• GO: 0001948 связывание белка • гидролазы активности • гидролазы активности, действующее на углерод-азоте (но не пептид) связь, в линейных амидах • ион металла связывание • гидролазы активности, действующий на эфирных связях • aspartoacylase активности • аминоацилазой активности • связывание идентичных белковых
Сотовый компонент
• ядро клетки • цитоплазма • цитозоль
Биологический процесс
• метаболизм • клеточный процесс биосинтеза аминокислот • катаболический процесс аспартата • миелинизация центральной нервной системы • положительная регуляция дифференцировки олигодендроцитов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
443
11484
Ансамбль
ENSG00000108381
ENSMUSG00000020774
UniProt
P45381
Q8R3P0
RefSeq (мРНК)
NM_000049 NM_001128085
NM_023113
RefSeq (белок)
NP_000040 NP_001121557
NP_075602
Расположение (UCSC)
Chr 17: 3.47 - 3.5 Мб
Chr 11: 73,3 - 73,33 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Аспартоацилаза
Структура димера аспартоацилазы. Генерируется из 2I3C. [5]
Идентификаторы
ЕС нет.
3.5.1.15
Базы данных
IntEnz
Просмотр IntEnz
BRENDA
BRENDA запись
ExPASy
Просмотр NiceZyme
КЕГГ
Запись в KEGG
MetaCyc
метаболический путь
ПРИАМ
профиль
Структуры PDB
RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВК
статьи
PubMed
статьи
NCBI
белки
Aspartoacylase является гидролазой фермента ( ЕС 3.5.1.15 , аминоацилаз II , N-ацетиласпартаты amidohydrolase , ацетил-аспарагинового Аденозиндеминазным , ацилазы II , ООР ) , что в организме человека кодируется ООР ген . ASPA отвечает за катализ деацилирования N- ацетил-1-аспартата ( N-ацетиласпартата) в аспартат и ацетат . [6] [7] Это цинк-зависимая гидролаза, которая способствует депротонированию воды для использования в качестве нуклеофила по механизму, аналогичному многим другим цинк-зависимым гидролазам. [8] Чаще всего он обнаруживается в головном мозге , где контролирует уровень N-акетил-1-аспартата. Мутации, которые приводят к потере активности аспартоацилазы, связаны с болезнью Канавана , редким аутосомно-рецессивным нейродегенеративным заболеванием. [9]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Механизм
3 Биологическая функция
4 Актуальность болезни
5 ссылки
6 Внешние ссылки
Структура [ править ]
Аспартоацилаза представляет собой димер двух идентичных мономеров из 313 аминокислот и в каждом из них используется кофактор цинка. [5] [10] В каждом мономере есть два различных домена: N-концевой домен из остатков 1-212 и C-концевой домен из остатков 213-313. [11] N-концевой домен aspartoacylase похож на цинк-зависимых гидролаз , таких как carboxypeptidaseA . Однако карбоксипептидазы не имеют ничего похожего на C-домен. В карбоксипептидазе А активный сайт доступен для больших субстратов, таких как объемный С-концевой остаток полипептидов , тогда как С-доменстерически затрудняет доступ к активному центру аспартоацилазы. Вместо этого N-домен и C-домен аспартоацилазы образуют глубокий узкий канал, который ведет к активному сайту. [5]
Кофактор цинка находится в активном центре и удерживается Glu-24, His-21 и His 116. [12] Субстрат удерживается на месте Arg-63, Asn-70, Arg-71, Tyr-164. , Arg-168 и Tyr-288. [5] Цинк кофактора используется для снижения рКа из занной воды , так что атака на N-ацетил-L-аспартата может произойти и стабилизировать полученный тетраэдрической промежуточное наряду с Arg-63, и Glu-178. [12]
Мономер аспартоацилазы с N-доменом зеленым, C-доменом желтым и кофактором цинка красным. Генерируется из 2I3C. [5]
Активный центр аспартоацилазы со связанным N-фосфонамидат-L-аспартатом. Это тетраэдрический промежуточный аналог с фосфором, заменяющим атакованный углерод. В структуре цинк, Arg-63 и Glu-178 стабилизируют тетраэдрический интермедиат. Генерируется из 2O4H. [12]
Механизм [ править ]
Есть два типа возможных механизмов для цинк-зависимых гидролаз в зависимости от того, что является нуклеофилом . Первый использует депротонированную воду, а второй атакует аспартатом или глутаматом, сначала образуя ангидрид . [13] Аспартоацилаза следует механизму депротонированной воды. [12] Цинк снижает pKa лигированной молекулы воды, и реакция протекает через атаку на N-ацетил-1-аспартат, когда молекула воды депротонируется Glu-178. [5] Это приводит к тетраэдрическому промежуточному соединению , которое стабилизируется цинком, Arg-63 и Glu-178. [12] Наконец, карбонилзатем реформируется, связь с азотом разрывается, и азот протонируется протоном, захваченным Glu-178, за один согласованный шаг. [13]
Аспартоацилазный механизм. [12] Все координирующие остатки не показаны для ясности.
Биологическая функция [ править ]
Аспартоацилаза используется для метаболизма N-ацетил-L-аспартата, катализируя его деацилирование. Аспартоацилаза предотвращает накопление N-ацетил-L-аспартата в головном мозге. Считается, что контроль уровня N-ацетил-L-аспартата необходим для развития и поддержания белого вещества . [5] Неизвестно, почему в головном мозге вырабатывается столько N-ацетил-L-аспартата, и какова его основная функция. [14] Однако одна из гипотез состоит в том, что он потенциально может использоваться в качестве химического резервуара, который может быть использован для ацетата для синтеза ацетил-КоА или аспартата для синтеза глутамата . [14] [15] Таким образом, N-ацетил-L-аспартат может использоваться для транспортировки этого прекурсора.молекулы и аспартоацилаза используется для их высвобождения. Например, N-ацетил-L-аспартат, продуцируемый в нейронах, может транспортироваться в олигодендроциты, а высвобожденный ацетат может использоваться для синтеза миелина . [11] [16] Другая гипотеза состоит в том, что N-ацетил-L-аспартат является важным осмолитом, который действует как молекулярный водяной насос, помогающий поддерживать надлежащий баланс жидкости в мозге. [17]
Актуальность болезни [ править ]
Мутации, которые приводят к потере активности аспартоацилазы, были идентифицированы как причина болезни Канавана . [18] Болезнь Канавана - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызывает губчатую дегенерацию белого вещества головного мозга и тяжелую психомоторную отсталость, обычно приводящую к смерти в молодом возрасте. [11] [19] Потеря активности аспартоацилазы приводит к накоплению N-ацетил-L-аспартата в головном мозге и увеличению концентрации в моче почти в 60 раз. [18]Хотя точный механизм того, как потеря активности аспартоацилазы приводит к болезни Канавана, полностью не изучен, есть два основных конкурирующих объяснения. Во-первых, это приводит к нарушению синтеза миелина из-за дефицита ацетил-КоА, полученного из ацетатного продукта. [19] Другое объяснение заключается в том, что повышенные уровни N-ацетил-1-аспартата нарушают его нормальный механизм осморегуляции мозга, что приводит к осмотическому дисбалансу. [20]
Сообщается о более чем 70 мутациях этого фермента, но наиболее распространенными из них являются аминокислотные замены E285A и A305E. [11] E285A снижает активность аспартоацилазы до 0,3% от ее нормальной функции и обнаруживается в 98% случаев у ашкеназских евреев . [21] Мутация A305E обнаруживается примерно у 40% пациентов-неевреев и снижает активность примерно до 10%. [21] Из этих двух мутаций была взята кристаллическая структура мутанта E285A, показывающая, что потеря водородных связей глутамата приводит к конформационным изменениям, которые искажают активный центр и изменяют связывание субстрата, что приводит к гораздо более низкому каталитическая активность. [11]
Искажение активного сайта, вызванное мутацией E285A. ООРА дикого типа находится слева (2O4H [5] ), а E285A справа (4NFR [11] ).
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000108381 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020774 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Б с д е е г ч Bitto Е, Bingman CA, Wesenberg GE, McCoy JG, Phillips GN (январь 2007). «Структура аспартоацилазы, фермента мозга, нарушенного при болезни Канавана» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (2): 456–61. DOI : 10.1073 / pnas.0607817104 . PMC 1766406 . PMID 17194761 .
^ Бирнбаум SM (1955). Аминоацилаза. Аминокислотные аминоацилазы I и II из почек свиньи . Методы Энзимол . Методы в энзимологии. 2 . С. 115–119. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (55) 02176-9 . ISBN 9780121818029.
^ Le Coq J, An HJ, Lebrilla C, Viola RE (май 2006). «Характеристика человеческой аспартоацилазы: фермента мозга, ответственного за болезнь Канавана» . Биохимия . 45 (18): 5878–84. DOI : 10.1021 / bi052608w . PMC 2566822 . PMID 16669630 .
^ Хершфилд JR, Pattabiraman N, Madhavarao CN, Namboodiri MA (май 2007). «Мутационный анализ аспартоацилазы: последствия для болезни Канавана» . Исследование мозга . 1148 : 1–14. DOI : 10.1016 / j.brainres.2007.02.069 . PMC 1933483 . PMID 17391648 .
^ Herga S, Berrin Ю.Г., Перье Дж, Puigserver А, Джардин Т (октябрь 2006 г.). «Идентификация цинк-связывающих лигандов и каталитического остатка в человеческой аспартоацилазе, ферменте, участвующем в болезни Канавана» . Письма FEBS . 580 (25): 5899–904. DOI : 10.1016 / j.febslet.2006.09.056 . PMID 17027983 . S2CID 41351955 .
^ Б с д е е Wijayasinghe Ю.С., Павловского AG, Viola RE (август 2014 г.). «Каталитический дефицит аспартоацилазы как причина болезни Канавана: структурная перспектива» . Биохимия . 53 (30): 4970–8. DOI : 10.1021 / bi500719k . PMID 25003821 .
^ a b c d e f Ле Кок Дж., Павловский А., Малик Р., Санишвили Р., Сюй С., Виола Р. Э. (март 2008 г.). «Изучение механизма аспартоацилазы мозга человека через связывание промежуточного аналога» . Биохимия . 47 (11): 3484–92. DOI : 10.1021 / bi702400x . PMC 2666850 . PMID 18293939 .
^ a b Чжан Ц., Лю X, Сюэ Y (январь 2012 г.). «Общий механизм кислотно-основной реакции для аспартоацилазы головного мозга человека: исследование QM / MM». Вычислительная и теоретическая химия . 980 : 85–91. DOI : 10.1016 / j.comptc.2011.11.023 .
^ a b Моффетт Дж. Р., Арун П., Арияннур П. С., Намбудири А. М. (декабрь 2013 г.). «Снижение N-ацетиласпартата при травмах головного мозга: влияние на посттравматическую нейроэнергетику, синтез липидов и ацетилирование белков» . Границы нейроэнергетики . 5 : 11. DOI : 10,3389 / fnene.2013.00011 . PMC 3872778 . PMID 24421768 .
^ Хершфилд JR, Madhavarao CN, Моффета JR, Benjamins JA, Garbern JY, Namboodiri A (октябрь 2006). «Аспартоацилаза - это регулируемый ядерно-цитоплазматический фермент». Журнал FASEB . 20 (12): 2139–41. DOI : 10,1096 / fj.05-5358fje . PMID 16935940 . S2CID 36296718 .
^ Чакраборти G, Mekala Р, Яхья Д, У G, Ледин RW (август 2001 г.). «Интранейрональный N-ацетиласпартат поставляет ацетильные группы для синтеза липидов миелина: данные о миелин-ассоциированной аспартоацилазе» . Журнал нейрохимии . 78 (4): 736–45. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2001.00456.x . PMID 11520894 . S2CID 23338456 .
^ Baslow MH (апрель 2002). «Доказательства, подтверждающие роль N-ацетил-L-аспартата в качестве молекулярного водяного насоса в миелинизированных нейронах центральной нервной системы. Аналитический обзор». Neurochemistry International . 40 (4): 295–300. DOI : 10.1016 / s0197-0186 (01) 00095-X . PMID 11792458 . S2CID 34902757 .
^ a b Мур Р.А., Le Coq J, Faehnle CR, Viola RE (май 2003 г.). «Очистка и предварительная характеристика аспартоацилазы мозга». Архивы биохимии и биофизики . 413 (1): 1–8. CiteSeerX 10.1.1.600.6321 . DOI : 10.1016 / s0003-9861 (03) 00055-9 . PMID 12706335 .
^ a b Namboodiri AM, Peethambaran A, Mathew R, Sambhu PA, Hershfield J, Moffett JR, Madhavarao CN (июнь 2006 г.). «Болезнь Канавана и роль N-ацетиласпартата в синтезе миелина». Молекулярная и клеточная эндокринология . 252 (1-2): 216-23. DOI : 10.1016 / j.mce.2006.03.016 . PMID 16647192 . S2CID 12255670 .
^ Baslow MH, Guilfoyle DN (апрель 2013). «Болезнь Канавана, редкая губчатая лейкодистрофия человека с ранним началом: понимание ее генезиса и возможных клинических вмешательств». Биохимия . 95 (4): 946–56. DOI : 10.1016 / j.biochi.2012.10.023 . PMID 23151389 .
^ а б Зано С., Виджаясингхе Ю.С., Малик Р., Смит Дж., Виола Р.Э. (январь 2013 г.). «Взаимосвязь между свойствами фермента и прогрессированием болезни Канавана». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 36 (1): 1–6. DOI : 10.1007 / s10545-012-9520-Z . PMID 22850825 . S2CID 34211521 .
Внешние ссылки [ править ]
аспартоацилаза в предметных рубриках по медицинским предметам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P45381 (Аспартоацилаза) в PDBe-KB .
