Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

ARSB
Арилсульфатаза B.jpg
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1ФСУ

Идентификаторы
ПсевдонимыARSB , арилсульфатаза B, ASB, G4S, MPS6
Внешние идентификаторыOMIM : 611542 MGI : 88075 HomoloGene : 73870 GeneCards : ARSB
Расположение гена ( человек )
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человека) [1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное местоположение для ARSB
Геномное местоположение для ARSB
Группа5q14.1Начинать78 777 209 п.н. [1]
Конец78 986 087 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 13 (мышь)
Chr.Хромосома 13 (мышь) [2]
Хромосома 13 (мышь)
Геномное местоположение для ARSB
Геномное местоположение для ARSB
Группа13 C3 | 13 47,88 смНачинать93 771 630 п.н. [2]
Конец93 943 016 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• связывание ионов металлов
• активность арилсульфатазы
• каталитическая активность
• активность N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы
• активность гидролазы эфира серной кислоты
• активность гидролазы
Сотовый компонент• шероховатой эндоплазматической сети
• Гольджи
• эндоплазматического ретикулума просвет
• клеточной поверхности
• лизосомальных просвет
• митохондрии
• лизосом
• внеклеточного экзосом
• внеклеточная область
• азурофильных гранул просвет
• Просвет ficolin-1-богатых гранул
Биологический процесс• метаболический процесс гликосфинголипидов
• ответ на питательные вещества
• посттрансляционная модификация
• ответ на эстроген
• аутофагия
• регуляция миграции эпителиальных клеток
• развитие центральной нервной системы
• миграция эпителиальных клеток толстой кишки
• положительная регуляция развития проекций нейронов
• реакция на pH
• катаболический хондроитинсульфат процесс
• лизосомный транспорт
• метаболизм
• ответ на метилртуть
• организация лизосом
• дегрануляция нейтрофилов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

411

11881

Ансамбль

ENSG00000113273

ENSMUSG00000042082

UniProt

P15848

P50429

RefSeq (мРНК)

NM_000046
NM_198709

NM_009712

RefSeq (белок)

NP_000037
NP_942002

NP_033842

Расположение (UCSC)Chr 5: 78,78 - 78,99 МбChr 13: 93,77 - 93,94 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
арилсульфатаза B
Кристаллографическая структура предполагаемой тетрамерной арилсульфатазы из Escherichia coli . [5]
Идентификаторы
СимволARSB
Ген NCBI411
HGNC714
OMIM253200
RefSeqNM_000046
UniProtP15848
Прочие данные
Номер ЕС3.1.6.12
LocusChr. 5 p11-q13
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Галсульфаза
МНН : галсульфаза
Клинические данные
Торговые наименованияНаглазим
Другие именаAryplase
AHFS / Drugs.comФакты о профессиональных наркотиках
Данные лицензии
  • US  DailyMed :  галсульфаза
Категория беременности
  • AU : B3 [6]
Пути администрированияВнутривенный
Код УВД
  • A16AB08 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
  • 552858-79-4
DrugBank
  • DB01279
UNII
  • 59UA429E5G
КЕГГ
  • D06565
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1201822
Химические и физические данные
ФормулаC 2529 H 3843 N 689 O 716 S 16
Молярная масса55 868 0,63  г · моль -1

Арилсульфатаза B (N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, хондроитинсульфатаза, хондроитиназа, ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, N-ацетилгалактозамин-4-сульфатсульфогидролаза, EC 3.1.6.12 ) представляет собой фермент, связанный с синдромом мукополисахаридоза VI (Marauxpolysaccharidosis).

Арилсульфатаза B входит в группу ферментов арилсульфатаз, присутствующих в лизосомах печени , поджелудочной железы и почек животных. Цель фермента - гидролизовать сульфаты в организме. ARSB делает это, расщепляя гликозаминогликаны (ГАГ), которые представляют собой большие молекулы сахара в организме. ARSB нацелен, в частности, на два ГАГ: дерматансульфат и хондроитинсульфат . [7]

Было обнаружено более 130 мутаций ARSB, каждая из которых приводит к дефициту в организме. В большинстве случаев мутация происходит на одном нуклеотиде в последовательности. Дефицит арилсульфатазы B может привести к накоплению ГАГ в лизосомах [7], что, в свою очередь, может привести к мукополисахаридозу VI.

Используемый в качестве фармацевтического препарата фермент известен под международным непатентованным названием галсульфаза и продается под торговой маркой Naglazyme . [8] [9] [10] Галсульфаза была одобрена для медицинского применения в США в мае 2005 г. и в Европейском Союзе в январе 2006 г. [11] [10] Галсульфаза показана для длительной заместительной ферментной терапии у людей с подтвержденный диагноз мукополисахаридоза VI (MPS VI; дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы; синдром Марото-Лами). [10]

График гидропатии Кайта-Дулитла: увеличить для лучшего обзора

Структура [ править ]

Первичная структура арилсульфатазы B Escherichia coli содержит первичную последовательность из 502 аминокислот. Его вторичная структура довольно сложна и содержит многочисленные альфа-спирали (всего 20, содержащие 138 остатков) и бета-листы (всего 21 цепь, содержащая 87 остатков). [5] Считается, что функциональный фермент представляет собой гомотетрамер . Из-за сложности вторичной структуры арилсульфатазы B присутствует много гидрофобных и гидрофильных участков, как показано на графике гидропатии Кайта-Дулиттла:

Медицинское использование [ править ]

Галсульфаза используется для лечения взрослых и детей с мукополисахаридозом VI (МПС VI или синдром Марото-Лами). [10] Это заболевание вызвано отсутствием фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, который необходим для расщепления в организме веществ, называемых гликозаминогликанами (ГАГ). [10] Если фермент отсутствует, ГАГ не могут расщепляться, и они накапливаются в клетках. [10] Это вызывает признаки болезни, наиболее заметными из которых являются короткое тело, большая голова и трудности с передвижением. [10] Заболевание обычно диагностируется у младенцев в возрасте от одного до пяти лет. [10] Было показано, что галсульфаза улучшает способность ходить и подниматься по лестнице. [12]

Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) являются: сыпь, боль, крапивница, гипертермия, зуд, озноб, головная боль, тошнота, рвота, боль в животе и одышка. [12] Наиболее частыми побочными реакциями, требующими вмешательства, являются реакции, связанные с инфузией. [12]

Галсульфаза (N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, рекомбинантная человеческая) получила статус орфанного препарата как Европейской комиссией, так и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [13] [14]

Роль в муковисцидозе [ править ]

Было обнаружено, что экспрессия и активность ARSB связаны с функцией регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), мембранного канала, дефицитного при муковисцидозе . Измерения в клеточной линии муковисцидоза IB3 и ее производной клеточной линии C38, которая имеет функциональный CFTR, показали повышенную активность и экспрессию ARSB в линии C38. [15] Потенциатор CFTR VRT-532 увеличивал экспрессию и активность ARSB в клетках кистозного фиброза до уровня нормальных эпителиальных клеток бронхов . [16]

Роль в злокачественных новообразованиях [ править ]

ARSB изучалась при различных формах рака. Культивированные нормальные эпителиальные и миоэпителиальные клетки молочной железы имели значительно более высокую активность ARSB, чем культивируемые злокачественные клетки молочной железы. [17] Иммуногистохимия в толстой кишке показала снижение окрашивания мембранных ARSB при раке толстой кишки по сравнению с нормальной толстой кишкой, а также при злокачественных новообразованиях более высокой степени. [18] Активность ARSB была ниже в злокачественной ткани предстательной железы, чем в нормальной ткани простаты, и иммуноокрашивание микрочипов ткани простаты показало не только уменьшение окрашивания ARSB в ткани рака простаты с более высоким баллом по Глисону., но также более низкое окрашивание у пациентов с рецидивирующим раком по сравнению с нерецидивным раком. Окрашивание ARSB было более точным предиктором рецидива, чем тест на простатоспецифический антиген (PSA), что указывает на возможную будущую роль ARSB как прогностического биомаркера рака простаты. [19] Дальнейшее доказательство того, что ARSB является супрессором опухолей, было определено молекулярными исследованиями в культурах клеток, где ARSB подавлялся siRNA . Исследования показали, что уменьшение ARSB приводит к увеличению свободного галектина-3 , который сильнее присоединяется к менее сульфатированному хондроитин-4-сульфату. Галектин-3 затем действует на факторы транскрипции AP-1, увеличивая экспрессию хондроитинсульфат, протеогликана версикана иSP-1 для увеличения экспрессии WNT9A . [20] [21] Другой механизм, с помощью которого снижение ARSB связано с канцерогенезом, заключается в увеличении связывания SHP2 с более сульфатированным хондроитин-4-сульфатом, что приводит к увеличению фосфорилирования p38 и MITF с последующим увеличением экспрессии GPNMB . [22]

Роль в метаболизме [ править ]

Снижение доступности сульфатов из-за нарушения активности ARSB было связано с повышенным аэробным гликолизом , о чем свидетельствует увеличение NADH и NADPH , снижение потребления кислорода, повышение внеклеточного подкисления и лактата сыворотки , а также снижение потенциала митохондриальной мембраны в клетках, подавляющих ARSB. и ARSB-нулевые ткани мыши. [23]

Экстрализосомная локализация [ править ]

Хотя в первую очередь это лизосомальный фермент, ARSB также локализуется на клеточной мембране гепатоцитов , синусоидальных эндотелиальных клетках и клетках Купфера в печени, а также в апикальных мембранах нормальных и злокачественных эпителиальных клеток толстой кишки и простаты с помощью иммуногистохимии и иммунофлуоресцентные исследования. Иммуноокрашивание мембран в толстой кишке и простате было ниже при злокачественных новообразованиях, чем в нормальной ткани, а также при злокачественных новообразованиях более высокой степени. [18] [19] [24]Анализ активности ARSB в мембранной и цитозольной фракциях культивируемых эпителиальных клеток бронхов показал, что активность в мембранной фракции была в несколько раз выше. [25]

См. Также [ править ]

  • Арил
  • Сульфатаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000113273 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042082 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b PDB : 3ED4 ; Пацковский Ю., Озюрт С., Гилмор М., Чанг С., Бейн К., Вассерман С., Косс Дж., Саудер М.Дж., Берли С.К., Альмо СК (2010). «Кристаллическая структура предполагаемой арилсульфатазы из Escherichia coli ». Будет опубликовано . DOI : 10.2210 / pdb3ed4 / PDB .
  6. ^ a b «Использование галсульфазы (Naglazyme) во время беременности» . Drugs.com . 11 декабря 2019 . Проверено 23 апреля 2020 года .
  7. ^ a b Национальная медицинская библиотека США. "ARSB" , Genetics Home Resource, 7 ноября 2010 г., дата обращения 22 ноября 2010 г.
  8. ^ Ким KH, Decker C, Burton BK (март 2008). «Успешное ведение сложных инфузионных реакций у молодого пациента с мукополисахаридозом типа VI, получающего рекомбинантную человеческую арилсульфатазу B (галсульфаза [Naglazyme])». Педиатрия . 121 (3): e714–7. DOI : 10.1542 / peds.2007-0665 . PMID 18250117 . S2CID 3298398 .  
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2005). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемые международные непатентованные наименования (Рек. МНН): список 54». Информация о лекарствах ВОЗ . 19 (3): 255. ЛВП : 10665/73503 .
  10. ^ a b c d e f g h "Naglazyme EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 23 апреля 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  11. ^ "Пакет одобрения лекарств: Naglazyme (Galsulfase) NDA # 125117" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 9 сентября 2005 . Проверено 23 апреля 2020 года .
  12. ^ a b c «Раствор наглазимегалсульфазы» . DailyMed . 14 апреля 2020 . Проверено 23 апреля 2020 года .
  13. ^ "EU / 3/01/025" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 23 апреля 2020 года .
  14. ^ "Обозначение и одобрение орфанного препарата Naglazyme" . accessdata.fda.gov . 24 декабря 1999 . Проверено 23 апреля 2020 года .
  15. ^ Бхаттачариа S, D Посмотрите, Tobacman JK (2007). «Повышенная активность арилсульфатазы B в клетках кистозного фиброза после коррекции CFTR». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 380 (1–2): 122–7. DOI : 10.1016 / j.cca.2007.01.021 . PMID 17324393 . 
  16. ^ Бхаттачариа S, Феферман л, Tobacman JK (2016). «Влияние модификаторов CFTR на активность арилсульфатазы B при муковисцидозе и нормальных эпителиальных клетках бронхов человека». Легочная фармакология и терапия . 36 : 22–30. DOI : 10.1016 / j.pupt.2015.11.005 . PMID 26656789 . 
  17. ^ Бхаттачариа S, Tobacman JK (2007). «Стероид сульфатаза, арилсульфатазы A и B, галактозо-6-сульфатаза и идуронатсульфатаза в клетках молочных желез и влияние сульфатированных и несульфатированных эстрогенов на активность сульфатазы». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 103 (1): 20–34. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2006.08.002 . PMID 17064891 . S2CID 10970204 .  
  18. ^ a b Прабху С.В., Бхаттачарья С., Гусман-Хартман Г., Масиас В., Кайдачи-Балла А., Тобакман Дж. К. (2011). «Экстрализосомная локализация арилсульфатазы B в эпителии толстой кишки человека» . Журнал гистохимии и цитохимии . 59 (3): 328–35. DOI : 10.1369 / 0022155410395511 . PMC 3201152 . PMID 21378286 .  
  19. ^ a b Феферман Л., Бхаттачарья С., Дитон Р., Ганн П., Гусман Г., Кайдачи-Балла А., Тобакман Дж. К. (2013). «Арилсульфатаза B (N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза): потенциальная роль в качестве биомаркера рака простаты» . Рак простаты и заболевания простаты . 16 (3): 277–84. DOI : 10.1038 / pcan.2013.18 . PMC 3763935 . PMID 23835622 .  
  20. ^ Бхаттачариа S, Феферман л, Tobacman JK (2014). «Арилсульфатаза B регулирует экспрессию версикана за счет транскрипционных эффектов, опосредованных галектином-3 и AP-1» . Онкоген . 33 (47): 5467–76. DOI : 10.1038 / onc.2013.483 . PMC 4024465 . PMID 24240681 .  
  21. ^ Бхаттачариа S, Феферман л, Tobacman JK (2014). «Повышенная экспрессия Wnt9A в толстой кишке через Sp1-опосредованные транскрипционные эффекты с участием арилсульфатазы B, хондроитин-4-сульфата и галектина-3» . Журнал биологической химии . 289 (25): 17564–75. DOI : 10.1074 / jbc.M114.561589 . PMC 4067192 . PMID 24778176 .  
  22. ^ Бхаттачариа S, Феферман л, Tobacman JK (2016). «Ингибирование активности фосфатазы следует за снижением активности сульфатазы и приводит к транскрипционным эффектам за счет устойчивого фосфорилирования фактора транскрипции MITF» . PLOS ONE . 11 (4): e0153463. Bibcode : 2016PLoSO..1153463B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0153463 . PMC 4831796 . PMID 27078017 .  
  23. ^ Бхаттачариа S, Феферман л, Tobacman JK (2016). «Ограничение аэробного метаболизма приобретенным или врожденным дефицитом арилсульфатазы B: новый подход к эффекту Варбурга» . Научные отчеты . 6 : 32885. Bibcode : 2016NatSR ... 632885B . DOI : 10.1038 / srep32885 . PMC 5015117 . PMID 27605497 .  
  24. ^ Mitsunaga-Nakatsubo К, Кусунок S, Каваки Н, Акасак К, Акимото Y (2009). «Арилсульфатаза А и В на клеточной поверхности синусоидальных эндотелиальных клеток, гепатоцитов и клеток Купфера в печени млекопитающих». Медицинская молекулярная морфология . 42 (2): 63–9. DOI : 10.1007 / s00795-009-0447-х . PMID 19536613 . S2CID 7523889 .  
  25. ^ Бхаттачариа S, Solakyildirim K, Zhang Z, Chen ML, Linhardt RJ, Tobacman JK (2010). «Связанный с клетками IL-8 увеличивается в эпителиальных клетках бронхов после подавления арилсульфатазы B из-за секвестрации хондроитин-4-сульфатом». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии . 42 (1): 51–61. CiteSeerX 10.1.1.651.8409 . DOI : 10,1165 / rcmb.2008-0482OC . PMID 19346317 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Брунелли MJ, Аталлах ÁN, да Силва EM (март 2016 г.). «Заместительная ферментная терапия галсульфазой при мукополисахаридозе VI типа» . Cochrane Database Syst Rev . 3 : CD009806. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009806.pub2 . PMID  26943923 .
  • «Галсульфаза (Наглазим)» . Общий обзор лекарственных средств . Оттава (ON): Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH). Ноябрь 2016 г. PMID  28121110 .
  • Феррейра ЧР, Гал WA (май 2017 г.). «Лизосомные болезни накопления» . Перевод Sci Rare Dis . 2 (1–2): 1–71. DOI : 10,3233 / TRD-160005 . PMC  5685203 . PMID  29152458 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Медицинский словарь , функция арилсульфатазы B.
  • База данных по белкам (PDB) , структура арилсульфатазы.
  • Домашний справочник по генетике , Функция арилсульфатазы B.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P15848 (Арилсульфатаза B) в PDBe-KB .
  • «Галсульфаза» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Галсульфаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)