Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«NR1» перенаправляется сюда. О подводной лодке см. NR-1 .
Стилизованное изображение активированного NMDAR. Глутамат находится в сайте связывания глутамата, а глицин - в сайте связывания глицина. Аллостерический сайт , который модулирует функцию рецептора при связывании с лигандом, не занят. NMDAR требуют связывания двух молекул глутамата или аспартата и двух молекул глицина. [1]

В N - метил - D -аспартата рецептора (также известный как рецептор NMDA или NMDA - ), является глутамат рецепторов и ионный канал белка найдены в нервных клетках . Рецептор NMDA является одним из трех типов ионотропных рецепторов глутамата . Другие рецепторы - это АМРА и каинатные рецепторы . Он активируется, когда с ним связываются глутамат и глицин (или D- серин ), а при активации он позволяет положительно заряженным ионам проходить черезклеточная мембрана . [2] Рецептор NMDA очень важен для управления синаптической пластичностью и функцией памяти . [3]

NMDAR - это особый тип ионотропного рецептора глутамата . [4] рецептор NMDA , так назван потому , что агонист молекула N - метил - D -аспартата (NMDA) селективно связывается с ней, а не к другим глутаматным рецепторам. Активация рецепторов NMDA приводит к открытию ионного канала , неселективного по отношению к катионам , с комбинированным реверсивным потенциалом около 0 мВ. В то время как открытие и закрытие ионного канала в основном регулируется связыванием лиганда , ток, протекающий через ионный канал, зависит от напряжения. Внеклеточный магний (Mg 2+ ) и цинк (Zn2+ ) ионы могут связываться со специфическими участками рецептора, блокируя прохождение других катионов через открытый ионный канал. Деполяризация клетки вытесняет и отталкивает ионы Mg 2+ и Zn 2+ из пор, тем самым обеспечивая зависящий от напряжения поток ионов натрия (Na + ) и небольших количеств ионов кальция (Ca 2+ ) в клетку и калий ( К + ) из клетки. [5] [6] [7] [8]

Считается, что поток Ca 2+ через NMDAR имеет решающее значение для синаптической пластичности , клеточного механизма обучения и памяти . Открытие и закрытие (стробирование) рецептора NMDA сложны. Хотя это в первую очередь канал, управляемый лигандом, он действительно демонстрирует более слабую модуляцию зависимого от напряжения лиганд-зависимого переключения. Стробирование лиганда требует совместной активации двумя лигандами: глутаматом и либо D- серином, либо глицином . [9] Зависимость тока через канал от напряжения в основном связана с связыванием ионов Mg 2+ или Zn 2+ с белком, как описано выше.

На активность рецептора NMDA влияют многие психоактивные препараты, такие как фенциклидин (PCP), алкоголь ( этанол ) и декстрометорфан (DXM). В анестезирующие и анальгезирующие эффекты препаратов кетамина и закиси азота частично из - за их влияния на активность рецептора NMDA. С 1989 года мемантин был признан быть неконкурентоспособным антагонист из N - метил - Dрецептор аспартата (рецептор NMDA), попадающий в канал рецептора после его активации и тем самым блокируя поток ионов. [10] [11] [12]

Каналы рецепторов NMDA играют важную роль в синаптической пластичности и формировании синапсов, лежащих в основе памяти, обучения и формирования нейронных сетей во время развития в центральной нервной системе (ЦНС). Сверхактивация рецептора, вызывающая чрезмерный приток Ca 2+, может привести к эксайтотоксичности, которая, как предполагается, участвует в некоторых нейродегенеративных расстройствах. Следовательно, блокирование рецепторов NMDA могло бы теоретически быть полезным при лечении таких заболеваний. [12] [13] [14] [15]

Однако гипофункция рецепторов NMDA (из-за дефицита глутатиона или по другим причинам) может быть вовлечена в нарушение синаптической пластичности [16] и может иметь другие негативные последствия. Основная проблема с использованием антагонистов рецептора NMDA для нейрозащиты заключается в том, что физиологические действия рецептора NMDA необходимы для нормальной функции нейронов. Чтобы получить клиническое признание, успешное клиническое применение антагонистов NMDA должно блокировать чрезмерную активацию без нарушения нормальных функций. [17]

История [ править ]

Открытие рецепторов NMDA последовал синтез и изучение N - метил - D -aspartic кислоты (NMDA) в 1960 - х годах Джеффа Watkins и его коллеги. В начале 1980-х было показано, что рецепторы NMDA участвуют в нескольких центральных синаптических путях. [18] [19] Селективность субъединицы рецептора была открыта в начале 1990-х, что привело к признанию нового класса соединений, которые избирательно ингибируют субъединицу NR2B . Эти результаты привели к активной кампании в фармацевтической промышленности. [20] Исходя из этого, было сочтено, что рецепторы NMDA связаны с различными неврологическими расстройствами, такими как эпилепсия , болезнь Паркинсона., Болезнь Альцгеймера , Хантингтона и другие расстройства ЦНС. [5]

В 2002 году Хилмар Бэдинг и его сотрудники обнаружили, что клеточные последствия стимуляции рецептора NMDA зависят от местоположения рецептора на поверхности нейрональной клетки. [21] [22] Синаптические рецепторы NMDA способствуют экспрессии генов, событиям, связанным с пластичностью, и приобретенной нейропротекции . Внесинаптические рецепторы NMDA способствуют передаче сигналов смерти; они вызывают отключение транскрипции, дисфункцию митохондрий и структурную дезинтеграцию. [21] [22] Эта патологическая триада внесинаптических сигналов рецептора NMDA представляет собой общую точку преобразования в этиологии нескольких острых и хронических нейродегенеративных состояний. [23]Молекулярная основа передачи сигналов токсичных внесинаптических рецепторов NMDA была открыта Хилмаром Бэдингом и его сотрудниками в 2020 году. [24] Внесинаптические рецепторы NMDA образуют комплекс передачи сигналов смерти с TRPM4. Ингибиторы интерфейса взаимодействия NMDAR / TRPM4 (также известные как «ингибиторы интерфейса») разрушают комплекс NMDAR / TRPM4 и детоксифицируют внесинаптические рецепторы NMDA. [24]

Случайное открытие было сделано в 1968 году, когда женщина принимала амантадин в качестве лекарства от гриппа, и у нее наступила заметная ремиссия симптомов Паркинсона. Это открытие, о котором сообщил Scawab et al., Положило начало медицинской химии производных адамантана в контексте заболеваний, поражающих ЦНС. [25] До этого открытия мемантин, другое производное адамантана, был синтезирован компанией Eli Lilly and Company в 1963 году. Целью было разработать гипогликемический препарат, но он не показал такой эффективности.. Только в 1972 году было обнаружено возможное терапевтическое значение мемантина для лечения нейродегенеративных расстройств. С 1989 г. было признано, что мемантин является неконкурентным антагонистом рецептора NMDA. [11]

Структура [ править ]

Функциональные рецепторы NMDA представляют собой гетеротетрамеры, состоящие из двух субъединиц GluN1 и обычно двух субъединиц GluN2. [26] Существует один гены, кодирующие субъединицу GluN1, четыре GluN2 и два GluN3, и каждый ген может продуцировать более одного варианта сплайсинга.

  • GluN1 - GRIN1
  • GluN2
    • GluN2A - GRIN2A
    • GluN2B - GRIN2B
    • GluN2C - GRIN2C
    • GluN2D - GRIN2D
  • GluN3
    • GluN3A - GRIN3A
    • GluN3B - GRIN3B

Gating [ править ]

Рисунок 1: NR1 / NR2 рецептор NMDA

Рецептор NMDA представляет собой рецептор белка глутамата и ионного канала, который активируется, когда с ним связываются глицин и глутамат. [2] Рецептор представляет собой гетеромерный комплекс, который взаимодействует с множеством внутриклеточных белков с помощью трех различных субъединиц: GluN1, GluN2 и GluN3. GluN1 имеет восемь различных изоформ из-за альтернативного сплайсинга гена GRIN1. Существует четыре различных субъединицы GluN2 (AD) и две разные субъединицы Glun3 (A и B). Шесть отдельных генов кодируют GluN2 и GluN3. [27] [28]Все субъединицы имеют общую мембранную топологию, в которой преобладает большой внеклеточный N-конец, мембранная область, состоящая из трех трансмембранных сегментов, петля входящей поры, внеклеточная петля между трансмембранными сегментами, которые структурно малоизвестны, и внутриклеточный C-конец, который различается по размеру в зависимости от субъединицы и обеспечивает множественные сайты взаимодействия со многими внутриклеточными белками. [27] [29] На рисунке 1 показана базовая структура субъединиц GluN1 / GluN2, которая формирует сайт связывания мемантина, Mg 2+ и кетамина .

Рисунок 2: Трансмембранная область субъединиц NR1 (слева) и NR2B (справа) рецептора NMDA.

Mg 2+ блокирует канал рецептора NMDA в зависимости от напряжения. Каналы также очень проницаемы для Ca 2+ . Активация рецептора глутамата зависит от связывания, D -serine или глицина на его связывание GluN1-связанный сайте связывания и   рецептор АМРЫ опосредованной деполяризации постсинаптической мембраны, которая разгружает напряжения в зависимости от блока канала путем Mg 2+ . Таким образом, активация и открытие рецепторного канала позволяет потоку ионов K + , Na + и Ca 2+ , а приток Ca 2+ запускает внутриклеточные сигнальные пути. [10] [30]Сайты связывания аллостерических рецепторов для цинка, белков и полиаминов, спермидина и спермина также являются модуляторами каналов рецептора NMDA. [31]

Субъединица GluN2B участвует в модуляции такой активности, как обучение, память, обработка информации и пищевое поведение, а также участвует в ряде расстройств человека. Основная структура и функции, связанные с рецептором NMDA, могут быть отнесены к субъединице GluN2B. Например, сайт связывания глутамата и контроль блока Mg 2+ формируются субъединицей GluN2B. Сайты с высоким сродством к антагонисту глицина также отображаются исключительно рецептором GluN1 / GluN2B. [28]

Считается, что трансмембранные сегменты GluN1 / GluN2B являются частью рецептора, которая формирует карманы связывания для неконкурентоспособных антагонистов рецептора NMDA, но структуры трансмембранных сегментов полностью не известны, как указано выше. Утверждается, что три сайта связывания внутри рецептора, A644 на субъединице GluNB и A645 и N616 на субъединице GluN1, важны для связывания мемантина и родственных соединений, как показано на рисунке 2. [29]

Рецептор NMDA образует гетеротетрамер между двумя субъединицами GluN1 и двумя субъединицами GluN2 (субъединицы ранее обозначались как GluN1 и GluN2), двумя обязательными субъединицами GluN1 и двумя регионально локализованными субъединицами GluN2. Родственное семейство генов субъединиц A и B GluN3 оказывает ингибирующее действие на активность рецептора. Множественные изоформы рецепторов с различными распределениями в головном мозге и функциональными свойствами возникают в результате избирательного сплайсинга транскриптов GluN1 и дифференциальной экспрессии субъединиц GluN2.

Каждая рецепторная субъединица имеет модульную конструкцию, и каждый структурный модуль также представляет собой функциональную единицу:

  • Внеклеточный домен содержит две шарообразные структуры: модулирующее домен и лиганд - связывающий домен. Субъединицы GluN1 связываются с коагонистом глицином, а субъединицы GluN2 связываются с глутаматом нейромедиатора.
  • Модуль связывания агонистов связывается с мембранным доменом, который состоит из трех трансмембранных сегментов и возвратной петли, напоминающей фильтр селективности калиевых каналов .
  • В мембранном домене вносит свой вклад остатки в канале пору и отвечают за высокие унитарным рецептор проводимости , проницаемости с высоким содержанием кальция, а также в зависимости от напряжения блока магния.
  • Каждая субъединица имеет обширный цитоплазматический домен , который содержит остатки, которые могут быть непосредственно модифицированы серией протеинкиназ и протеинфосфатаз , а также остатки, которые взаимодействуют с большим количеством структурных, адапторных и каркасных белков.

Глицин-связывающие модули субъединиц GluN1 и GluN3 и глутамат-связывающий модуль субъединицы GluN2A были выражены как растворимые белки, и их трехмерная структура была решена с атомным разрешением с помощью рентгеновской кристаллографии . Это выявило общую укладку со связывающими аминокислоты бактериальными белками и с глутамат-связывающим модулем AMPA-рецепторов и каинатных рецепторов.

Механизм действия [ править ]

Избыточная активация рецепторов NMDA, вызывающая чрезмерный приток Ca 2+, может привести к эксайтотоксичности. Предполагается, что эксайтотоксичность связана с некоторыми нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. [12] [13] [14] [15] Таким образом, блокирование рецепторов NMDA может теоретически быть полезным при лечении таких заболеваний. [12] [13] [14] Однако важно сохранить физиологическую активность рецептора NMDA, пытаясь блокировать его чрезмерную эксайтотоксическую активность. Это может быть достигнуто с помощью неконкурентоспособных антагонистов, блокирующих ионный канал рецепторов при чрезмерном открытии. [14]

Неконкурентные антагонисты рецептора NMDA или блокаторы каналов проникают в канал рецептора NMDA после его активации и тем самым блокируют поток ионов. [10] [12] МК-801 , кетамин , амантадин и мемантин являются примерами таких антагонистов, [10] см. Рис. 1. Скорость выхода антагониста из рецепторного канала является важным фактором, поскольку слишком медленное снижение скорости может мешают нормальной функции рецептора, и слишком быстрое отклонение может привести к неэффективной блокаде чрезмерно открытого рецептора. [14]

Мемантин является примером неконкурентоспособного блокатора каналов рецептора NMDA с относительно быстрым выходом из строя и низким сродством. При физиологическом pH его аминогруппа заряжена положительно, и его антагонизм к рецепторам зависит от напряжения. [14] Таким образом, он имитирует физиологическую функцию Mg 2+ как блокатора каналов. [11] Мемантин блокирует каналы, связанные с рецептором NMDA, только во время длительной активации рецептора, как это происходит в эксайтотоксических условиях, путем замены магния в сайте связывания. Во время нормальной активности рецепторов каналы остаются открытыми только в течение нескольких миллисекунд, и в этих условиях мемантин не может связываться внутри каналов и, следовательно, не мешает нормальной синаптической активности. [17]

Варианты [ править ]

GluN1 [ править ]

Существует восемь вариантов субъединицы GluN1, полученных путем альтернативного сплайсинга GRIN1 : [32]

  • GluN1-1a, GluN1-1b; GluN1-1a - наиболее выраженная форма.
  • GluN1-2a, GluN1-2b;
  • GluN1-3a, GluN1-3b;
  • GluN1-4a, GluN1-4b;

GluN2 [ править ]

Субъединица NR2 у позвоночных (слева) и беспозвоночных (справа). Райан и др., 2008 г.

В то время как одна субъединица GluN2 обнаружена в организмах беспозвоночных, четыре различные изоформы субъединицы GluN2 экспрессируются у позвоночных и обозначаются номенклатурой от GluN2A до GluN2D (кодируемой GRIN2A , GRIN2B , GRIN2C , GRIN2D ). Убедительные доказательства показывают, что гены, кодирующие субъединицы GluN2 у позвоночных, прошли по крайней мере два раунда дупликации генов. [33] Они содержат сайт связывания глутамата нейромедиатора . Что еще более важно, каждая субъединица GluN2 имеет отдельный внутриклеточный C-концевой домен, который может взаимодействовать с разными наборами сигнальных молекул. [34]В отличие от субъединиц GluN1, субъединицы GluN2 по-разному экспрессируются в разных типах клеток и временных точках развития и контролируют электрофизиологические свойства рецептора NMDA. В классических цепях GluN2B в основном присутствует в незрелых нейронах и во внесинаптических местах и ​​содержит сайт связывания для селективного ингибитора ифенпродила . Однако в синапсах пирамидных клеток в недавно развившейся дорсолатеральной префронтальной коре приматов GluN2B находятся исключительно в постсинаптической плотности и опосредуют более высокие когнитивные операции, такие как рабочая память. [35] Это согласуется с расширением действия и экспрессии GluN2B по корковой иерархии у обезьян [36] и людей [37].и через эволюцию коры приматов. [38]

Переключатель GluN2B на GluN2A [ править ]

Хронология переключения GluN2B-GluN2A в мозжечке человека. Бар-Шира и др., 2015 [39]

В то время как GluN2B преобладает в раннем постнатальном мозге, количество субъединиц GluN2A увеличивается на раннем этапе развития; со временем субъединицы GluN2A становятся более многочисленными, чем GluN2B. Это называется переключением развития GluN2B-GluN2A и примечательно из-за различной кинетики, которую каждая субъединица GluN2 вносит в функцию рецептора. [40] Например, большее соотношение субъединицы GluN2B приводит к рецепторам NMDA, которые остаются открытыми дольше по сравнению с рецепторами с большим количеством GluN2A. [41] Это может частично объяснять более высокие способности памяти в послеродовой период по сравнению с поздним периодом жизни, что лежит в основе генетически измененных мышей дуги.'. Подробный временной ход этого переключения в мозжечке человека был оценен с помощью микрочипа экспрессии и последовательности РНК и показан на рисунке справа.

Существует три гипотетических модели для описания этого механизма переключения:

  • Увеличение синаптического GluN2A вместе с уменьшением GluN2B
  • Экстрасинаптическое смещение GluN2B от синапса с увеличением GluN2A
  • Увеличение GluN2A при разбавлении количества GluN2B без уменьшения последнего.

Субъединицы GluN2B и GluN2A также играют разные роли в опосредовании эксайтотоксической гибели нейронов. [42] Считается, что онтогенетический переключатель в составе субъединиц объясняет связанные с развитием изменения нейротоксичности NMDA. [43] Гомозиготное нарушение гена GluN2B у мышей вызывает перинатальную летальность , тогда как нарушение гена GluN2A дает жизнеспособных мышей, хотя и с нарушенной пластичностью гиппокампа. [44] Одно исследование предполагает, что рилин может играть роль в созревании рецептора NMDA, увеличивая подвижность субъединицы GluN2B . [45]

Переключатель GluN2B на GluN2C [ править ]

Предшественники гранулярных клеток (GCP) мозжечка после симметричного деления клеток [46] во внешнем слое гранулярных клеток (EGL) мигрируют во внутренний слой гранулярных клеток (IGL), где они подавляют GluN2B и активируют GluN2C, процесс это не зависит от передачи сигналов нейрегулина бета через рецепторы ErbB2 и ErbB4. [47]

Роль в эксайтотоксичности [ править ]

Ряд исследований показал, что рецепторы NMDA сильно влияют на эксайтотоксичность . [48] [49] [50] Поскольку рецепторы NMDA играют важную роль в здоровье и функционировании нейронов , было много дискуссий о том, как эти рецепторы могут влиять на выживаемость и гибель клеток. [51] Недавние данные подтверждают гипотезу о том, что чрезмерная стимуляция внесинаптических рецепторов NMDA имеет больше общего с эксайтотоксичностью, чем стимуляция их синаптических аналогов. [48] [52] Кроме того, при стимуляции внесинаптических NMDA рецепторовпо-видимому, способствуют гибели клеток, есть данные, позволяющие предположить, что стимуляция синаптических рецепторов NMDA способствует здоровью и долголетию клетки. Существует достаточно доказательств, подтверждающих двойную природу рецепторов NMDA, основанную на локализации, и гипотеза, объясняющая два различных механизма, известна как «гипотеза локализации». [48] [51]

Различные каскадные пути [ править ]

Чтобы поддержать гипотезу локализации, необходимо показать, что различные клеточные сигнальные пути активируются рецепторами NMDA в зависимости от их расположения в клеточной мембране. [48] Эксперименты были разработаны для стимуляции исключительно синаптических или несинаптических рецепторов NMDA. Эти типы экспериментов показали, что разные пути активируются или регулируются в зависимости от местоположения источника сигнала. [53] Многие из этих путей используют одни и те же белковые сигналы , но регулируются NMDAR противоположным образом в зависимости от их местоположения. Например, синаптическое возбуждение NMDA вызывает снижение внутриклеточной концентрации митоген-активируемой протеинкиназы p38 ( p38MAPK). Внесинаптическая стимуляция. NMDAR регулируют p38MAPK противоположным образом, вызывая увеличение внутриклеточной концентрации. [54] [55] С тех пор эксперименты этого типа были повторены, и результаты показали, что эти различия охватывают многие пути, связанные с выживанием клеток и эксайтотоксичностью. [48]

Два специфических белка были идентифицированы как главный путь, ответственный за эти разные клеточные ответы ERK1 / 2 и Jacob. [48] ERK1 / 2 отвечает за фосфорилирование Якоба при возбуждении синаптическими NMDAR. Затем эта информация передается в ядро . Фосфорилирование Якоба не происходит при внесинаптической стимуляции NMDA. Это позволяет факторам транскрипции в ядре реагировать по-разному в зависимости от состояния фосфорилирования Якоба. [56]

Нервная пластичность [ править ]

Рецепторы NMDA также связаны с синаптической пластичностью. Также изучалась идея о том, что как синаптические, так и внесинаптические рецепторы NMDA могут по - разному влиять на долгосрочную потенциацию (LTP) и долгосрочную депрессию (LTD). [48] [57] Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что внесинаптические рецепторы NMDA ингибируют LTP, производя LTD. [58] Ингибирование LTP можно предотвратить путем введения антагониста NMDA . [48] тета взрыва стимуляции , которая обычно индуцирует LTP с синаптическими NMDARs, когда применяется избирательно внесинаптические NMDARs производит LTD. [59]Эксперименты также показывают, что внесинаптическая активность не требуется для образования LTP. Кроме того, в экспрессии полной LTD участвуют как синаптические, так и внесинаптические. [60]

Роль различных подразделений [ править ]

Другой фактор, который, по-видимому, влияет на токсичность, вызванную NMDAR, - это наблюдаемые вариации в составе субъединиц . Рецепторы NMDA представляют собой гетеротетрамеры с двумя субъединицами GluN1 и двумя вариабельными субъединицами. [48] [61] Было показано, что две из этих вариабельных субъединиц, GluN2A и GluN2B, преимущественно приводят к каскадам выживания и гибели клеток соответственно. Хотя обе субъединицы обнаруживаются в синаптических и внесинаптических NMDAR, есть некоторые доказательства того, что субъединица GluN2B чаще встречается во внесинаптических рецепторах. Это наблюдение может помочь объяснить двойственную роль, которую рецепторы NMDA играют в эксайтотоксичности. [62] [63]

Несмотря на убедительные доказательства и относительную простоту этих двух теорий, работающих в тандеме, до сих пор существуют разногласия по поводу значения этих утверждений. Некоторые проблемы при доказательстве этих теорий возникают из-за сложности использования фармакологических средств для определения подтипов конкретных NMDAR. [48] [64] Кроме того, теория субъединичной вариации не объясняет, как этот эффект может преобладать, поскольку широко распространено мнение, что наиболее распространенный тетрамер, состоящий из двух субъединиц GluN1 и по одной из каждой субъединицы GluN2A и GluN2B, составляет высокий процент NMDAR. [48]

Эксайтотоксичность в клинических условиях [ править ]

Считается, что эксайтотоксичность играет роль в дегенеративных свойствах нейродегенеративных состояний с конца 1950-х годов. [65] NMDA-рецепторы, по-видимому, играют важную роль во многих из этих дегенеративных заболеваний, поражающих мозг. В частности, эксайтотоксические явления с участием NMDA-рецепторов были связаны с болезнью Альцгеймера и Хантингтона, а также с другими заболеваниями, такими как инсульты и эпилепсия. [48] [66]Однако лечение этих состояний одним из многих известных антагонистов рецепторов NMDA приводит к множеству нежелательных побочных эффектов, некоторые из которых могут быть серьезными. Эти побочные эффекты отчасти наблюдаются потому, что рецепторы NMDA не только сигнализируют о гибели клетки, но также играют важную роль в ее жизнеспособности. [51] Лечение этих состояний может быть найдено в блокировании рецепторов NMDA, которых нет в синапсе. [48] [67] Один класс эксайтотоксичности при заболевании включает мутации с усилением функции в GRIN2B и GRIN1, связанные с корковыми пороками, такими как полимикрогирия . [68]

Лиганды [ править ]

Агонисты [ править ]

L - глутаминовая кислота (глутамат), главный эндогенный агонист основного сайта NMDAR.
Глицин , главный эндогенный агонист сайта коагониста глицина NMDAR.

Активация рецепторов NMDA требует связывания глутамата или аспартата (аспартат не так сильно стимулирует рецепторы). [69] Кроме того, NMDARs также требуют связывания со-агониста глицина для эффективного открытия ионного канала, который является частью этого рецептора.

Также было обнаружено, что D- серин коагонизирует рецептор NMDA с даже большей эффективностью, чем глицин. [70] Он продуцируется серинрацемазой и имеет те же области, что и рецепторы NMDA. Удаление D- серина может блокировать NMDA-опосредованную возбуждающую нейротрансмиссию во многих областях. Недавно было показано, что D- серин может высвобождаться как нейронами, так и астроцитами для регулирования рецепторов NMDA.

Токи, опосредованные рецептором NMDA (NMDAR), напрямую связаны с деполяризацией мембраны. Следовательно, агонисты NMDA демонстрируют быструю кинетику несвязывания Mg 2+ , увеличивая вероятность открытия канала при деполяризации. Это свойство является фундаментальным для роли рецептора NMDA в памяти и обучении , и было высказано предположение, что этот канал является биохимическим субстратом обучения Хебби , где он может действовать как детектор совпадений для деполяризации мембраны и синаптической передачи.

Примеры [ править ]

Некоторые известные агонисты рецепторов NMDA включают:

  • Аланин ( D - аланин , L - аланин ) - эндогенный агонист глицина сайта
  • Аспарагиновая кислота (аспартат) - агонист эндогенного глутамата.
  • Глутаминовая кислота (глутамат) - агонист эндогенного сайта глутамата
  • Глицин - эндогенный агонист сайтов глицина
  • Гомоцистеиновая кислота - агонист эндогенного глутаматного сайта
  • Иботеновая кислота - природный агонист глутамата, обнаруженный в Amanita muscaria.
  • Милацемид - синтетический агонист сайтов глицина; пролекарство глицина
  • Хинолиновая кислота (хинолинат) - агонист эндогенного сайта глутамата
  • Саркозин - агонист эндогенного сайта глицина
  • Серин ( D- серин , L- серин ) - агонист эндогенного сайта глицина
  • Спермидин - эндогенный агонист полиаминовых сайтов
  • Спермин - эндогенный агонист полиаминовых сайтов
  • Тетразолилглицин - синтетический агонист глутаматных сайтов

Положительные аллостерические модуляторы включают:

  • Церебростерин - эндогенный слабоположительный аллостерический модулятор
  • Холестерин - эндогенный слабоположительный аллостерический модулятор
  • Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - эндогенный слабоположительный аллостерический модулятор
  • Дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA-S) - эндогенный слабоположительный аллостерический модулятор
  • Небостинел (небогламин) - синтетический положительный аллостерический модулятор сайта глицина.
  • Прегненолона сульфат - эндогенный слабоположительный аллостерический модулятор

Нерамексан [ править ]

Рисунок 6: Химическая структура нерамексана, производного мемантина второго поколения.

Пример производного мемантин является нерамексаном , который был обнаружен при изучении количества аминоалкила циклогексанов с мемантин в качестве матрицы, в качестве антагонистов рецептора NMDA. Нерамексан, который можно увидеть на фиг. 6, связывается с тем же сайтом, что и мемантин, в канале, связанном с рецептором NMDA, и с сопоставимой аффинностью. Он также показывает очень похожую биодоступность и кинетику блокирования in vivo, что и мемантин. Нерамексан прошел клинические испытания по четырем показаниям, включая болезнь Альцгеймера. [25]

Частичные агонисты [ править ]

N- Метил- D- аспарагиновая кислота (NMDA), синтетический частичный агонист основного сайта NMDAR.

N- Метил- D- аспарагиновая кислота (NMDA), в честь которой был назван рецептор NMDA, является частичным агонистом активного сайта или сайта узнавания глутамата.

3,5-Дибром- L -фенилаланин , встречающееся в природе галогенированное производное L- фенилаланина , является слабым частичным агонистом рецептора NMDA, действующим на сайт глицина. [71] 3,5-Дибром- L -фенилаланин был предложен в качестве нового терапевтического кандидата для лечения психоневрологических расстройств и заболеваний, таких как шизофрения , [72] и неврологических расстройств, таких как ишемический инсульт и эпилептические припадки . [73]

Другие слабые частичные агонисты глицинового сайта рецептора NMDA, такие как рапастинель (GLYX-13) и апимостинел (NRX-1074), в настоящее время рассматриваются для разработки новых лекарств с антидепрессивным и обезболивающим действием без очевидной психотомиметической активности. [74]

Примеры [ править ]

  • Аминоциклопропанкарбоновая кислота (АСС) - частичный агонист синтетического сайта глицина
  • Циклосерин ( D -циклосерин ) - природный частичный агонист сайта глицина, обнаруженный у Streptomyces orchidaceus
  • НА-966 - слабый частичный агонист синтетического сайта глицина
  • Гомохинолиновая кислота - частичный агонист синтетического глутамата.
  • N- Метил- D- аспарагиновая кислота (NMDA) - частичный агонист синтетического глутаматного сайта

Положительные аллостерические модуляторы включают:

  • Апимостинел (NRX-1074) - синтетический слабый частичный агонист аллостерического сайта глицинового сайта
  • Рапастинель (GLYX-13) - синтетический слабый частичный агонист аллостерического сайта глицинового сайта

Антагонисты [ править ]

Основная статья: антагонист рецептора NMDA
Кетамин , синтетический анестетик общего назначения и один из самых известных антагонистов NMDAR.

Антагонисты рецептора NMDA используются в качестве анестетиков для животных, а иногда и человека, и часто используются в качестве рекреационных наркотиков из-за их галлюциногенных свойств, в дополнение к их уникальным эффектам в повышенных дозах, таких как диссоциация . Когда определенные антагонисты рецепторов NMDA вводятся грызунам в больших дозах, они могут вызвать форму повреждения мозга, называемую поражением Олни . Антагонисты рецепторов NMDA, которые, как было показано, вызывают поражения Олни, включают кетамин , фенциклидин и декстрорфан (метаболит декстрометорфана).), а также некоторые антагонисты рецепторов NMDA, используемые только в исследовательской среде. До сих пор опубликованные исследования поражений Олни неубедительны в отношении их возникновения в тканях мозга человека или обезьяны в отношении увеличения присутствия антагонистов рецепторов NMDA. [75]

Большинство антагонистов NMDAR являются неконкурентоспособными или неконкурентными блокаторами пор канала или являются антагонистами ко-регуляторного сайта глицина, а не антагонистами активного / глутаматного сайта.

Примеры [ править ]

Общие агенты, в которых антагонизм к рецепторам NMDA является основным или основным механизмом действия:

  • 4-хлорокинуренин (AV-101) - антагонист сайта глицина; пролекарство 7-хлоркинуреновой кислоты [76] [77]
  • 7-хлорокинуреновая кислота - антагонист сайтов глицина
  • Агматин - эндогенный антагонист полиаминовых сайтов [78] [79]
  • Аргиотоксин-636 - природный дизоцилпин или антагонист родственного сайта, обнаруженный в яде аргиопа
  • AP5 - антагонист глутаматного сайта
  • AP7 - антагонист глутаматного сайта
  • CGP-37849 - антагонист глутаматного сайта
  • Делукемин (NPS-1506) - дизоцилпин или антагонист родственного сайта; полученный из аргиотоксина-636 [80] [81]
  • Декстрометорфан (ДХМ) - антагонист дизоцилпина; пролекарство декстрорфана
  • Декстрорфан (DXO) - антагонист сайтов дизоцилпина
  • Дексанабинол - антагонист сайтов, связанных с дизоцилпином [82] [83] [84]
  • Диэтиловый эфир - антагонист неизвестного сайта
  • Дифенидин - антагонист сайта дизоцилпина
  • Дизоцилпин (МК-801) - антагонист дизоцилпина сайта
  • Элипродил - антагонист сайта ифенпродила
  • Эскетамин - антагонист сайтов дизоцилпина
  • Ходжкинсин - антагонист неопределенного сайта
  • Ифенпродил - антагонист сайта ифенпродила [85]
  • Кайтоцефалин - естественный антагонист глутаматного сайта, обнаруженный у Eupenicillium shearii
  • Кетамин - антагонист сайта дизоцилпина
  • Кинуреновая кислота - антагонист эндогенного сайта глицина
  • Ланицемин - антагонист сайтов дизоцилпина с низким захватом
  • LY-235959 - антагонист глутаматного сайта
  • Мемантин - антагонист сайтов дизоцилпина с низким захватом
  • Метоксетамин - антагонист сайтов дизоцилпина
  • Мидафотел - антагонист глутаматного сайта
  • Закись азота (N 2 O) - антагонист неопределенного сайта
  • PEAQX - антагонист глутаматного сайта
  • Перзинфотел - антагонист глутаматного сайта
  • Фенциклидин (PCP) - антагонист сайтов дизоцилпина
  • Фенилаланин - встречающаяся в природе аминокислота, антагонист сайта глицина [86] [87]
  • Психотридин - неопределенный антагонист сайта
  • Сельфотел - антагонист глутаматного сайта
  • Тилетамин - антагонист сайтов дизоцилпина
  • Траксопродил - антагонист сайта ифенпродила
  • Ксенон - неизвестный антагонист сайта

Некоторые распространенные агенты, у которых слабый антагонизм к рецепторам NMDA является вторичным или дополнительным действием, включают:

  • Амантадин - противовирусный и противопаркинсонический препарат; антагонист сайта дизоцилпина с низким улавливанием [88]
  • Атомоксетин - ингибитор обратного захвата норэпинефрина, используемый для лечения СДВГ [89]
  • Декстропропоксифен - опиоидный анальгетик
  • Этанол ( алкоголь ) - эйфористическое , седативное и анксиолитическое средство , используемое в рекреационных целях; неизвестный антагонист сайта
  • Гуафенезин - отхаркивающее средство
  • Гуперзин А - природный ингибитор ацетилхолинэстеразы и потенциальное средство от деменции
  • Ибогаин - естественный галлюциноген и средство против привыкания
  • Кетобемидон - опиоидный анальгетик
  • Метадон - опиоидный анальгетик
  • Миноциклин - антибиотик [90]
  • Трамадол - атипичный опиоидный анальгетик и агент, высвобождающий серотонин.

Нитромемантин [ править ]

Рецептор NMDA регулируется посредством нитрозилирования, и аминоадамантан можно использовать в качестве целевого челнока, чтобы доставить оксид азота (NO) близко к участку внутри рецептора NMDA, где он может нитрозилировать и регулировать проводимость ионного канала. [25] Донором NO, который можно использовать для снижения активности рецептора NMDA, является алкилнитрат нитроглицерин. В отличие от многих других доноров NO, алкилнитраты не обладают потенциальными нейротоксическими эффектами, связанными с NO . Алкилнитраты отдают NO в форме нитрогруппы, как показано на рисунке 7, -NO 2 -, что является безопасным донором, который позволяет избежать нейротоксичности. Нитрогруппа должна быть нацелена на рецептор NMDA, в противном случае другие эффекты NO, такие как расширение кровеносных сосудов и последующеегипотония может возникнуть. [91] Нитромемантин является производным мемантина второго поколения, он снижает эксайтотоксичность, опосредованную чрезмерной активацией глутаматергической системы, путем блокирования рецептора NMDA без ущерба для безопасности. Предварительные исследования на животных моделях показывают, что нитромемантины более эффективны, чем мемантин, в качестве нейропротекторов как in vitro, так и in vivo. Мемантин и его новые производные могут стать очень важным оружием в борьбе с повреждением нейронов. [14]

Рисунок 7: Группа доноров нитроглицерина ONO 2, которая приводит к аналогу мемантина второго поколения, нитромемантину.

К отрицательным аллостерическим модуляторам относятся:

  • 25-гидроксихолестерин - эндогенный слабый отрицательный аллостерический модулятор
  • Конантокинс - встречающиеся в природе отрицательные аллостерические модуляторы полиаминового сайта, обнаруженные в Conus geographus [92]

Модуляторы [ править ]

Примеры [ править ]

Рецептор NMDA модулируется рядом эндогенных и экзогенных соединений: [93]

  • Было показано, что аминогликозиды обладают эффектом, аналогичным полиаминам, и это может объяснить их нейротоксический эффект.
  • CDK5 регулирует количество NR2B- содержащих рецепторов NMDA на синаптической мембране, тем самым влияя на синаптическую пластичность . [94] [95]
  • Полиамины не активируют рецепторы NMDA напрямую, но вместо этого действуют, усиливая или подавляя опосредованные глутаматом ответы.
  • Рилин модулирует функцию NMDA через киназы семейства Src и DAB1 . [96] значительно усиливают LTP в гиппокампе .
  • Киназа Src усиливает токи рецепторов NMDA. [97]
  • Na + , K + и Ca 2+ не только проходят через канал рецептора NMDA, но также модулируют активность рецепторов NMDA. [ необходима цитата ]
  • Zn 2+ и Cu 2+ обычно блокируют текущую активность NMDA неконкурентоспособным и независимым от напряжения образом. Однако цинк может усиливать или подавлять ток в зависимости от нервной активности. [98]
  • Pb 2+ [99] является сильным антагонистом NMDAR. Пресинаптический дефицит, являющийся результатом воздействия Pb 2+ во время синаптогенеза, опосредуется нарушением NMDAR-зависимой передачи сигналов BDNF.
  • Белки главного комплекса гистосовместимости класса I являются эндогенными негативные регуляторы NMDA - опосредованных токов во взрослом гиппокампе, [100] и необходимы для соответствующих NMDA - индуцированных изменений в Ампар оборота [100] и NMDA - зависимой синаптической пластичности и обучения и памяти . [101] [102]
  • Активность рецепторов NMDA также чрезвычайно чувствительна к изменениям pH и частично подавляется окружающей концентрацией H + в физиологических условиях. [103] Уровень ингибирования H + значительно снижен в рецепторах, содержащих подтип NR1a, который содержит положительно заряженную вставку Exon 5. Эффект этой вставки может имитироваться положительно заряженными полиаминами и аминогликозидами, что объясняет их способ действия.
  • Функция рецептора NMDA также строго регулируется химическим восстановлением и окислением через так называемый «окислительно-восстановительный модуль». [104] Через этот сайт восстановители резко усиливают активность каналов NMDA, тогда как окислители либо обращают действие восстановителей, либо подавляют нативные ответы. Обычно считается, что рецепторы NMDA модулируются эндогенными окислительно-восстановительными агентами, такими как глутатион , липоевая кислота и незаменимое питательное вещество пирролохинолинхинон .

Разработка антагонистов рецепторов NMDA [ править ]

Основная проблема с разработкой антагонистов NMDA для нейрозащиты заключается в том, что физиологическая активность рецептора NMDA важна для нормальной функции нейронов. Полная блокада активности всех рецепторов NMDA приводит к побочным эффектам, таким как галлюцинации , возбуждение и анестезия . Чтобы быть клинически значимым, антагонист рецептора NMDA должен ограничивать свое действие блокадой чрезмерной активации, не ограничивая нормальную функцию рецептора. [17] На рисунке 3 показаны упрощенные модели различных типов антагонистов рецептора NMDA, которые будут обсуждаться далее.

Конкурентоспособные антагонисты рецепторов NMDA [ править ]

Конкурентные антагонисты рецептора NMDA, которые были разработаны первыми, не являются хорошим вариантом, потому что они конкурируют и связываются с тем же сайтом (субъединица NR2) рецептора, что и агонист, глутамат, и, следовательно, также блокируют нормальную функцию. [17] [105] Они будут блокировать здоровые области мозга до того, как окажут воздействие на патологические области, потому что здоровые области содержат более низкие уровни агонистов, чем патологические области. Эти антагонисты могут вытесняться из рецептора высокой концентрацией глутамата, который может существовать в эксайтотоксических условиях. [12]

Неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA [ править ]

Рисунок 4: Химическая структура MK-801, фенциклидина и кетамина, высокоаффинных неконкурентоспособных антагонистов рецептора NMDA.

Неконкурентоспособные антагонисты рецепторов NMDA блокируют внутри ионного канала в участке Mg 2+ (область пор) и предотвращают чрезмерный приток Ca 2+ . Неконкурентный антагонизм относится к типу блока, который не может преодолеть повышенная концентрация глутамата, и зависит от предшествующей активации рецептора агонистом, т.е. он входит в канал только тогда, когда он открывается агонистом. [17] [106]

Мемантин и родственные соединения [ править ]

Рисунок 5: Химические структуры мемантина (справа) и амантадина (слева).

Из-за этих неблагоприятных побочных эффектов высокоаффинных блокаторов поиск клинически эффективных антагонистов NMDA-рецепторов для нейродегенеративных заболеваний продолжался и был сосредоточен на разработке низкоаффинных блокаторов. Однако сродство не может быть слишком низким, а время пребывания не слишком коротким (как видно на примере Mg 2+ ), когда деполяризация мембраны снимает блок. Таким образом, открытием стало развитие неконкурентоспособного антагониста с более длительным временем пребывания в канале, чем Mg 2+, но более коротким, чем MK-801. Таким образом, полученное лекарство будет блокировать только чрезмерно открытые каналы, связанные с рецептором NMDA, но не нормальную нейротрансмиссию. [17] [106]Мемантин - это лекарство. Это производное амантадина, который сначала был противогриппозным агентом, но позже случайно было обнаружено, что он эффективен при болезни Паркинсона. Химические структуры мемантина и амантадина можно увидеть на фиг.5. Сначала считалось, что соединение является дофаминергическим или антихолинергическим, но позже было обнаружено, что оно является антагонистом рецептора NMDA. [11] [17]

Мемантин - первый препарат, одобренный для лечения тяжелой и более запущенной болезни Альцгеймера , от которой, например, антихолинергические препараты не приносят особой пользы. [106] Это помогает восстановить синаптическую функцию и, таким образом, улучшает нарушенную память и способность к обучению. [15] В 2015 году мемантин также проходит испытания на предмет терапевтического значения при дополнительных неврологических расстройствах. [91]

Многие производные мемантина второго поколения находятся в стадии разработки, которые могут проявлять даже лучшие нейропротективные эффекты, при этом основная мысль заключается в использовании других безопасных, но эффективных модулирующих сайтов на рецепторе NMDA в дополнение к его связанному ионному каналу. [91]

Взаимосвязь структурной деятельности (SAR) [ править ]

Рисунок 8: Взаимосвязь структурной активности (SAR) амантадина и родственных соединений

Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантан) представляет собой производное аминоалкилциклогексана и атипичное лекарственное соединение с неплоской трехмерной трициклической структурой. На рис. 8 показана SAR для производного аминоалкилциклогексана. Мемантин имеет несколько важных особенностей в своей структуре для его эффективности:

  • Трехкольцевая структура с плацебо-амином, -NH 2
  • Группа -NH 2 протонируется при физиологическом pH тела и несет положительный заряд, -NH 3+.
  • Две боковые метильные (CH 3 ) группы, которые служат для продления времени пребывания и повышения стабильности, а также сродства к каналу рецептора NMDA по сравнению с амантадином (1-адамантанамином). [14] [106]

Несмотря на небольшое структурное различие между мемантином и амантадином, двумя производными адамантана, сродство к сайту связывания субъединицы NR1 / NR2B намного больше для мемантина. При измерениях с помощью патч-зажима мемантин имеет IC 50 (2,3 + 0,3) мкМ, а амантадин имеет IC 50 (71,0 + 11,1) мкМ. [25]Сайт связывания с наивысшим сродством называется доминантным сайтом связывания. Он включает связь между аминогруппой мемантина и связывающим карманом NR1-N161 субъединицы NR1 / NR2B. Боковые метильные группы играют важную роль в увеличении сродства к открытым каналам рецептора NMDA и делают его гораздо лучшим нейрозащитным препаратом, чем амантадин. Считается, что связывающие карманы для метильных групп находятся в NR1-A645 и NR2B-A644 NR1 / NR2B. [29] Карманы для связывания показаны на фиг. 2. Мемантин связывается на участке Mg 2+ или рядом с ним внутри канала, связанного с рецептором NMDA. Группа -NH 2 на мемантине, которая протонируется при физиологическом pH тела, представляет собой область, которая связывается с Mg2+ сайт. [14] Добавление двух метильных групп к -N в структуре мемантина показало снижение аффинности, что дало значение IC 50 (28,4 + 1,4) мкМ. [25]

Производное мемантина второго поколения; нитромемантин [ править ]

Несколько производных нитромемантина, производного мемантина второго поколения, были синтезированы с целью определения детальной взаимосвязи структурной активности (SAR) этих новых препаратов. Один класс, содержащий нитро (NO 2 ) группу напротив амина-плацдарма (NH 2 ), показал многообещающий результат. Нитромемантин использует сайт связывания мемантина на рецепторе NMDA для нацеливания на группу NO x (X = 1 или 2) для взаимодействия с сайтом S-нитрозилирования / окислительно-восстановительного потенциала, внешним по отношению к сайту связывания мемантина. Удлинение боковых цепей мемантин компенсирует в худшем стороне сродства лекарственного средства в канале , связанный с добавлением -ONO 2 группы [107]

Терапевтическое применение [ править ]

Предполагается, что эксайтотоксичность связана с некоторыми нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз . [12] [13] [14] [15] Таким образом, блокирование рецепторов NMDA может теоретически быть полезным при лечении таких заболеваний. [12] [13] [14] Однако важно сохранить физиологическую активность рецептора NMDA, пытаясь блокировать его чрезмерную эксайтотоксическую активность. Это может быть достигнуто с помощью неконкурентоспособных антагонистов, блокирующих ионный канал рецепторов при чрезмерном открытии [14].

Мемантин является примером неконкурентоспособного антагониста рецептора NMDA, который имеет одобренные показания для лечения нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера. В 2015 году мемантин все еще проходит клинические испытания при других неврологических заболеваниях. [29] [91]

Модуляция рецептора [ править ]

Рецептор NMDA представляет собой неспецифический катионный канал, который может обеспечивать прохождение Ca 2+ и Na + в клетку и K + из клетки. Возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) , полученный посредством активации рецептора NMDA увеличивает концентрацию Ca 2+ в клетке. Ca 2+ может, в свою очередь, действовать как вторичный посредник в различных сигнальных путях . Однако катионный канал рецептора NMDA блокируется Mg 2+ при мембранном потенциале покоя. [108]Разблокировка магнием не происходит мгновенно, чтобы разблокировать все доступные каналы, постсинаптическая клетка должна быть деполяризована на достаточно длительный период времени (в масштабе миллисекунд). [109]

Следовательно, рецептор NMDA функционирует как « детектор совпадений молекул ». Его ионный канал открывается только при соблюдении следующих двух условий: глутамат связан с рецептором, а постсинаптическая клетка деполяризуется (что удаляет Mg 2+, блокирующий канал). Это свойство рецептора NMDA объясняет многие аспекты долговременной потенциации (ДП) и синаптической пластичности . [110]

Рецепторы NMDA модулируются рядом эндогенных и экзогенных соединений и играют ключевую роль в широком диапазоне физиологических (например, память ) и патологических процессов (например, эксайтотоксичности ).

Клиническое значение [ править ]

Антагонисты NMDAR, такие как кетамин , эскетамин , тилетамин , фенциклидин , закись азота и ксенон , используются в качестве общих анестетиков . Эти и аналогичные препараты, такие как декстрометорфан и метоксетамин, также вызывают диссоциативный , галлюциногенный и эйфориантный эффекты и используются в качестве рекреационных наркотиков .

Ингибиторы NMDAR, включая кетамин, эскетамин (JNJ-54135419), рапастинел (GLYX-13), апимостинел (NRX-1074), 4-хлорокинуренин (AV-101) и ризленемдаз (CERC-301, MK-0657), находятся под разработка для лечения расстройств настроения , включая большое депрессивное расстройство и устойчивую к лечению депрессию . [76] [77] [111] Кроме того, кетамин уже используется для этой цели в некоторых клиниках в качестве нерекомендуемой терапии. [112] [113]

Исследования показывают, что тианептин оказывает антидепрессивный эффект за счет непрямого изменения и ингибирования активности рецептора глутамата и высвобождения BDNF , что, в свою очередь, влияет на пластичность нейронов . [114] [115] [116] [117] [118] Тианептин также действует на рецепторы NMDA и AMPA . [114] [118] В моделях на животных тианептин подавляет вызванные патологическим стрессом изменения глутаматергической нейротрансмиссии в миндалине и гиппокампе.

Мемантин , антагонист NMDAR с низким улавливанием, одобрен в США и Европе для лечения умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера [119] и в настоящее время получил ограниченную рекомендацию Национального института здравоохранения и качества обслуживания Великобритании для пациенты, у которых другие варианты лечения неэффективны. [120]

Кохлеарные NMDAR являются целью интенсивных исследований для поиска фармакологических решений для лечения шума в ушах . NMDAR связаны с редким аутоиммунным заболеванием, энцефалитом против рецепторов NMDA (также известным как энцефалит NMDAR [121] ), которое обычно возникает из-за перекрестной реактивности антител, вырабатываемых иммунной системой против эктопических тканей мозга, таких как те, которые обнаруживаются в тератома . Они известны как антитела против рецептора глутамата .

По сравнению с дофаминергическими стимуляторами, такими как метамфетамин , антагонист NMDAR фенциклидин может вызывать более широкий спектр симптомов, напоминающих шизофрению, у здоровых добровольцев, что привело к гипотезе глутамата шизофрении . [122] Эксперименты, в которых грызунов лечат антагонистами рецепторов NMDA, сегодня являются наиболее распространенной моделью, когда дело доходит до тестирования новых методов лечения шизофрении или изучения точного механизма препаратов, уже одобренных для лечения шизофрении.

NMDA - антагонисты, например eliprodil , gavestinel , licostinel и selfotel широко исследованы для лечения эксайтотоксичности -опосредованной нейротоксичность в таких ситуациях , как ишемический инсульт и черепно - мозговой травмы , но не увенчались успехом в клинических испытаниях , используемых в небольших дозах , чтобы избежать седации, но Антагонисты NMDAR могут блокировать распространение деполяризации у животных и пациентов с черепно-мозговой травмой. [123] Это использование еще не проходило клинических испытаний.

См. Также [ править ]

  • Кальций / кальмодулин-зависимые протеинкиназы

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J (март 1997 г.). «Молекулярные детерминанты дискриминации агонистов по субъединицам рецептора NMDA: анализ сайта связывания глутамата на субъединице NR2B» . Нейрон . 18 (3): 493–503. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 81249-0 . PMID  9115742 . Поскольку считается, что для активации канала необходимы две молекулы глутамата и глицина (3, 6), это означает, что рецептор NMDA должен состоять по крайней мере из четырех субъединиц.
  2. ^ a b Furukawa H, Singh SK, Mancusso R, Gouaux E (ноябрь 2005 г.). «Структура и функция субъединиц в рецепторах NMDA». Природа . 438 (7065): 185–192. Bibcode : 2005Natur.438..185F . DOI : 10,1038 / природа04089 . PMID 16281028 . S2CID 4400777 .  
  3. ↑ Li F, Tsien JZ (июль 2009 г.). «Память и рецепторы NMDA» . Медицинский журнал Новой Англии . 361 (3): 302–303. DOI : 10.1056 / NEJMcibr0902052 . PMC 3703758 . PMID 19605837 .  
  4. ^ Moriyoshi К, Мас М, Ишие Т, Shigemoto R, Мидзу N, Наканисуйте S (ноябрь 1991). «Молекулярное клонирование и характеристика рецептора NMDA крысы». Природа . 354 (6348): 31–37. Bibcode : 1991Natur.354 ... 31M . DOI : 10.1038 / 354031a0 . PMID 1834949 . S2CID 4368947 .  
  5. ^ а б Дингледин Р., Борхес К., Боуи Д., Трейнелис С.Ф. (март 1999 г.). «Ионные каналы рецептора глутамата» . Фармакологические обзоры . 51 (1): 7–61. PMID 10049997 . 
  6. Перейти ↑ Liu Y, Zhang J (октябрь 2000 г.). «Последние разработки в рецепторах NMDA». Китайский медицинский журнал . 113 (10): 948–956. PMID 11775847 . 
  7. ^ Калл-Candy S, Брикли S, M Фаррант (июнь 2001). «Субъединицы рецептора NMDA: разнообразие, развитие и болезнь». Текущее мнение в нейробиологии . 11 (3): 327–335. DOI : 10.1016 / S0959-4388 (00) 00215-4 . PMID 11399431 . S2CID 11929361 .  
  8. ^ Paoletti P, Neyton J (февраль 2007). «Субъединицы рецептора NMDA: функции и фармакология» . Текущее мнение в фармакологии . 7 (1): 39–47. DOI : 10.1016 / j.coph.2006.08.011 . PMID 17088105 . 
  9. ^ Kleckner NW, Динглдайн R (август 1988). «Потребность в глицине для активации NMDA-рецепторов, экспрессируемых в ооцитах Xenopus». Наука . 241 (4867): 835–837. Bibcode : 1988Sci ... 241..835K . DOI : 10.1126 / science.2841759 . PMID 2841759 . 
  10. ^ a b c d Джонсон JW, Котермански SE (февраль 2006 г.). «Механизм действия мемантина». Текущее мнение в фармакологии . 6 (1): 61–67. DOI : 10.1016 / j.coph.2005.09.007 . PMID 16368266 . 
  11. ^ a b c d Домингес Е., Чин Т.Ю., Чен С.П., Ву Т.Ю. (декабрь 2011 г.). «Управление умеренной и тяжелой болезнью Альцгеймера: акцент на мемантин» . Тайваньский журнал акушерства и гинекологии . 50 (4): 415–423. DOI : 10.1016 / j.tjog.2011.10.004 . PMID 22212311 . 
  12. ^ a b c d e f g h Чен Х.С., Липтон С.А. (июнь 2006 г.). «Химическая биология клинически переносимых антагонистов рецепторов NMDA» . Журнал нейрохимии . 97 (6): 1611–1626. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03991.x . PMID 16805772 . S2CID 18376541 .  
  13. ^ a b c d e Кемп Дж. А., МакКернан Р. М. (ноябрь 2002 г.). «Пути рецепторов NMDA как мишени для лекарств». Природа Неврологии . 5 Дополнение (11): 1039–1042. DOI : 10.1038 / nn936 . PMID 12403981 . S2CID 41383776 .  
  14. ^ a b c d e f g h i j k l Lipton SA (февраль 2006 г.). «Смена парадигмы нейрозащиты посредством блокады рецепторов NMDA: мемантин и не только». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (2): 160–170. DOI : 10.1038 / nrd1958 . PMID 16424917 . S2CID 21379258 .  
  15. ^ a b c d Koch HJ, Szecsey A, Haen E (1 января 2004 г.). «NMDA-антагонизм (мемантин): альтернативный фармакологический терапевтический принцип при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (3): 253–259. DOI : 10,2174 / 1381612043386392 . PMID 14754385 . 
  16. ^ Steullet P, Neijt HC, CUENOD M, Do KQ (февраль 2006). «Нарушение синаптической пластичности и гипофункция рецепторов NMDA, вызванная дефицитом глутатиона: актуальность для шизофрении». Неврология . 137 (3): 807–819. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.014 . PMID 16330153 . S2CID 1417873 .  
  17. ^ Б с д е е г Lipton SA (январь 2004). «Неудачи и успехи антагонистов рецепторов NMDA: молекулярная основа для использования блокаторов открытых каналов, таких как мемантин, в лечении острых и хронических неврологических нарушений» . NeuroRx . 1 (1): 101–110. DOI : 10,1602 / neurorx.1.1.101 . PMC 534915 . PMID 15717010 .  
  18. ^ Yamakura T, Shimoji K (октябрь 1999). «Субъединичная и сайт-специфическая фармакология канала рецептора NMDA». Прогресс нейробиологии . 59 (3): 279–298. DOI : 10.1016 / S0301-0082 (99) 00007-6 . PMID 10465381 . S2CID 24726102 .  
  19. ^ Watkins JC, Джейн DE (январь 2006). «История глутамата» . Британский журнал фармакологии . 147 Приложение 1 (S1): S100 – S108. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706444 . PMC 1760733 . PMID 16402093 .  
  20. ^ Paoletti P, Neyton J (февраль 2007). «Субъединицы рецептора NMDA: функция и фармакология» (PDF) . Текущее мнение в фармакологии . 7 (1): 39–47. DOI : 10.1016 / j.coph.2006.08.011 . PMID 17088105 .  
  21. ^ a b Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, вызывая отключение CREB и пути гибели клеток». Природа Неврологии . 5 (5): 405–14. DOI : 10.1038 / nn835 . PMID 11953750 . S2CID 659716 .  
  22. ^ a b Hardingham GE, Bading H (октябрь 2010 г.). «Синаптическая против внесинаптической передачи сигналов рецептора NMDA: последствия для нейродегенеративных расстройств» . Обзоры природы. Неврология . 11 (10): 682–96. DOI : 10.1038 / nrn2911 . PMC 2948541 . PMID 20842175 .  
  23. ^ Bading H (март 2017). «Терапевтическое нацеливание на патологическую триаду внесинаптической передачи сигналов рецептора NMDA при нейродегенерациях» . Журнал экспериментальной медицины . 214 (3): 569–578. DOI : 10,1084 / jem.20161673 . PMC 5339681 . PMID 28209726 .  
  24. ^ а б Ян Дж., Бенгтсон С.П., Бухталь Б., Хагенстон А.М., Бадинг Х. (октябрь 2020 г.). «Сочетание рецепторов NMDA и TRPM4 ведет к открытию нетрадиционных нейропротекторов». Наука . 370 (6513): eaay3302. DOI : 10.1126 / science.aay3302 . PMID 33033186 . S2CID 222210921 .  
  25. ^ a b c d e Wanka L, Iqbal K, Schreiner PR (май 2013 г.). «Липофильная пуля поражает мишени: медицинская химия производных адамантана» . Химические обзоры . 113 (5): 3516–3604. DOI : 10.1021 / cr100264t . PMC 3650105 . PMID 23432396 .  
  26. ^ Salussolia CL, Prodromou ML, Borker P, Wollmuth LP (август 2011). «Расположение субъединиц в функциональных рецепторах NMDA» . Журнал неврологии . 31 (31): 11295–11304. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5612-10.2011 . PMC 3207322 . PMID 21813689 .  
  27. ^ a b Loftis JM, Janowsky A (январь 2003 г.). « Субъединица NR2B рецептора N- метил-D-аспартата: локализация, функциональные свойства, регуляция и клиническое значение». Фармакология и терапия . 97 (1): 55–85. DOI : 10.1016 / s0163-7258 (02) 00302-9 . PMID 12493535 . 
  28. ^ a b Кристиансен Л.В., Уэрта I, Бенейто М., Мидор-Вудрафф JH (февраль 2007 г.). «NMDA рецепторы и шизофрения». Текущее мнение в фармакологии . 7 (1): 48–55. DOI : 10.1016 / j.coph.2006.08.013 . PMID 17097347 . 
  29. ^ a b c d Limapichat W, Yu WY, Branigan E, Lester HA, Dougherty DA (февраль 2013 г.). «Ключевые взаимодействия связывания мемантина в рецепторе NMDA» . ACS Chemical Neuroscience . 4 (2): 255–260. DOI : 10.1021 / cn300180a . PMC 3751542 . PMID 23421676 .  
  30. Перейти ↑ Maher, TJ (2013). Анестетики: общие и местные анестетики. В: Т.Л. Лемке и Д.А. Вильямс (редакторы). Принципы медицинской химии Фуа. (Глава 16). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс
  31. ^ Даныш W, Parsons CG (сентябрь 2003). «Мемантин, антагонист рецепторов NMDA, как симптоматическое и нейрозащитное средство для лечения болезни Альцгеймера: доклинические данные» . Международный журнал гериатрической психиатрии . 18 (Дополнение 1): S23 – S32. DOI : 10.1002 / gps.938 . PMID 12973747 . S2CID 14852616 .  
  32. ↑ Стивенсон Ф.А. (ноябрь 2006 г.). «Структура и торговля рецепторами NMDA и GABAA» . Сделки Биохимического Общества . 34 (Pt 5): 877–881. DOI : 10.1042 / BST0340877 . PMID 17052219 . S2CID 24875113 .  
  33. ^ Teng H, Cai W, Zhou L, Zhang J, Liu Q, Wang Y и др. (Октябрь 2010 г.). «Эволюционный режим и функциональная дивергенция генов субъединицы 2 рецептора NMDA позвоночных» . PLOS ONE . 5 (10): e13342. Bibcode : 2010PLoSO ... 513342T . DOI : 10.1371 / journal.pone.0013342 . PMC 2954789 . PMID 20976280 .  
  34. ^ Райан TJ, Грант SG (октябрь 2009). «Происхождение и эволюция синапсов» . Обзоры природы. Неврология . 10 (11): 701–712. DOI : 10.1038 / Nrn2748 . PMID 19738623 . 
  35. ^ Ван и др. (2013). «Рецепторы NMDA поддерживают постоянную активацию нейронов в дорсолатеральной префронтальной коре рабочей памяти» . Нейрон . 77 (4): 736–749. PMC 3584418 . 
  36. ^ Ян и др. (2018). «Основные различия в синаптической передаче сигналов между первичной зрительной и дорсолатеральной префронтальной корой». Кора головного мозга . 28 : 1458–1471.
  37. ^ Берт и др. (2018). «Иерархия транскриптомической специализации коры головного мозга человека, захваченная топографией структурной нейровизуализации». Nature Neurosci . 21 : 1251–1259.
  38. ^ Muntane и др. (2015). «Анализ экспрессии синаптических генов в неокортексе приматов показывает эволюционные изменения глутаматергической нейротрансмиссии». Кора головного мозга . 25 : 1596–1607.
  39. Перейти ↑ Bar-Shira O, Maor R, Chechik G (декабрь 2015 г.). «Переключение экспрессии генов рецепторных субъединиц в развитии мозга человека» . PLOS Вычислительная биология . 11 (12): e1004559. Bibcode : 2015PLSCB..11E4559B . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1004559 . PMC 4670163 . PMID 26636753 .  
  40. ^ Лю XB, Мюррей К. Д., Джонс Э. (октябрь 2004). «Переключение субъединиц NMDA рецепторов 2A и 2B в таламических и корковых синапсах во время раннего постнатального развития» . Журнал неврологии . 24 (40): 8885–8895. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2476-04.2004 . PMC 6729956 . PMID 15470155 .  
  41. ^ Цзянь JZ (апрель 2000 г.). «Создание более умной мыши». Scientific American . 282 (4): 62–8. DOI : 10.1038 / Scientificamerican0400-62 . PMID 10789248 . 
  42. ^ Лю Ю., Вонг Т.П., Аартс М., Рояккерс А., Лю Л., Лай Т.В. и др. (Март 2007 г.). «Субъединицы рецептора NMDA играют разные роли в опосредовании эксайтотоксической гибели нейронов как in vitro, так и in vivo» . Журнал неврологии . 27 (11): 2846–2857. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0116-07.2007 . PMC 6672582 . PMID 17360906 .  
  43. Перейти ↑ Zhou M, Baudry M (март 2006 г.). «Изменения в развитии нейротоксичности NMDA отражают изменения в субъединичном составе рецепторов NMDA» . Журнал неврологии . 26 (11): 2956–2963. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4299-05.2006 . PMC 6673978 . PMID 16540573 .  
  44. ^ Спренгель Р., Сучанек Б., Амико С., Бруса Р., Бурнашев Н., Розов А. и др. (Январь 1998 г.). «Важность внутриклеточного домена субъединиц NR2 для функции рецептора NMDA in vivo». Cell . 92 (2): 279–289. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80921-6 . PMID 9458051 . S2CID 9791935 .  
  45. ^ GROC L, D Шоке, Стефенсон FA, Леверье D, Manzoni OJ, Chavis P (сентябрь 2007). «Поверхностный транспорт рецептора NMDA и состав синаптических субъединиц в процессе развития регулируются белком внеклеточного матрикса Reelin» . Журнал неврологии . 27 (38): 10165–10175. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1772-07.2007 . PMC 6672660 . PMID 17881522 .  
  46. ^ Эспиноса JS, Ло L (март 2008). «Сроки нейрогенеза и дифференциации: выводы из количественных клональных анализов гранулярных клеток мозжечка» . Журнал неврологии . 28 (10): 2301–2312. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5157-07.2008 . PMC 2586640 . PMID 18322077 .  
  47. ^ Gajendran N, Kapfhammer JP, Lain Е, Канепари М, Вогт К, Висден Вт, Бреннер HR (февраль 2009 г.). «Передача сигналов нейрегулина незаменима для экспрессии NMDA- и GABA (A) -рецепторов в мозжечке in vivo» . Журнал неврологии . 29 (8): 2404–2413. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4303-08.2009 . PMC 6666233 . PMID 19244516 .  
  48. ^ Б с д е е г ч я J к л м Парсонс М.П., Раймонда Л.А. (апрель 2014). «Вовлечение внесинаптических NMDA рецепторов в заболевания центральной нервной системы» . Нейрон . 82 (2): 279–293. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.03.030 . PMID 24742457 . 
  49. ↑ Choi DW, Koh JY, Peters S (январь 1988 г.). «Фармакология нейротоксичности глутамата в культуре клеток коры: ослабление антагонистами NMDA» . Журнал неврологии . 8 (1): 185–196. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.08-01-00185.1988 . PMC 6569373 . PMID 2892896 .  
  50. ^ Henchcliffe C (2007). Справочник по клинической неврологии . Нью-Йорк, Нью-Йорк, США: Медицинский колледж Вейля Корнельского университета, факультет неврологии и нейробиологии. С. 553–569.
  51. ^ a b c Hardingham GE, Bading H (февраль 2003 г.). «Инь и Ян передачи сигналов рецептора NMDA». Тенденции в неврологии . 26 (2): 81–89. DOI : 10.1016 / s0166-2236 (02) 00040-1 . PMID 12536131 . S2CID 26207057 .  
  52. ^ Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, вызывая отключение CREB и пути гибели клеток». Природа Неврологии . 5 (5): 405–414. DOI : 10.1038 / nn835 . PMID 11953750 . S2CID 659716 .  
  53. Перейти ↑ Xia P, Chen HS, Zhang D, Lipton SA (август 2010). «Мемантин предпочтительно блокирует внесинаптические, а не синаптические токи рецепторов NMDA в аутапсах гиппокампа» . Журнал неврологии . 30 (33): 11246–11250. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2488-10.2010 . PMC 2932667 . PMID 20720132 .  
  54. Перейти ↑ Wang Y, Briz V, Chishti A, Bi X, Baudry M (ноябрь 2013 г.). «Различная роль μ-кальпаина и m-кальпаина в синаптической NMDAR-опосредованной нейропротекции и внесинаптической NMDAR-опосредованной нейродегенерации» . Журнал неврологии . 33 (48): 18880–18892. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3293-13.2013 . PMC 3841454 . PMID 24285894 .  
  55. ^ Xu J, Kurup P, Zhang Y, Goebel-Goody SM, Wu PH, Hawasli AH, et al. (Июль 2009 г.). «Внесинаптические рецепторы NMDA связываются преимущественно с эксайтотоксичностью через кальпаин-опосредованное расщепление STEP» . Журнал неврологии . 29 (29): 9330–9343. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2212-09.2009 . PMC 2737362 . PMID 19625523 .  
  56. ^ Карпова А, Михайлова М, Бера С., Бэр Дж, Редди П.П., Бехниш Т. и др. (Февраль 2013). «Кодирование и преобразование синаптического или внесинаптического происхождения сигналов рецептора NMDA в ядро» . Cell . 152 (5): 1119–1133. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.02.002 . PMID 23452857 . 
  57. ^ Берг Л. К., Ларссон М, Морланд С, Gundersen V (январь 2013 г. ). «Пре- и постсинаптическая локализация субъединиц рецептора NMDA в синапсах мшистых волокон гиппокампа». Неврология . 230 : 139–150. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2012.10.061 . PMID 23159309 . S2CID 30241191 .  
  58. ^ Li S, M Jin, Koeglsperger T, Shepardson NE, Шанкар GM, Selkoe DJ (май 2011). «Растворимые олигомеры Aβ ингибируют долгосрочное потенцирование посредством механизма, включающего чрезмерную активацию внесинаптических NR2B-содержащих рецепторов NMDA» . Журнал неврологии . 31 (18): 6627–6638. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0203-11.2011 . PMC 3100898 . PMID 21543591 .  
  59. Перейти ↑ Liu DD, Yang Q, Li ST (апрель 2013 г.). «Активация внесинаптических рецепторов NMDA индуцирует LTD в нейронах СА1 гиппокампа крысы». Бюллетень исследований мозга . 93 : 10–16. DOI : 10.1016 / j.brainresbull.2012.12.003 . PMID 23270879 . S2CID 7836184 .  
  60. ^ Papouin T, Ladépêche L, Ruel J, Sacchi S, Labasque M, Hanini M и др. (Август 2012 г.). «Синаптические и внесинаптические рецепторы NMDA управляются разными эндогенными коагонистами» . Cell . 150 (3): 633–646. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.06.029 . PMID 22863013 . 
  61. Перейти ↑ Sanz-Clemente A, Nicoll RA, Roche KW (февраль 2013 г.). «Разнообразие в составе рецепторов NMDA: много регуляторов, много последствий» . Невролог . 19 (1): 62–75. DOI : 10.1177 / 1073858411435129 . PMC 3567917 . PMID 22343826 .  
  62. ^ Petralia RS, Ван YX, Хуа F, Yi Z, Чжоу А, Ge L, и др. (Апрель 2010 г.). «Организация NMDA рецепторов во внесинаптических местах» . Неврология . 167 (1): 68–87. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.022 . PMC 2840201 . PMID 20096331 .  
  63. ^ Lai TW, Shyu WC, Ван YT (май 2011). «Пути вмешательства при инсульте: рецепторы NMDA и не только». Тенденции молекулярной медицины . 17 (5): 266–275. DOI : 10.1016 / j.molmed.2010.12.008 . PMID 21310659 . 
  64. ^ Фури C, D Li, Montgomery JM (февраль 2014). «Заякоренный белок SAP97 влияет на перемещение и локализацию множества мембранных каналов» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1838 (2): 589–594. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2013.03.015 . PMID 23535319 . 
  65. ^ Lucas DR, Ньюхауз JP (август 1957). «Токсическое действие L-глутамата натрия на внутренние слои сетчатки». AMA Архив офтальмологии . 58 (2): 193–201. DOI : 10.1001 / archopht.1957.00940010205006 . PMID 13443577 . 
  66. ^ Милнервуд AJ, Gladding CM, Pouladi MA, Kaufman AM, Hines RM, Boyd JD, et al. (Январь 2010 г.). «Раннее усиление передачи сигналов и экспрессии внесинаптического рецептора NMDA способствует возникновению фенотипа у мышей с болезнью Хантингтона». Нейрон . 65 (2): 178–190. DOI : 10.1016 / j.neuron.2010.01.008 . PMID 20152125 . S2CID 12987037 .  
  67. ^ Hardingham GE, Bading H (октябрь 2010). «Синаптическая против внесинаптической передачи сигналов рецептора NMDA: последствия для нейродегенеративных расстройств» . Обзоры природы. Неврология . 11 (10): 682–696. DOI : 10.1038 / nrn2911 . PMC 2948541 . PMID 20842175 .  
  68. Перейти ↑ Smith RS, Walsh CA (февраль 2020 г.). «Функции ионных каналов в раннем развитии мозга» . Тенденции в неврологии . 43 (2): 103–114. DOI : 10.1016 / j.tins.2019.12.004 . PMC 7092371 . PMID 31959360 .  
  69. ^ Chen PE, Geballe MT, Stansfeld PJ, Johnston AR, Yuan H, Jacob AL, et al. (Май 2005 г.). «Структурные особенности сайта связывания глутамата в рекомбинантных N- метил-D-аспартатных рецепторах NR1 / NR2A, определенные с помощью сайт-направленного мутагенеза и молекулярного моделирования» . Молекулярная фармакология . 67 (5): 1470–1484. DOI : 10,1124 / mol.104.008185 . PMID 15703381 . S2CID 13505187 .  
  70. ^ Wolosker H (октябрь 2006). «D-сериновая регуляция активности рецепторов NMDA» . STKE науки . 2006 (356): pe41. DOI : 10.1126 / stke.3562006pe41 . PMID 17033043 . S2CID 39125762 .  
  71. ↑ Яроцкий В., Глушаков А.В., Самнерс С., Гравенштейн Н., Деннис Д.М., Зеуберт К.Н., Мартынюк А.Е. (май 2005 г.). «Дифференциальная модуляция глутаматергической передачи 3,5-дибром-L-фенилаланином» . Молекулярная фармакология . 67 (5): 1648–1654. DOI : 10,1124 / mol.104.005983 . PMID 15687225 . S2CID 11672391 .  
  72. ^ Мартынюк А.Е., Seubert CN, Yarotskyy В, Глушаков А.В., Gravenstein Н, Самнерс С, Деннис ДМ (ноябрь 2006 года). «Галогенированные производные ароматических аминокислот обладают сбалансированным антиглутаматергическим действием: потенциальные возможности применения для лечения неврологических и психоневрологических расстройств». Последние патенты на открытие лекарств для ЦНС . 1 (3): 261–270. DOI : 10.2174 / 157488906778773706 . PMID 18221208 . 
  73. ^ Цао В., Шах HP, Глушаков А.В., Мекка А.П., Ши П., Самнерс С. и др. (Декабрь 2009 г.). «Эффективность 3,5-дибром-L-фенилаланина на крысах моделях инсульта, судорог и дефицита сенсомоторного гейтирования» . Британский журнал фармакологии . 158 (8): 2005–2013. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00498.x . PMC 2807662 . PMID 20050189 .  
  74. Перейти ↑ J. Moskal, D. Leander, R. Burch (2010). Раскрытие терапевтического потенциала рецептора NMDA. Новости открытия и разработки лекарств . Проверено 19 декабря 2013 года.
  75. ^ Андерсон C (2003-06-01). «Плохих новостей нет: взгляд на вызванное диссоциативом повреждение мозга и когнитивные нарушения» . Хранилища Erowid DXM: Здоровье . Проверено 17 декабря 2008 .
  76. ^ a b Flight MH (декабрь 2013 г.). «Наблюдение за испытаниями: усиление фазы II для антидепрессантов, направленных на глутамат». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (12): 897. DOI : 10.1038 / nrd4178 . PMID 24287771 . S2CID 33113283 .  
  77. ^ a b Vécsei L, Szalárdy L, Fülöp F, Toldi J (январь 2013 г.). «Кинуренины в ЦНС: последние достижения и новые вопросы». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (1): 64–82. DOI : 10.1038 / nrd3793 . PMID 23237916 . S2CID 31914015 .  
  78. ^ Reis DJ, Regunathan S (май 2000). «Является ли агматин новым нейромедиатором в головном мозге?». Направления фармакологических наук . 21 (5): 187–193. DOI : 10.1016 / s0165-6147 (00) 01460-7 . PMID 10785653 . 
  79. ^ Гибсон Д.А., Харрис Б.Р., Роджерс Д.Т., Литтлтон Дж. М. (октябрь 2002 г.). «Исследования связывания радиолиганда показывают, что агматин является более селективным антагонистом полиаминового сайта на рецепторе NMDA, чем аркаин или ифенпродил». Исследование мозга . 952 (1): 71–77. DOI : 10.1016 / s0006-8993 (02) 03198-0 . PMID 12363406 . S2CID 38065910 .  
  80. ^ Мюллер А.Л., Артман Л.Д., Баландрин М.Ф., Брэди Э., Чиен И, ДелМар Э.Г. и др. (2000). «NPS 1506, неконкурентный антагонист рецептора NMDA с умеренным сродством: доклиническое заключение и клинический опыт». Аминокислоты . 19 (1): 177–179. DOI : 10.1007 / s007260070047 . PMID 11026487 . S2CID 2899648 .  
  81. ^ Monge-Fuentes V, Gomes FM, Campos GA, Silva J, Biolchi AM, Dos Anjos LC и др. (2015). «Нейроактивные соединения, полученные из ядов членистоногих, как новые терапевтические платформы для лечения неврологических расстройств» . Журнал ядовитых животных и токсинов, включая тропические болезни . 21 : 31. DOI : 10,1186 / s40409-015-0031-х . PMC 4529710 . PMID 26257776 .  
  82. ↑ Pop E (сентябрь 2000 г.). «Непсихотропные синтетические каннабиноиды». Текущий фармацевтический дизайн . 6 (13): 1347–1360. DOI : 10,2174 / 1381612003399446 . PMID 10903397 . 
  83. ^ Фейгенбаум JJ, Bergmann F, Richmond SA, Mechoulam R, Недлер V, Kloog Y, M Соколовского (декабрь 1989). «Непсихотропный каннабиноид действует как функциональный блокатор рецепторов N- метил-D-аспартата» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (23): 9584–9587. Bibcode : 1989PNAS ... 86.9584F . DOI : 10.1073 / pnas.86.23.9584 . PMC 298542 . PMID 2556719 .  
  84. ^ Недлер В, Mechoulam Р, М Соколовского (сентябрь 1993). «Блокада притока 45Ca2 + через ионный канал рецептора N- метил-D-аспартата непсихоактивным каннабиноидом HU-211». Исследование мозга . 622 (1–2): 79–85. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (93) 90804-V . PMID 8242387 . S2CID 36689761 .  
  85. ^ Karakas E, Simorowski N, Furukawa H (июнь 2011). «Расположение субъединиц и связывание фенилэтаноламина в рецепторах GluN1 / GluN2B NMDA» . Природа . 475 (7355): 249–253. DOI : 10,1038 / природа10180 . PMC 3171209 . PMID 21677647 .  
  86. ^ Глушаков А.В., Деннис Д.М., Мори TE, Самнерс C, Куккьяра РФ, Зеуберт CN, Мартынюк А.Е. (2002). «Специфическое ингибирование функции рецептора N- метил-D-аспартата в нейронах гиппокампа крысы с помощью L-фенилаланина в концентрациях, наблюдаемых во время фенилкетонурии» . Молекулярная психиатрия . 7 (4): 359–367. DOI : 10.1038 / sj.mp.4000976 . PMID 11986979 . 
  87. ^ Глушаков А.В., Глушакова О., Варшней М., Байпай Л.К., Самнерс С., Лайпис П.Дж. и др. (Февраль 2005 г.). «Долгосрочные изменения глутаматергической синаптической передачи при фенилкетонурии» . Мозг . 128 (Pt 2): 300–307. DOI : 10,1093 / мозг / awh354 . PMID 15634735 . 
  88. ^ Номер клинического испытания NCT00188383 "Эффектыантагонизма N- метил-D-аспартата (NMDA) -рецептора на гипералгезию, употребление опиоидов и боль после радикальной простатэктомии" на ClinicalTrials.gov
  89. ^ Ludolph AG, Udvardi PT, Schaz U, Henes C, Adolph O, Weigt HU и др. (Май 2010 г.). «Атомоксетин действует как блокатор рецепторов NMDA в клинически значимых концентрациях» . Британский журнал фармакологии . 160 (2): 283–291. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00707.x . PMC 2874851 . PMID 20423340 .  
  90. ↑ Shultz RB, Zhong Y (май 2017 г.). «Миноциклин нацелен на множественные механизмы вторичного повреждения при травматическом повреждении спинного мозга» . Исследование нейронной регенерации . 12 (5): 702–713. DOI : 10.4103 / 1673-5374.206633 . PMC 5461601 . PMID 28616020 .  
  91. ^ a b c d Lipton SA (октябрь 2007 г.). «Патологически активированные терапевтические средства для нейрозащиты». Обзоры природы. Неврология . 8 (10): 803–808. DOI : 10.1038 / nrn2229 . PMID 17882256 . S2CID 34931289 .  
  92. ^ Skolnick P, Boje K, Миллер R, Пеннингтон M, Maccecchini ML (октябрь 1992). «Неконкурентное ингибирование N -метил-D-аспартата конантокином-G: доказательства аллостерического взаимодействия на сайтах полиаминов». Журнал нейрохимии . 59 (4): 1516–1521. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb08468.x . PMID 1328523 . S2CID 25871948 .  
  93. Перейти ↑ Huggins DJ, Grant GH (январь 2005 г.). «Функция аминоконцевого домена в модуляции рецептора NMDA». Журнал молекулярной графики и моделирования . 23 (4): 381–388. DOI : 10.1016 / j.jmgm.2004.11.006 . PMID 15670959 . 
  94. ^ Хавасли А.Х., Бенавидес Д.Р., Нгуен С., Канси Дж. В., Хаяши К., Чамбон П. и др. (Июль 2007 г.). «Циклин-зависимая киназа 5 управляет обучением и синаптической пластичностью посредством контроля деградации NMDAR» . Природа Неврологии . 10 (7): 880–886. DOI : 10.1038 / nn1914 . PMC 3910113 . PMID 17529984 .  
  95. Перейти ↑ Zhang S, Edelmann L, Liu J, Crandall JE, Morabito MA (январь 2008 г.). «Cdk5 регулирует фосфорилирование тирозина 1472 NR2B и поверхностную экспрессию рецепторов NMDA» . Журнал неврологии . 28 (2): 415–424. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1900-07.2008 . PMC 6670547 . PMID 18184784 .  
  96. ^ Chen Y, Beffert U, Ertunc M, Тан TS, Kavalali ET, Bezprozvanny I, J Herz (сентябрь 2005). «Рилин модулирует активность рецептора NMDA в корковых нейронах» . Журнал неврологии . 25 (36): 8209–8216. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1951-05.2005 . PMC 6725528 . PMID 16148228 .  
  97. ^ Ю XM, Askalan R, Keil GJ, Salter МВт (январь 1997). «Регулирование канала NMDA с помощью связанной с каналом протеинтирозинкиназы Src». Наука . 275 (5300): 674–678. DOI : 10.1126 / science.275.5300.674 . PMID 9005855 . S2CID 39275755 .  
  98. ^ Horning MS, Тромбли PQ (октябрь 2001). «Цинк и медь влияют на возбудимость нейронов обонятельной луковицы крысы по множеству механизмов» . Журнал нейрофизиологии . 86 (4): 1652–1660. DOI : 10,1152 / jn.2001.86.4.1652 . PMID 11600628 . S2CID 6141092 .  
  99. ^ Нил AP, Stansfield KH, Уорли PF, Thompson RE, Guilarte TR (июль 2010). «Воздействие свинца во время синаптогенеза изменяет везикулярные белки и нарушает везикулярное высвобождение: потенциальная роль зависимой от рецептора NMDA передачи сигналов BDNF» . Токсикологические науки . 116 (1): 249–263. DOI : 10.1093 / toxsci / kfq111 . PMC 2886862 . PMID 20375082 .  
  100. ^ a b Fourgeaud L, Давенпорт CM, Тайлер CM, Ченг Т.Т., Спенсер МБ, Буланже LM (декабрь 2010 г.). «MHC класса I модулирует функцию рецептора NMDA и передачу рецептора AMPA» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (51): 22278–22283. Bibcode : 2010PNAS..10722278F . DOI : 10.1073 / pnas.0914064107 . PMC 3009822 . PMID 21135233 .  
  101. ^ Huh GS, Boulanger LM, Du H, Riquelme PA, Brotz TM, Shatz CJ (декабрь 2000 г.). «Функциональные требования для класса I MHC в развитии и пластичности ЦНС» . Наука . 290 (5499): 2155–2159. Bibcode : 2000Sci ... 290.2155H . DOI : 10.1126 / science.290.5499.2155 . PMC 2175035 . PMID 11118151 .  
  102. Перейти ↑ Nelson PA, Sage JR, Wood SC, Davenport CM, Anagnostaras SG, Boulanger LM (сентябрь 2013 г.). «Иммунные белки MHC класса I имеют решающее значение для гиппокампа-зависимой памяти и выхода из NMDAR-зависимой гиппокампа длительной депрессии» . Обучение и память . 20 (9): 505–517. DOI : 10,1101 / lm.031351.113 . PMC 3744042 . PMID 23959708 .  
  103. ^ Traynelis SF, Калл-Candy SG (май 1990). «Протонное ингибирование рецепторов N- метил-D-аспартата в нейронах мозжечка». Природа . 345 (6273): 347–350. Bibcode : 1990Natur.345..347T . DOI : 10.1038 / 345347a0 . PMID 1692970 . S2CID 4351139 .  
  104. ^ Айзенман E, Lipton SA, Лоринг RH (март 1989). «Селективная модуляция ответов NMDA путем восстановления и окисления». Нейрон . 2 (3): 1257–1263. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (89) 90310-3 . PMID 2696504 . S2CID 10324716 .  
  105. ^ Монаган DT, Джейн DE (2009). «Фармакология рецепторов NMDA» . В Ван Донген AM (ред.). Биология рецептора NMDA . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-1-4200-4414-0. PMID  21204415 .
  106. ^ a b c d Sonkusare SK, Kaul CL, Ramarao P (январь 2005 г.). «Деменция при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройствах - мемантин, новая надежда». Фармакологические исследования . 51 (1): 1–17. DOI : 10.1016 / j.phrs.2004.05.005 . PMID 15519530 . 
  107. ^ Takahashi H, Xia P, Cui J, Talantova M, Bodhinathan K, Li W и др. (Октябрь 2015 г.). «Фармакологически направленный антагонизм рецептора NMDA с помощью NitroMemantine при цереброваскулярных заболеваниях» . Научные отчеты . 5 : 14781. Bibcode : 2015NatSR ... 514781T . DOI : 10.1038 / srep14781 . PMC 4609936 . PMID 26477507 .  
  108. ^ Первс D, Augustine GJ, Фицпатрик D, холл , туалет, LaMantia A, Макнамара JO, White LE (2008). Неврология (4-е изд.). Sinauer Associates. С. 129–131. ISBN 978-0-87893-697-7. Архивировано из оригинала на 2011-09-27.
  109. Перейти ↑ Vargas-Caballero M, Robinson HP (июль 2004 г.). «Быстрая и медленная зависимая от напряжения динамика магниевого блока в рецепторе NMDA: модель асимметричного блока захвата» . Журнал неврологии . 24 (27): 6171–6180. DOI : 10.1523 / jneurosci.1380-04.2004 . PMC 6729657 . PMID 15240809 .  
  110. ^ Первс D, Augustine GJ, Фицпатрик D, холл , туалет, LaMantia A, Макнамара JO, White LE (2008). Неврология (4-е изд.). Sinauer Associates. С. 191–195. ISBN 978-0-87893-697-7. Архивировано из оригинала на 2011-09-27.
  111. ^ Wijesinghe R (2014). «Новые методы лечения устойчивой депрессии». Ment Health Clin . 4 (5): 56. DOI : 10,9740 / mhc.n207179 . ISSN 2168-9709 . 
  112. Перейти ↑ Poon L (2014). «Растущие доказательства того, что наркотик для вечеринок может помочь в тяжелой депрессии» . ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР.
  113. ^ Stix G (2014). «Из клуба в клинику: врачи продвигают кетамин не по назначению как средство быстрого лечения депрессии» . Scientific American.
  114. ^ a b McEwen BS, Chattarji S, Diamond DM, Jay TM, Reagan LP, Svenningsson P, Fuchs E (март 2010 г.). «Нейробиологические свойства тианептина (Stablon): от гипотезы моноаминов до глутаматергической модуляции» . Молекулярная психиатрия . 15 (3): 237–249. DOI : 10.1038 / mp.2009.80 . PMC 2902200 . PMID 19704408 .  
  115. ^ Макьюен BS, Chattarji S (декабрь 2004). «Молекулярные механизмы нейропластичности и фармакологические последствия: на примере тианептина». Европейская нейропсихофармакология . 14 Приложение 5: S497 – S502. DOI : 10.1016 / j.euroneuro.2004.09.008 . PMID 15550348 . S2CID 21953270 .  
  116. ^ Макьюен BS, Olie JP (июнь 2005). «Нейробиология настроения, тревоги и эмоций, выявленная в исследованиях уникального антидепрессанта: тианептина» . Молекулярная психиатрия . 10 (6): 525–537. DOI : 10.1038 / sj.mp.4001648 . PMID 15753957 . 
  117. ↑ Brink CB, Harvey BH, Brand L (январь 2006 г.). «Тианептин: новый атипичный антидепрессант, который может дать новое понимание биомолекулярных основ депрессии» . Последние патенты на открытие лекарств для ЦНС . 1 (1): 29–41. DOI : 10.2174 / 157488906775245327 . PMID 18221189 . Архивировано из оригинала на 2013-04-14 . Проверено 12 апреля 2020 . 
  118. ^ a b Kasper S, McEwen BS (2008). «Нейробиологические и клинические эффекты антидепрессанта тианептина». Наркотики ЦНС . 22 (1): 15–26. DOI : 10.2165 / 00023210-200822010-00002 . PMID 18072812 . S2CID 30330824 .  
  119. ↑ Гора C, Даунтон C (июль 2006 г.). «Болезнь Альцгеймера: прогресс или прибыль?» . Природная медицина . 12 (7): 780–784. DOI : 10.1038 / nm0706-780 . PMID 16829947 . 
  120. ^ Оценка технологии NICE 18 января 2011 г. Болезнь Ажеймера - донепезил, галантамин, ривастигмин и мемантин (обзор): окончательное определение
  121. ^ Тодд А. Харди, Реддел, Барнетт, Палас, Лучинетти, Вайншенкер, Атипичные воспалительные демиелинизирующие синдромы ЦНС, Ланцетная неврология, Том 15, выпуск 9, август 2016 г., страницы 967-981, doi: https://doi.org /10.1016/S1474-4422(16)30043-6 , доступно на [1]
  122. ^ Lisman JE, Койл JT, зеленый RW, Javitt DC, Бенеш FM, Heckers S, Грейс AA (май 2008). «Схема на основе схемы для понимания взаимодействий нейротрансмиттеров и генов риска при шизофрении» . Тенденции в неврологии . 31 (5): 234–242. DOI : 10.1016 / j.tins.2008.02.005 . PMC 2680493 . PMID 18395805 .  
  123. ^ Сантос Э., Оливарес-Ривера А., Майор С., Санчес-Поррас Р., Ульманн Л., Кунцманн К. и др. (Декабрь 2019 г.). «Длительный блок s-кетамина распространения деполяризации при субарахноидальном кровоизлиянии: ретроспективное когортное исследование» . Критическая помощь . 23 (1): 427. DOI : 10,1186 / s13054-019-2711-3 . PMC 6937792 . PMID 31888772 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с рецептором NMDA, на Викискладе?
  • Фармакология рецепторов NMDA
  • Двигательная дискоординация возникает в результате комбинированного разрушения гена субъединиц NR2A и NR2C рецептора NMDA, но не в результате однократного разрушения субъединицы NR2A или NR2C
  • На схематической диаграмме представлены три потенциальные модели переключения субъединиц NR2A и NR2B при развитии синапсов.
  • NMDA-рецептор 1 дрозофилы - Интерактивная муха