Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Каиновая кислота
Глютаминовая кислота

Рецепторы каината , или рецепторы каиновой кислоты ( KAR ), являются ионотропными рецепторами, которые реагируют на нейротрансмиттер глутамат . Впервые они были идентифицированы как отдельный тип рецепторов благодаря их селективной активации агонистом каинатом , лекарством, впервые выделенным из водорослей . Они традиционно классифицируются как рецепторы не- NMDA- типа, наряду с рецептором AMPA . KAR менее изучены, чем рецепторы AMPA и NMDA , другие ионотропные рецепторы глутамата . Постсинаптические каинатные рецепторы участвуют ввозбуждающая нейротрансмиссия . Пресинаптические каинатные рецепторы вовлечены в ингибирующую нейротрансмиссию , модулируя высвобождение тормозного нейромедиатора ГАМК через пресинаптический механизм.

Структура [ править ]

Есть пять типов субъединиц рецептора каината, Glur 5 ( GRIK1 ), Glur 6 ( GRIK2 ), Glur 7 ( GRIK3 ), КА1 ( grik4 ) и KA2 ( GRIK5 ), которые подобны субъединиц рецептора АМРА и NMDA и могут быть организованы по-разному образуют тетрамер , рецептор из четырех субъединиц. [1] GluR 5-7 может образовывать гомомеры (например, рецептор, полностью состоящий из GluR5) и гетеромеры (например, рецептор, состоящий из GluR 5 и GluR 6.), однако KA1 и KA2 могут образовывать функциональные рецепторы только путем объединения с одной из субъединиц GluR 5-7 .

С 2009 г. субъединицы каинатного рецептора были переименованы в соответствии с названием их гена. Следовательно, GluR5-7 теперь GluK1-3, а KA1 и KA2 - это GluK4 и GluK5 соответственно. [2]

Каждая субъединица KAR начинается с внеклеточного N-концевого домена из 400 остатков, который играет ключевую роль в сборке, за которым следует первый сегмент расщелины, связывающей нейротрансмиттер, называемой S1. Затем этот сегмент проходит через клеточную мембрану , образуя первую из трех межмембранных областей, M1. Затем сегмент M2 начинается на цитоплазматической стороне мембраны, проталкивается в клеточную мембрану.примерно на полпути, а затем снова погружается в цитоплазму. Этот сегмент, называемый «p-петлей», определяет кальциевую проницаемость рецептора. M2 превращается в M3, еще один трансмембранный сегмент, который появляется на внеклеточной поверхности и завершает сайт связывания нейромедиатора (участок, называемый S2). M4 начинается внеклеточно и снова проходит через мембрану в цитоплазму, образуя C-конец белка.

Различия в кармане связывания лиганда позволяют разрабатывать умеренно субъединично-селективные агонисты и антагонисты каинатных рецепторов.

Поведение [ править ]

Ионный канал , образованный каинатными рецепторами является проницаемым для натрия и калия ионов. Одноканальная проводимость каналов каинатных рецепторов аналогична проводимости каналов AMPA и составляет около 20 пСм . Однако времена нарастания и спада постсинаптических потенциалов, генерируемых KAR, медленнее, чем постсинаптических потенциалов AMPA. Их проницаемость для Ca 2+ обычно очень мала, но зависит от субъединиц и редактирования РНК на конце р-петли. [3]

Известные роли KAR в нейронах


Гетеромеры [ править ]

Многие каинатные рецепторы существуют в виде гетеромеров. «Высокоаффинные» субъединицы GluK4 и GluK5 могут образовывать функциональные каналы только в виде гетеромеров с «низкоаффинными» субъединицами (GluK1-3).

Роли [ править ]

Каинатные рецепторы обладают как пресинаптическим, так и постсинаптическим действием. [4] Они имеют несколько более ограниченное распределение в головном мозге, чем рецепторы AMPA и NMDA , и их функция менее четко определена. Судорожная каиновая кислота вызывает судороги, частично за счет активации каинатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK2, а также, вероятно, через рецепторы AMPA [5]. Активация каинатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK1, также может вызывать судороги, но удаление этой субъединицы не снижает восприимчивость к судорогам. to kainate или в других моделях приступов. Делеция либо GluK1, либо GluK2 не изменяет киндлинг-эпилептогенез или экспрессию киндлинг-припадков.

Недавние исследования с помощью фиксации напряжения показали, что каинатные рецепторы играют не только ионотропную (или напрямую изменяющую проводимость мембраны) роль в нейронах. Метаботропный (или косвенный, через вторичные белковые пути) эффект был подтвержден с помощью многих дополнительных белков и постоянного тока через каскады G-белков . [6] Конкретное звено этого пути еще предстоит найти, так же как и объяснение того, почему поляризация и распределение KAR так сильно различаются по нейронам и областям мозга. [7] Было показано, что белки стимулируют рецепторы и помогают объяснить роль KAR в созревании нервных цепей во время развития .

Было показано, что одна из самых больших связей и ролей, которые играют каинатные рецепторы, связана с несколькими неврологическими заболеваниями и состояниями. Выражение и распространение KAR показали связь , среди прочего, с шизофренией , депрессией , аутизмом , болезнью Хантингтона , биполярным расстройством и эпилепсией. Большинство из них происходит через мутации GluK1-5. Причинно-следственная связь неясна и является предметом дальнейшего расследования. [8]

Пластичность [ править ]

В отличие от рецепторов AMPA, каинатные рецепторы играют лишь незначительную роль в передаче сигналов в синапсах . [9] Каинатные рецепторы играют тонкую роль в синаптической пластичности , влияя на вероятность того, что постсинаптическая клетка сработает в ответ на будущую стимуляцию. [10] [11] Активация каинатных рецепторов в пресинаптических клетках могут влиять на количество нейромедиаторов , которые освобождены [3] [11] [12] Этот эффект может происходить быстро и продолжаться в течение длительного времени, [12] и эффектов повторяющаяся стимуляция KAR может со временем накапливаться. [11]

Лиганды [ править ]

Агонисты [ править ]

  • 5-йодовиллардиин
  • АТПА
  • Домоевая кислота
  • Глутаминовая кислота (глутамат) - эндогенный агонист
  • Каиновая кислота - синтетический агонист, в честь которого назван рецептор.
  • LY-339 434
  • SYM-2081

Антагонисты [ править ]

  • CNQX
  • DNQX
  • Этанол - неселективный
  • NS102
  • Кинуреновая кислота - эндогенный лиганд
  • Тезампанель - также антагонист AMPAR
  • УБП-302
  • УБП-310
  • УБП-316 (АСЕТ)
  • Теанин

См. Также [ править ]

  • Рецептор NMDA
  • Рецептор AMPA
  • Долгосрочное потенцирование

Ссылки [ править ]

  1. ^ Динглдайн R, Борхес K, D Bowie, Traynelis SF (март 1999). «Ионные каналы рецептора глутамата» . Фармакологические обзоры . 51 (1): 7–61. PMID  10049997 . Архивировано из оригинала (абстрактном) на 2009-02-13 . Проверено 28 декабря 2007 .
  2. ^ Collingridge Г.Л., Olsen RW, Петерс Дж, Спеддинг М (январь 2009 г.). «Номенклатура лиганд-зависимых ионных каналов» . Нейрофармакология . 56 (1): 2–5. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2008.06.063 . PMC 2847504 . PMID 18655795 .  
  3. ^ a b Huettner JE (август 2003 г.). «Каинатные рецепторы и синаптическая передача». Прогресс нейробиологии . 70 (5): 387–407. DOI : 10.1016 / S0301-0082 (03) 00122-9 . PMID 14511698 . 
  4. ^ Подрядчик A, Mulle C, Swanson GT (март 2011 г.). «Каинатные рецепторы в зрелом возрасте: вехи двух десятилетий исследований» . Тенденции в неврологии . 34 (3): 154–63. DOI : 10.1016 / j.tins.2010.12.002 . PMC 3051042 . PMID 21256604 .  
  5. ^ Фрич В, Reis Дж, Gasior МЫ, Каминский Р.М., Rogawski М.А. (апрель 2014). «Роль рецепторов каината GluK1 в припадках, эпилептических разрядах и эпилептогенезе» . Журнал неврологии . 34 (17): 5765–75. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5307-13.2014 . PMC 3996208 . PMID 24760837 .  
  6. ↑ Lerma J, Marques JM (октябрь 2013 г.). «Каинатные рецепторы в здоровье и болезни» . Нейрон . 80 (2): 292–311. DOI : 10.1016 / j.neuron.2013.09.045 . PMID 24139035 . 
  7. ^ Подрядчик A, Mulle C, Swanson GT (март 2011 г.). «Каинатные рецепторы в зрелом возрасте: вехи двух десятилетий исследований» . Тенденции в неврологии . 34 (3): 154–63. DOI : 10.1016 / j.tins.2010.12.002 . PMC 3051042 . PMID 21256604 .  
  8. ^ Matute C (декабрь 2011). «Лечебный потенциал каинатных рецепторов» . ЦНС нейробиологии и терапии . 17 (6): 661–9. DOI : 10.1111 / j.1755-5949.2010.00204.x . PMC 3430855 . PMID 21129167 .  
  9. ^ Песня I, Huganir RL (ноябрь 2002). «Регулирование рецепторов AMPA при синаптической пластичности». Тенденции в неврологии . 25 (11): 578–88. DOI : 10.1016 / S0166-2236 (02) 02270-1 . PMID 12392933 . 
  10. ^ Подрядчик A, Swanson GT, Sailer A, O'Gorman S, Heinemann SF (ноябрь 2000 г.). «Идентификация субъединиц каинатных рецепторов, лежащих в основе модуляции возбуждающей синаптической передачи в области CA3 гиппокампа» (аннотация) . Журнал неврологии . 20 (22): 8269–78. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.20-22-08269.2000 . PMC 6773182 . PMID 11069933 .   
  11. ^ a b c Mayer ML (февраль 2005 г.). «Кристаллические структуры ядер, связывающих лиганд GluR5 и GluR6: молекулярные механизмы, лежащие в основе селективности каинатного рецептора». Нейрон . 45 (4): 539–52. DOI : 10.1016 / j.neuron.2005.01.031 . PMID 15721240 . 
  12. ^ a b Schmitz D, Mellor J, Nicoll RA (март 2001 г.). «Пресинаптический каинатный рецептор посредничества частотного облегчения в синапсах гиппокампа, покрытых мхом». Наука . 291 (5510): 1972–6. Bibcode : 2001Sci ... 291.1972S . DOI : 10.1126 / science.1057105 . PMID 11239159 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Kainate + Receptor в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)