Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Антиллатоксин
Antillatoxin.svg
3D-структура Antillatoxin large.png
Трехмерное представление антилллатоксина
Имена
Название ИЮПАК
(6 S , 9 S , 14 R , 15 R ) -7,9,14-Триметил-13-метилиден-6-пропан-2-ил-15 - [(2 E , 4 E ) -4,6,6 -триметилгепта-2,4-диен-2-ил] -1-окса-4,7,10-триазациклопентадекан-2,5,8,11-тетрон
Другие названия
ATX
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
  • InChI = 1S / C27H43N3O5 / c1-16 (2) 23-25 ​​(33) 28-15-22 (32) 35-24 (17 (3) 12-11-13-27 (7,8) 9) 19 ( 5) 18 (4) 14-21 (31) 29-20 (6) 26 (34) 30 (23) 10 / ч 11-13,16,19-20,23-24H, 4,14-15H2,1- 3,5-10H3, (H, 28,33) (H, 29,31) / b13-11 +, 17-12 + / t19-, 20 +, 23 +, 24 + / m1 / s1
    Ключ: TYCMYIZCBRIDDR-GHGXTVDISA-N
  • InChI = 1 / C27H43N3O5 / c1-16 (2) 23-25 ​​(33) 28-15-22 (32) 35-24 (17 (3) 12-11-13-27 (7,8) 9) 19 ( 5) 18 (4) 14-21 (31) 29-20 (6) 26 (34) 30 (23) 10 / ч 11-13,16,19-20,23-24H, 4,14-15H2,1- 3,5-10H3, (H, 28,33) (H, 29,31) / b13-11 +, 17-12 + / t19-, 20 +, 23 +, 24 + / m1 / s1
    Ключ: TYCMYIZCBRIDDR-GHGXTVDIBQ
  • C [C @ H] 1 [C @@ H] (OC (= O) ЧПУ (= O) [C @@ H] (N (C (= O) [C @@ H] (NC (= O) CC1 = C) C) C) C (C) C) / C (= C / C = C / C (C) (C) C) / C
Характеристики
C 28 H 45 N 3 O 5
Молярная масса503,674
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Антиллатоксин ( ATX ) - это мощный липопептидный нейротоксин, продуцируемый морской цианобактерией Lyngbya majuscula . ATX активирует потенциалзависимые натриевые каналы , которые могут вызывать деполяризацию клеток , повышенную активность NMDA-рецепторов , избыточный приток кальция и некроз нейронов.

Источники [ править ]

Антиллатоксин содержится в яде морской цианобактерии Lyngbya majuscula . Нитчатая цианобактерия растет на водорослях, макроводорослях и кораллах на глубине до 30 м в тропических и субтропических регионах по всему миру. [1]

Структура [ править ]

Трехмерное ЯМР-исследование этого токсина показало, что он состоит из трипептида глицин- N- метилвалин-аланина, гидроксикарбоновой кислоты и 9- трет- бутил-6,8-диметил-6,8-диена, присоединенного к атому C5. циклического пептидного остова. [2] [3]

Аналоги [ править ]

Есть три известных аналогичные структуры из ATX , которые имеют различную токсичность: antillatoxin В (8-диметил-antillatoxin) и DH-ATX (8-диметил-8,9-дигидро-antillatoxin), [4] [5] и различные стереоизомеры из антилллатоксин А. Было обнаружено, что эти различные структуры менее токсичны, чем антилллатоксин А. Были произведены синтетические версии антилллатоксина с конформационными вариациями липофильной боковой цепи. Все эти структуры резко изменили активность токсинов. Структуры, в которых валентный угол C7-C8 = C9 был ближе к 180 o, показали более низкие уровни токсичности в культурах клеток. Структуры, которые добавляли объемную боковую группу к позиции C5, также показали резкое снижение токсичности, включая потерю активности.[6]

Синтез [ править ]

На рисунке ниже показан первый полный синтез антилллатоксина Yokokawa et al. в 1998 г. (2E, 4E) -2,4,6,6-Тетраметил-2,4-гептадиен-1-ол трансформировали с использованием стереоселективной альдольной реакции с последующим добавлением триэтилсилильной защитной группы. Это позволило отщепить хиральный вспомогательный эфир сложного эфира. Окисление TPAP с последующим олефинированием и протонированием Стилла приводит к лактону. После превращения в производное фенилселенила щелочное расщепление, этерификация аллила и связывание с трипептидом дает сложный эфир. Окисление приводит к линейному продукту, который превращается в антиллатоксин путем снятия защиты на N- и C-концах и макролактимизации с помощью DPPA. [7]

Химический синтез антиллатоксина

Цель [ править ]

Антиллатоксин представляет собой модификатор блокировки натриевых каналов, обладающий особой эффективностью в клетках, экспрессирующих α-субъединицы rNa v 1.2 , rNa v 1.4 и rNa v 1.5 . [5] Предполагается, что ATX предпочтительно связывается с потенциалозависимым натриевым каналом в инактивированном состоянии. [5] Конкретный сайт взаимодействия этого нейротоксина еще не известен, однако существует аллостерическое взаимодействие между ATX и бреветоксином (PbTx) в сайте 5 субъединицы α, что указывает на то, что сайт нейротоксина для ATX топологически близок и / или конформационно связан с сайтом 5 нейротоксина [8] Кроме того, сайты 1, 2, 3, 5 и 7 были исключены как возможные сайты связывания.

Изменение трет-бутилзамещенных диеновых групп снижает токсичность, что доказывает, что скрученная форма этих групп играет решающую роль в степени нейротоксичности ATX. [9]

Способ действия [ править ]

Антиллатоксин активирует потенциалзависимые натриевые каналы , увеличивая приток натрия в клетку. [8] [10] Предполагается, что ATX увеличивает приток натрия за счет изменения стробирующих свойств канала. Токсин может изменить зависимость инактивации от напряжения или увеличить скорость восстановления после инактивации. [5] Эффект зависит от концентрации, с аналогичной эффективностью для типов α-субъединиц rNav1.2, rNav1.4 и rNav1.5 натриевых каналов. [5]

Считается, что цитотоксичность, вызванная антилллатоксином, возникает из-за чрезмерной активации рецепторов NMDA за счет увеличения притока натрия, что приводит к избыточному притоку кальция и некрозу. [8] Точный механизм до сих пор неясен, поскольку эффект антилллатоксина на мембранный потенциал недостаточен для снятия блокады рецепторов NMDA магнием. [10]

Помимо токсических эффектов, ATX, по-видимому, усиливает рост нейритов в развивающихся незрелых нейронах, в зависимости от притока натрия, активности рецептора NMDA, потенциалзависимых кальциевых каналов и пути кальмодулин-киназы. [10]

Токсичность [ править ]

Токсин вызывает раздражение дыхательных путей, воспаление глаз и тяжелый контактный дерматит у рыбаков. [11] Антиллатоксин - очень мощный нейротоксин [2], хотя точная токсичность различается у разных видов. Летальная концентрация LC 50 составляет около 0,1 мкМ для золотой рыбки [4], что делает его наиболее сильным токсином, известным для золотой рыбки после бреветоксина . [2] Он может быть цитотоксичным для отдельных гранулярных клеток мозжечка при концентрациях всего 20 нМ у крыс [12], но чаще при 50 нМ. [3]

Морфологическими особенностями нейрональной токсичности, вызванной антилллатоксинами , являются набухание нейрональных сомат , истончение нейритов и образование пузырей на мембранах нейритов. [12]

Взаимодействие с наркотиками [ править ]

Цитотоксичность может быть заблокирована неконкурентными антагонистами NMDA, такими как декстрорфан и MK-801 . [12] Эти соединения эффективны только тогда, когда присутствуют одновременно с токсином, а не после воздействия. Тетродотоксин , антагонист натриевого канала, был найден , чтобы предотвратить притоки натрия и кальция , вызванные antillatoxin. [13] Другие антагонисты потенциалзависимых натриевых каналов, такие как лидокаин , ламотриджин , фенитоин , карбамазепин , рилузол и SKA-19, также подавляют эффекты антилллатоксина.. Рилузол, SKA-19, карбамазепин и ламотриджин были способны почти полностью ингибировать деполяризацию мембраны в зависимости от их концентрации. [14]

Сам по себе антиллатоксин является аллостерическим агонистом действия батрахотоксина и становится еще более эффективным в сочетании с бреветоксином . [13]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Осборн, Николас JT; Уэбб, Пенни М .; Шоу, Глен Р. (2001-11-01). «Токсины Lyngbya majuscula и их последствия для здоровья человека и окружающей среды». Environment International . 27 (5): 381–392. DOI : 10.1016 / S0160-4120 (01) 00098-8 . PMID  11757852 .
  2. ^ a b c Орджала, Джимми; Nagle, Dale G .; Сюй, Виктор; Гервик, Уильям Х. (1 августа 1995 г.). «Антиллатоксин: исключительно ихтиотоксичный циклический липопептид из тропической цианобактерии Lyngbya majuscula». Журнал Американского химического общества . 117 (31): 8281–8282. DOI : 10.1021 / ja00136a031 . ISSN 0002-7863 . 
  3. ^ a b Иноуэ, Масаюки (01.01.2014). «Химическая конструкция и структурная перестановка нейротоксичного природного продукта, антилллатоксина: важность трехмерной структуры объемной боковой цепи» . Труды Японской академии, серии B . 90 (2): 56–66. Bibcode : 2014PJAB ... 90 ... 56I . DOI : 10,2183 / pjab.90.56 . PMC 3948940 . PMID 24522155 .  
  4. ^ a b Ногле, Лиза М .; Окино, Тацуфуми; Гервик, Уильям Х. (2001-07-01). «Антиллатоксин B, нейротоксический липопептид из морской цианобактерии Lyngbya majuscula». Журнал натуральных продуктов . 64 (7): 983–985. DOI : 10.1021 / np010107f . ISSN 0163-3864 . PMID 11473443 .  
  5. ^ a b c d e Цао, Чжэнъюй; Гервик, Уильям Х .; Мюррей, Томас Ф. (14 декабря 2010 г.). «Антиллатоксин представляет собой активатор натриевых каналов, который проявляет уникальную эффективность в отношении гетерологически экспрессируемых альфа-субъединиц rNav1.2, rNav1.4 и rNav1.5» . BMC Neuroscience . 11 (1): 154. DOI : 10,1186 / 1471-2202-11-154 . ISSN 1471-2202 . PMC 3009643 . PMID 21156065 .   
  6. ^ Сакаи, Рюичи; Суонсон, Джеффри Т. (16 января 2014 г.). «Последние достижения в области нейроактивных морских натуральных продуктов» . Отчеты о натуральных продуктах . 31 (2): 273–309. DOI : 10.1039 / C3NP70083F . PMC 3955223 . PMID 24430532 .  
  7. ^ Yokokawa, Фумияки; Фудзивара, Хидэясу; Шиоири, Такаюки (1999-03-05). «Полный синтез и пересмотр абсолютной конфигурации антилллатоксина, ихтиотоксического циклического липопептида морского происхождения». Буквы тетраэдра . 40 (10): 1915–1916. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (99) 00042-8 .
  8. ^ а б в Ли, Висконсин; Берман, ФВ; Окино, Т .; Yokokawa, F .; Shioiri, T .; Гервик, WH; Мюррей, TF (19 июня 2001 г.). «Антиллатоксин - это токсин морских цианобактерий, который сильно активирует потенциалзависимые натриевые каналы» . Труды Национальной академии наук . 98 (13): 7599–7604. Bibcode : 2001PNAS ... 98.7599L . DOI : 10.1073 / pnas.121085898 . ISSN 0027-8424 . PMC 34714 . PMID 11416227 .   
  9. ^ Окура, Кен; Мацуока, Сигэру; Гото, Рёске; Иноуэ, Масаюки (2010). «Закрученная боковая цепь антиллатоксина важна для сильной токсичности: полный синтез и биологическая оценка антилллатоксина и аналогов». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 49 (2): 329–332. DOI : 10.1002 / anie.200905892 . PMID 19998300 . 
  10. ^ a b c Джабба, SV; Пракаш, А .; Дравид С.М.; Гервик, WH; Мюррей, TF (01.03.2010). «Антиллатоксин, новый липопептид, усиливает рост нейритов в незрелых цереброкортикальных нейронах посредством активации управляемых напряжением натриевых каналов» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 332 (3): 698–709. DOI : 10,1124 / jpet.109.161802 . ISSN 1521-0103 . PMC 2835437 . PMID 20026674 .   
  11. ^ Деннисон, WC; О'Нил, JM; Даффи, EJ; Оливер, ЧП; Шоу, Г. Р. (1999). «Цветение цианобактерии Lyngbya majuscula в прибрежных водах Квинсленда, Австралия» . Bulletin de l'Institut Océanographique . NS19 632: 501–506 . Проверено 12 октября 2015 .
  12. ^ a b c Берман, ФВ; Гервик, WH; Мюррей, TF (1999-11-01). «Антиллатоксин и калкитоксин, ихтиотоксины из тропической цианобактерии Lyngbya majuscula, вызывают различные временные паттерны нейротоксичности, опосредованной рецептором NMDA». Токсикон . 37 (11): 1645–1648. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (99) 00108-7 . PMID 10482399 . 
  13. ^ а б Чжан, Фань; Сюй, Сюньсюнь; Ли, Тингтин; Лю, Чжунхуа (28 ноября 2013 г.). «Токсины моллюсков, направленные на натриевые каналы, управляемые напряжением» . Морские препараты . 11 (12): 4698–4723. DOI : 10.3390 / md11124698 . PMC 3877881 . PMID 24287955 .  
  14. ^ Чжао, Фанг; Ли, Сичунь; Цзинь, Лян; Чжан, Фань; Иноуэ, Масаюки; Ю, Боян; Цао, Чжэнъюй (16.02.2016). «Разработка быстрого анализа для идентификации антагониста hNav1.7 с использованием уникального эффективного агониста натриевого канала, антиллатоксина» . Морские препараты . 14 (2): 36. DOI : 10,3390 / md14020036 . PMC 4771989 . PMID 26891306 .