или пептиды (расщепляемые) или тиоэфиры (нерасщепляемые). В доклинических и клинических испытаниях было доказано, что расщепляемые и нерасщепляемые линкеры безопасны. Брентуксимаб ведотин включает ферментно-чувствительный расщепляемый линкер, который доставляет антимикротрубочковый агент монометилауристатин Eили MMAE, синтетический противоопухолевый агент, по отношению к человеческим CD30-положительным злокачественным клеткам. MMAE подавляет деление клеток, блокируя полимеризацию тубулина. Из-за высокой токсичности MMAE нельзя использовать в качестве химиотерапевтического препарата с одним агентом. Однако MMAE, связанный с моноклональным антителом к ​​CD30 (cAC10, белок клеточной мембраны фактора некроза опухоли или рецептор TNF), был стабильным во внеклеточной жидкости. Он расщепляется катепсином и безопасен для терапии. Трастузумаб эмтанзин представляет собой комбинацию ингибитора образования микротрубочек мертансина (DM-1) и антитела трастузумаба, в котором используется стабильный нерасщепляемый линкер .

Доступность более качественных и стабильных линкеров изменила функцию химической связи. Тип линкера, расщепляемый или нерасщепляемый , придает специфические свойства цитотоксическому лекарственному средству. Например, нерасщепляемый линкер удерживает лекарство в клетке. В результате все антитело, линкер и цитотоксический (противораковый) агент попадают в раковую клетку-мишень, где антитело расщепляется до аминокислоты. Полученный комплекс - аминокислота, линкер и цитотоксический агент - считается активным лекарственным средством. Напротив, расщепляемые линкеры отделяются ферментами в раковой клетке. Затем цитотоксическая полезная нагрузка может ускользнуть из целевой клетки и в процессе, называемом «убийство свидетелей», атаковать соседние клетки.[25]

Другой тип расщепляемого линкера, который в настоящее время находится в разработке, добавляет дополнительную молекулу между цитотоксином и сайтом расщепления. Это позволяет исследователям создавать ADC с большей гибкостью без изменения кинетики расщепления. Исследователи разрабатывают новый метод расщепления пептидов, основанный на деградации по Эдману , метод секвенирования аминокислот в пептиде. [26] Также в стадии разработки находятся сайт-специфическая конъюгация (TDC) [27] и новые методы конъюгации [28] [29] для дальнейшего улучшения стабильности и терапевтического индекса, альфа-излучающие иммуноконъюгаты [30] наночастицы, конъюгированные с антителами [31] и конъюгаты антитело-олигонуклеотид . [32]

Исследование [ править ]

Неприродные аминокислоты [ править ]

Первое поколение использует технологии связывания, которые неизбирательно конъюгируют лекарственные средства с остатками цистеина или лизина в антителе, что приводит к гетерогенной смеси. Такой подход приводит к неоптимальной безопасности и эффективности и затрудняет оптимизацию биологических, физических и фармакологических свойств. [27] Сайт-специфическое включение неприродных аминокислот создает сайт для контролируемого и стабильного прикрепления. Это позволяет производить гомогенные ADC с антителом, точно связанным с лекарством, и контролировать соотношение антител к лекарству, что позволяет выбрать лучший в своем классе ADC. [27] кишечная палочка основанной бесклеточной синтез открытого(OCFS) позволяет синтезировать белки, содержащие сайт-специфически включенные неприродные аминокислоты, и был оптимизирован для предсказуемого синтеза и фолдинга белков с высоким выходом. Отсутствие клеточной стенки позволяет добавлять в систему неприродные факторы для управления транскрипцией, трансляцией и фолдингом, чтобы обеспечить точную модуляцию экспрессии белка. [33]

Другие области болезней [ править ]

Большинство ADC разрабатываются или проходят клинические испытания по онкологическим и гематологическим показаниям. [34] Это в первую очередь связано с инвентаризацией моноклональных антител, которые нацелены на различные типы рака. Однако некоторые разработчики стремятся расширить приложение для других важных областей болезни. [35] [36]

См. Также [ править ]

  • Конъюгат антитело-олигонуклеотид
  • Конъюгат иммуностимулирующих антител
  • Конъюгат низкомолекулярного лекарственного средства

Ссылки [ править ]

  1. ^ Гамильтон GS (сентябрь 2015 г.). «Конъюгаты антитело-лекарственное средство для лечения рака: технологические и нормативные проблемы разработки лекарственно-биологических гибридов» . Биологические препараты . 43 (5): 318–32. DOI : 10.1016 / j.biologicals.2015.05.006 . PMID  26115630 .
  2. ^ a b c Мацуяма К. (11.06.2019). «Препарат, заменяющий химиотерапию, может изменить лечение рака» . BNN Bloomberg . Проверено 14 июня 2019 .
  3. ^ Фицпатрик-Dimond PF (9 марта 2010). "Конъюгаты антитело-лекарственное средство возвращаются к стадии" . GEN: Новости генной инженерии и биотехнологии .
  4. ^ DiJoseph ДФ, Armellino постоянного тока, Boghaert ЭР, Khandke К, Dougher М.М., Шридхаран L, и др. (Март 2004 г.). «Химиотерапия, нацеленная на антитела, с CMC-544: иммуноконъюгат калихеамицина, нацеленный на CD22, для лечения злокачественных новообразований B-лимфоида» . Кровь . 103 (5): 1807–14. DOI : 10,1182 / кровь 2003-07-2466 . PMID 14615373 . S2CID 17543492 .  
  5. ^ Mullard A (май 2013). «Созревание конъюгата антитело-лекарственное средство достигает 30». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (5): 329–32. DOI : 10.1038 / nrd4009 . PMID 23629491 . S2CID 28757488 .  
  6. ^ Чари Р. В., Мартелл Б. А., Гросс Дж. Л., Кук С. Б., Шах С. А., Блаттлер В. А. и др. (Январь 1992 г.). «Иммуноконъюгаты, содержащие новые майтанзиноиды: перспективные противораковые препараты». Исследования рака . 52 (1): 127–31. PMID 1727373 . 
  7. ↑ Pollack A (31 мая 2012 г.). «Удар один-два» . Нью-Йорк Таймс .
  8. ^ "Перенос лекарства в раковую клетку" . Нью-Йорк Таймс . 3 июня 2012 г.
  9. ^ «FDA: Pfizer добровольно снимает лечение рака Mylotarg с рынка США» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинала на 2017-01-18.
  10. ^ «Одобренные препараты> FDA одобряет гемтузумаб озогамицин для лечения CD33-положительного ОМЛ» . fda.gov . Сильвер-Спринг, США: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 1 сентября 2017 . Проверено 6 сентября 2017 года .
  11. ^ "Брентуксимаб ведотин (SGN35)]" . Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарство .
  12. ^ "FDA одобряет Genentech's Kadcyla® (Ado-Trastuzumab Emtansine), первый конъюгат антитело-лекарство для лечения Her2-положительного метастатического рака молочной железы" . Genentech.
  13. ^ "Адо-трастузумаб эмтанзин" . Министерство здравоохранения и социальных служб США, Национальные институты здравоохранения, Национальный институт рака.
  14. ^ «Инотузумаб озогамицин (описание препарата)» . Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарство .
  15. ^ «BESPONSA® одобрен в ЕС для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным предшественником острого лимфобластного лейкоза» .
  16. ^ «US FDA одобряет инотузумаб озогамицин для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом, предшественником R / R B-клеток» . Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарство . 17 августа 2017 года.
  17. ^ Номер клинического испытания NCT03823391 для «Исследования по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности ABBV-3373 у участников с умеренным и тяжелым ревматоидным артритом» на ClinicalTrials.gov
  18. ^ "Размер рынка конъюгатов антител и лекарств, доля, тенденции, отчет об анализе роста, прикладная иммунотерапия, индустрия возможностей для бизнеса, Прогноз будущих тенденций - 2023 |" . 24 сентября 2019.
  19. ^ Комиссар, Офис (2019-06-10). «FDA одобряет первый режим химиоиммунотерапии для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-лимфомой» . FDA . Проверено 14 июня 2019 .
  20. ^ "FDA ускоряет одобрение энфортумаба ведотин-ejfv для лечения метастатического уротелиального рака" . FDA . 2019-12-18 . Проверено 3 января 2020 .
  21. ^ «FDA одобряет новый вариант лечения для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, которые достигли прогресса на доступных методах лечения» . FDA . 2019-12-20 . Проверено 3 января 2020 .
  22. ^ «FDA одобряет новую терапию тройного отрицательного рака груди, который распространился, но не ответил на другие методы лечения» . FDA . 2020-04-22 . Проверено 24 апреля 2020 .
  23. ^ «FDA предоставило ускоренное разрешение на применение белантамаба мафодотин-blmf для лечения множественной миеломы» . FDA . 2020-08-06 . Проверено 6 августа 2020 .
  24. ^ Бек А, Goetsch л, Dumontet С, Н Corvaia (май 2017 г.). «Стратегии и проблемы для следующего поколения конъюгатов антитело-лекарственное средство». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 16 (5): 315–337. DOI : 10.1038 / nrd.2016.268 . PMID 28303026 . S2CID 22045270 .  
  25. ↑ Ковтун Ю.В., Гольдмахер В.С. (октябрь 2007 г.). «Уничтожение клеток конъюгатами антитело-лекарственное средство». Письма о раке . 255 (2): 232–40. DOI : 10.1016 / j.canlet.2007.04.010 . PMID 17553616 . 
  26. ^ Bachor R, Kluczyk A, Stefanowicz P, Z Шевчук (август 2013). «Новый метод расщепления пептидов, основанный на деградации Эдмана» . Молекулярное разнообразие . 17 (3): 605–11. DOI : 10.1007 / s11030-013-9453-у . PMC 3713267 . PMID 23690169 .  
  27. ^ a b c Axup JY, Bajjuri KM, Ritland M, Hutchins BM, Kim CH, Kazane SA, et al. (Октябрь 2012 г.). «Синтез сайт-специфических конъюгатов антитело-лекарственное средство с использованием неприродных аминокислот» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (40): 16101–6. Bibcode : 2012PNAS..10916101A . DOI : 10.1073 / pnas.1211023109 . PMC 3479532 . PMID 22988081 .  
  28. ^ Лион Р.П., сеттер JR, Bovee ТД, Доронина ТАК, Хантер JH, Андерсон Е., и др. (Октябрь 2014 г.). «Самогидролизующиеся малеимиды улучшают стабильность и фармакологические свойства конъюгатов антитело-лекарственное средство». Природа Биотехнологии . 32 (10): 1059–62. DOI : 10.1038 / nbt.2968 . PMID 25194818 . S2CID 5415162 .  
  29. ^ Колодыч S, Кониев O, Баатархуу Z, Боннефой JY, Debaene F, Cianférani S, et al. (Февраль 2015 г.). «CBTF: новый реагент сочетания амина и тиола для приготовления конъюгатов антител с повышенной стабильностью в плазме». Биоконъюгатная химия . 26 (2): 197–200. DOI : 10.1021 / bc500610g . PMID 25614935 . 
  30. ^ Wulbrand С, Сейдли С, Гэртнером FC, Bruchertseifer F, Моргенштерн А, Essler М, Senekowitsch-Шмидтка R (2013). Multhoff G (ред.). «Испускающие альфа-частицы иммуноконъюгаты 213Bi-анти-EGFR уничтожают опухолевые клетки независимо от оксигенации» . PLOS ONE . 8 (5): e64730. Bibcode : 2013PLoSO ... 864730W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0064730 . PMC 3665541 . PMID 23724085 .  
  31. ^ Кардосо М.М., Peca И.Н., Roque AC (2012). «Наночастицы, конъюгированные с антителами, для терапевтического применения». Современная лекарственная химия . 19 (19): 3103–27. DOI : 10.2174 / 092986712800784667 . hdl : 10362/20689 . PMID 22612698 . S2CID 38141058 .  
  32. ^ Довган I, Кониев O, Колодыч S, Вагнер A (октябрь 2019). «Конъюгаты антитело-олигонуклеотид как терапевтические агенты, средства визуализации и обнаружения». Биоконъюгатная химия . 30 (10): 2483–2501. DOI : 10.1021 / acs.bioconjchem.9b00306 . PMID 31339691 . 
  33. ^ Zawada JF, Yin G, Steiner AR, Yang J, Naresh A, Roy SM, et al. (Июль 2011 г.). «Микромасштаб для увеличения производства бесклеточных цитокинов - новый подход к сокращению сроков разработки производства белка» . Биотехнология и биоинженерия . 108 (7): 1570–8. DOI : 10.1002 / bit.23103 . PMC 3128707 . PMID 21337337 .  
  34. ^ Flygare JA, Подушка TH, Aristoff P (январь 2013). «Конъюгаты антитело-лекарственное средство для лечения рака». Химическая биология и дизайн лекарств . 81 (1): 113–21. DOI : 10.1111 / cbdd.12085 . PMID 23253133 . S2CID 20523083 .  
  35. ^ Легар С.М., Подушка Т, Сюй М., Стабен Л., Кадихара К.К., Вандлен Р. и др. (Ноябрь 2015 г.). «Новый конъюгат антитело-антибиотик устраняет внутриклеточный S. aureus». Природа . 527 (7578): 323–8. Bibcode : 2015Natur.527..323L . DOI : 10,1038 / природа16057 . PMID 26536114 . S2CID 205246581 .  
  36. ^ «Ambrx сотрудничает с Merck в разработке и разработке конъюгатов биологических препаратов» . Архивировано из оригинального (пресс-релиза) 07.01.2013.