Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен из телеангиэктазии атаксии )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Атаксия – телеангиэктазия
Другие названияСиндром Луи-Бара
СпециальностьНеврология , медицинская генетика Отредактируйте это в Викиданных

Атаксия-телеангиэктазия ( АТЫ или АТЫ ), также известная как синдром атаксии-телеангиэктазии или синдром Луи-Бар , [1] является редким, нейродегенеративный , аутосомно - рецессивным заболеванием вызывает тяжелую инвалидность. Атаксия - это плохая координация и телеангиэктазия мелких расширенных кровеносных сосудов, которые являются признаком болезни. [2]

A – T влияет на многие части тела:

  • Это повреждает определенные области мозга, включая мозжечок , вызывая трудности с движением и координацией.
  • Он ослабляет иммунную систему , вызывая предрасположенность к инфекции.
  • Он предотвращает восстановление поврежденной ДНК, увеличивая риск рака.

Симптомы чаще всего впервые появляются в раннем детстве (в раннем детстве), когда дети начинают сидеть или ходить. Хотя они обычно начинают ходить в нормальном возрасте, они раскачиваются или раскачиваются при ходьбе, стоянии или сидении. В позднем дошкольном и раннем школьном возрасте у них возникают трудности с естественным перемещением глаз с одного места на другое ( глазодвигательная апраксия ). У них развивается невнятная или искаженная речь и проблемы с глотанием. У некоторых повышенное количество инфекций дыхательных путей (инфекции уха, синусит , бронхит и пневмония).). Поскольку не все дети развиваются одинаково или с одинаковой скоростью, может пройти несколько лет, прежде чем будет поставлен правильный диагноз A – T. Большинство детей с А – Т имеют стабильные неврологические симптомы в течение первых 4–5 лет жизни, но в раннем школьном возрасте у них начинают проявляться все возрастающие проблемы.

A – T вызывается дефектом гена ATM [3], который участвует в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК. [4] Распространенность A – T оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 300 000 человек. [5] [6]

Симптомы [ править ]

Существует значительная вариабельность в степени тяжести особенностей A – T среди пораженных людей и в разном возрасте. Следующие симптомы или проблемы являются общими или важными признаками A – T:

  • Атаксия (трудности с контролем движений), которая проявляется рано, но ухудшается в школе до подросткового возраста
  • Глазодвигательная апраксия (нарушение координации движений головы и глаз при переводе взгляда с одного места на другое)
  • Непроизвольные движения
  • Телеангиэктазия (расширенные кровеносные сосуды) над белком (склерой) глаз, из-за чего они кажутся налитыми кровью. Они не проявляются в младенчестве и могут впервые появиться в возрасте 5–8 лет. Телеангиэктазия также может появиться на участках кожи, подвергшихся воздействию солнца.
  • Проблемы с инфекциями, особенно ушей, носовых пазух и легких
  • Повышенная заболеваемость раком (в первую очередь, но не исключительно лимфомами и лейкозами)
  • Задержка начала или неполное пубертатное развитие и очень ранняя менопауза
  • Замедленная скорость роста (вес и / или рост)
  • Слюнотечение, особенно у маленьких детей, когда они устали или сосредоточены на делах.
  • Дизартрия (невнятная, медленная или искаженная речь)
  • Диабет в подростковом возрасте или позже
  • Преждевременные изменения волос и кожи

Многим детям изначально ошибочно ставят диагноз церебральный паралич. Диагноз A – T может быть установлен только в дошкольном возрасте, когда появляются или ухудшаются неврологические симптомы нарушения походки, координации рук, речи и движений глаз и впервые появляются телеангиэктазии. Поскольку A – T встречается очень редко, врачи могут быть не знакомы с симптомами или методами постановки диагноза. Позднее появление телеангиэктазии может быть препятствием для постановки диагноза. [7] Также может пройти некоторое время, прежде чем врачи рассмотрят возможность А – Т из-за ранней стабильности симптомов и признаков. Есть пациенты, которым диагноз АТ был поставлен только в зрелом возрасте из-за ослабленной формы заболевания, и это коррелировало с типом мутации их гена. [8] [9] [10][11]

Атаксия и другие неврологические проблемы [ править ]

Первые признаки A – T обычно появляются в первые годы жизни. [12] [13]

Телеангиэктазия [ править ]

Глазная телеангиэктазия у человека с А – Т

Выступающие кровеносные сосуды (телеангиэктазии) над белком (склерой) глаз обычно появляются в возрасте 5–8 лет, но иногда появляются позже или вовсе не появляются. [14] Отсутствие телеангиэктазии не исключает диагноз A – T. Потенциально косметическая проблема, телеангиэктазии глаза не кровоточат и не зудят, хотя иногда их ошибочно принимают за хронический конъюнктивит. Их постоянная природа, не меняющаяся со временем, погодой или эмоциями, отличает их от других видимых кровеносных сосудов. Телеангиэктазия также может появляться на открытых участках кожи, особенно на лице и ушах. Они возникают в мочевом пузыре как позднее осложнение химиотерапии циклофосфамидом [15] , были обнаружены глубоко в мозгу пожилых людей с АТ [16].и иногда возникают в печени и легких. [17]

Иммунные проблемы [ править ]

Около двух третей людей с А – Т имеют нарушения иммунной системы. [18] Наиболее частыми отклонениями от нормы являются низкие уровни одного или нескольких классов иммуноглобулинов.(Подклассы IgG, IgA или IgE), не вырабатывающие антитела в ответ на вакцины или инфекции и имеющие низкое количество лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов) в крови. Некоторые люди часто страдают инфекциями верхних (простуда, инфекции носовых пазух и ушей) и нижних (бронхит и пневмония) дыхательных путей. Всем детям с A – T следует оценить их иммунную систему, чтобы выявить детей с серьезными проблемами, требующими лечения, чтобы свести к минимуму количество или тяжесть инфекций. Некоторым людям с A – T необходимы дополнительные прививки (особенно вакцины против пневмонии и гриппа), антибиотики для защиты (профилактики) от инфекций и / или вливания иммуноглобулинов (гамма-глобулин). Необходимость такого лечения должен определить специалист в области иммунодефицита или инфекционных заболеваний. [17]

Рак [ править ]

Люди с A – T имеют значительно повышенную частоту (примерно 25% пожизненного риска) онкологических заболеваний, особенно лимфом и лейкозов , но могут возникать и другие виды рака. [19]

Женщины, являющиеся носителями A – T (у которых есть одна мутировавшая копия гена ATM), имеют примерно вдвое больший риск развития рака груди по сравнению с населением в целом. [20] [21] Это включает всех матерей детей A – T и некоторых родственников женского пола. В настоящее время принято считать, что специальные скрининговые тесты бесполезны, но все женщины должны проходить регулярное наблюдение за раком.

Кожа [ править ]

A – T может вызвать признаки раннего старения, такие как преждевременное поседение волос. Он также может вызывать витилиго (аутоиммунное заболевание, вызывающее потерю пигмента кожи, что приводит к появлению пятнистых «брызг отбеливателя») и бородавок, которые могут быть обширными и трудно поддающимися лечению. У небольшого количества людей развивается хроническое воспалительное заболевание кожи (гранулемы). [22]

Заболевание легких [ править ]

Хроническое заболевание легких развивается более чем у 25% людей с АТ. [23]

Функциональные пробы легких (спирометрия) должны проводиться не реже одного раза в год у детей, достаточно взрослых, чтобы их можно было проводить, вакцины против гриппа и пневмококка должны вводиться соответствующим лицам, а синопульмональные инфекции лечить агрессивно, чтобы ограничить развитие хронических заболеваний легких.

Кормление, глотание и питание [ править ]

С возрастом у людей с А – Т могут возникать трудности с кормлением и глотанием. [24]

Непроизвольные движения могут затруднить кормление или сделать его беспорядочным, а также чрезмерно увеличить время приема пищи. Кормить руками может быть легче, чем пользоваться посудой (например, ложкой или вилкой). Жидкости часто легче пить из закрытой емкости с трубочкой, чем из открытой чашки. Лица, осуществляющие уход, могут нуждаться в еде или жидкостях, чтобы можно было кормить самостоятельно, или им может потребоваться кормить человека с A – T. Обычно прием пищи должен составлять примерно 30 минут. Более продолжительные приемы пищи могут вызывать стресс, мешать другим повседневным занятиям и ограничивать потребление необходимых жидкостей и питательных веществ.

Если возникают проблемы с глотанием ( дисфагия ), они обычно проявляются во втором десятилетии жизни. Дисфагия часто возникает из-за неврологических изменений, которые мешают координации движений рта и глотки (глотки), которые необходимы для безопасного и эффективного глотания. Проблемы с координацией во рту могут затруднить жевание и увеличить продолжительность приема пищи. Проблемы с глоткой могут привести к попаданию жидкости, пищи и слюны в дыхательные пути (аспирация). Люди с дисфагией могут не кашлять при аспирации (тихая аспирация). Проблемы с глотанием и особенно проблемы с глотанием при тихой аспирации могут вызвать проблемы с легкими из-за неспособности кашлять и выводить пищу и жидкости из дыхательных путей.

Предупреждающие признаки проблемы с глотанием
  • Удушье или кашель во время еды или питья
  • Плохая прибавка в весе (в возрасте ожидаемого роста) или потеря веса в любом возрасте
  • Чрезмерное слюнотечение
  • Время приема пищи более 40-45 минут на регулярной основе
  • Еда или напитки, которыми раньше пользовались, теперь отказываются или трудны
  • Проблемы с жеванием
  • Увеличение частоты или продолжительности дыхания или респираторных заболеваний
  • Увеличение легочных инфекций

Глаз и зрение [ править ]

  • У большинства людей развивается телеангиэктазия (выступающие кровеносные сосуды) в мембране, покрывающей белую часть ( склеру ) глаза.
  • Зрение (способность видеть объекты в фокусе) в норме. [25]
  • Часто нарушается контроль движения глаз, что влияет на зрительные функции, которые требуют быстрых и точных движений глаз от точки к точке (например, чтение).
  • Смещение глаз ( косоглазие ) является обычным явлением, но поддается лечению.
  • Могут возникнуть трудности с координацией положения глаз и формированием линзы, чтобы видеть объекты вблизи.

Ортопедия [ править ]

У многих людей с А-Т развиваются деформации стоп, которые усугубляют трудности при ходьбе из-за нарушения координации. Раннее лечение может замедлить прогрессирование этой деформации. Фиксация или хирургическая коррекция иногда повышают устойчивость голеностопного сустава, достаточную для того, чтобы человек мог ходить с опорой или выдерживать вес во время перестановки стоя с одного сиденья на другое. Тяжелый сколиоз встречается относительно редко, но, вероятно, встречается чаще, чем у пациентов без А – Т. Спондилодез показан редко.

Генетика [ править ]

A – T наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

A – T вызывается мутациями в гене ATM (ATM с мутацией серин / треонинкиназы или атаксии-телеангиэктазии), который был клонирован в 1995 году. [3] ATM расположен на хромосоме 11 человека (11q22.3) и состоит из 69 экзонов распределены по 150 килобайт геномной ДНК. [26]

Тип наследования A – T аутосомно-рецессивный . Каждый родитель является носителем, что означает, что у них есть одна нормальная копия гена A – T (ATM) и одна мутированная копия. A – T возникает, если ребенок наследует мутировавший ген A – T от каждого родителя, поэтому в семье с двумя родителями-носителями существует 1 шанс из 4, что у ребенка, рожденного от родителей, будет заболевание. Пренатальная диагностика (и выявление носителя) может проводиться в семьях, если были выявлены ошибки (мутации) в двух генах ATM пораженного ребенка. Процесс этого может быть сложным и, поскольку он требует времени, должен быть организован до зачатия.

Поиск мутаций в гене ATM неродственного человека (например, супруга известного носителя A – T) представляет серьезные проблемы. Гены часто имеют варианты написания (полиморфизмы), которые не влияют на функцию. В таком большом гене, как ATM, вероятно возникновение такого варианта написания, и врачи не всегда могут предсказать, будет ли конкретный вариант вызывать заболевание или нет. Генетическое консультирование может помочь членам семьи пациента A – T понять, что можно, а что нельзя тестировать, и как следует интерпретировать результаты теста.

Носители A – T, такие как родители человека с A – T, имеют одну мутированную копию гена ATM и одну нормальную копию. В целом они здоровы, но у женщин повышен риск рака груди. Это открытие было подтверждено множеством различных способов и является предметом текущих исследований. Рекомендуется стандартное наблюдение (включая ежемесячный самообследование груди и маммографию по обычному графику для соответствующего возраста), если не показаны дополнительные тесты, потому что у человека есть другие факторы риска (например, семейный анамнез рака груди).

Патофизиология [ править ]

Как потеря белка ATM создает мультисистемное расстройство?

Характеристики белка ATM [3] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34]]

A – T был описан как синдром нестабильности генома, нарушение репарации ДНК и синдром реакции на повреждение ДНК (DDR). ATM , ген, ответственный за это мультисистемное нарушение, кодирует одноименный белок, который координирует клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК (DSB). [27]Лучевая терапия, химиотерапия, которая действует как радиация (радиомиметические препараты), а также определенные биохимические процессы и метаболиты могут вызывать ДР. Когда происходят эти разрывы, ATM останавливает клетку от создания новой ДНК (остановка клеточного цикла) и привлекает и активирует другие белки для восстановления повреждений. Таким образом, ATM позволяет клетке восстанавливать свою ДНК до завершения деления клетки. Если повреждение ДНК слишком серьезное, ATM будет опосредовать процесс запрограммированной гибели клеток (апоптоз), чтобы устранить клетку и предотвратить геномную нестабильность. [28]

Рак и радиочувствительность [ править ]

В отсутствие белка ATM регуляция контрольных точек клеточного цикла и запрограммированная гибель клеток в ответ на DSB являются дефектными. Результатом является нестабильность генома, которая может привести к развитию рака. [35]

Облучение и радиомиметические соединения вызывают DSB, которые не могут быть исправлены надлежащим образом при отсутствии ATM. Следовательно, такие агенты могут оказаться особенно цитотоксичными для АТ-клеток и людей с АТ.

Задержка полового созревания (дисгенезия гонад) [ править ]

Бесплодие часто называют характеристикой A – T. В то время как это определенно верно для мышиной модели A – T, [36] у людей может быть более точным характеризовать репродуктивную аномалию как атрофию гонад или дисгенез, характеризующийся задержкой полового развития. Поскольку запрограммированные DSB генерируются для инициирования генетических рекомбинаций, участвующих в производстве сперматозоидов и яйцеклеток в репродуктивных органах (процесс, известный как мейоз), мейотические дефекты и остановка могут возникать, когда ATM отсутствует. [36] [37] [38]

Дефекты иммунной системы и связанные с иммунной системой онкологические заболевания [ править ]

Банкомат и иммунная система [39] [40] [41] [42]

Поскольку лимфоциты развиваются из стволовых клеток в костном мозге в зрелые лимфоциты на периферии, они перестраивают особые сегменты своей ДНК [процесс рекомбинации V (D) J]. Этот процесс требует от них изготовления DSB, которые трудно исправить без банкомата. [43] [44] [45] [46] В результате у большинства людей с A – T наблюдается снижение количества лимфоцитов и некоторое нарушение функции лимфоцитов (например, нарушение способности вырабатывать антитела в ответ на вакцины или инфекции). Кроме того, сломанные части ДНК в хромосомах, вовлеченные в вышеупомянутые перестройки, имеют тенденцию к рекомбинации с другими генами (транслокация), что делает клетки склонными к развитию рака (лимфомы и лейкемии).

Прогерические изменения [ править ]

Клетки людей с A – T демонстрируют геномную нестабильность, медленный рост и преждевременное старение в культуре, укороченные теломеры и постоянную реакцию на стресс низкого уровня. [4] [47] Эти факторы могут способствовать прогерическим (признаки раннего старения) изменениям кожи и волос, иногда наблюдаемым у людей с АТ. Например, повреждение ДНК и геномная нестабильность вызывают дифференцировку стволовых клеток меланоцитов (МСК), которая вызывает поседение. Таким образом, ATM может быть «контрольной точкой стебля», защищающей от дифференцировки MSC и преждевременного поседения волос. [48]

Телеангиэктазия [ править ]

Причина телеангиэктазии или расширения кровеносных сосудов в отсутствие белка ATM пока неизвестна.

Повышенный уровень альфа-фетопротеина (AFP) [ править ]

Приблизительно 95% людей с A – T имеют повышенные уровни AFP в сыворотке после двухлетнего возраста, а измеренные уровни AFP, по-видимому, медленно увеличиваются с течением времени. [49] Уровни АФП очень высоки у новорожденных и обычно снижаются до уровня взрослых в течение первого года до 18 месяцев. Причина, по которой у людей с А – Т повышен уровень АФП, пока неизвестна.

Нейродегенерация [ править ]

A – T - одно из нескольких нарушений репарации ДНК, которые приводят к неврологическим аномалиям или дегенерации. Возможно, некоторые из наиболее разрушительных симптомов A – T являются результатом прогрессирующей дегенерации мозжечка, характеризующейся потерей клеток Пуркинье и, в меньшей степени, гранулярных клеток (расположенных исключительно в мозжечке). [12] Причина этой потери клеток неизвестна, хотя многие гипотезы были предложены на основе экспериментов, проведенных как на культуре клеток, так и на мышиной модели A – T. Текущие гипотезы, объясняющие нейродегенерацию, связанную с A – T, включают следующее:

  • Дефектный ответ на повреждение ДНК в нейронах [29] [50], который может привести к
    • Неудачная очистка нейронов, поврежденных геномом, во время развития [51] [52]
    • Стресс транскрипции и абортивная транскрипция, включая поражения, зависимые от комплекса расщепления топоизомеразы 1 (TOP1cc) [53] [54]
    • Анеуплоидия [55]
  • Дефектный ответ на окислительный стресс, характеризующийся повышением АФК и измененным клеточным метаболизмом [32] [56] [57] [58]
  • Митохондриальная дисфункция [31] [59] [60]
  • Нарушения функции нейронов:
    • Несоответствующий повторный вход в клеточный цикл постмитотических (зрелых) нейронов [61]
    • Синаптическая / везикулярная дисрегуляция [62]
    • Нарушение регуляции HDAC4 [63] [64]
    • Гиперметилирование гистонов и изменение эпигенетики [65] [66]
  • Изменение белкового обмена [67]

Эти гипотезы не могут быть взаимоисключающими, и более чем один из этих механизмов может лежать в основе гибели нейрональных клеток при отсутствии или дефиците ATM. Кроме того, повреждение мозжечка и потеря клеток Пуркинье и гранул не объясняют всех неврологических нарушений, наблюдаемых у людей с АТ. Влияние дефицита ATM на другие области мозга за пределами мозжечка активно исследуется.

Радиационное воздействие [ править ]

Люди с А – Т имеют повышенную чувствительность к ионизирующему излучению (рентгеновское и гамма-излучение). Следовательно, облучение рентгеновскими лучами должно быть ограничено периодами, когда это необходимо с медицинской точки зрения, поскольку воздействие ионизирующего излучения на пациента A – T может повредить клетки таким образом, что организм не сможет их восстановить. Клетки могут нормально справляться с другими формами излучения, такими как ультрафиолетовый свет, поэтому нет необходимости в особых мерах предосторожности от воздействия солнечного света.

Диагноз [ править ]

Диагноз A – T обычно подозревается на основании сочетания неврологических клинических признаков (атаксия, аномальный контроль движений глаз и постуральная нестабильность) с телеангиэктазией и иногда усилением инфекций и подтверждается специфическими лабораторными отклонениями (повышенный уровень альфа-фетопротеина , повышенный уровень). хромосомный разрыв или гибель лейкоцитов после воздействия рентгеновских лучей, отсутствие белка ATM в лейкоцитах или мутации в каждом из генов ATM человека).

У большинства людей с АТ встречаются различные лабораторные отклонения, что позволяет поставить предварительный диагноз при наличии типичных клинических признаков. Не все отклонения наблюдаются у всех пациентов. Эти отклонения включают:

  • Повышенный и медленно увеличивающийся уровень альфа-фетопротеина в сыворотке после 2 лет
  • Иммунодефицит с низким уровнем иммуноглобулинов (особенно IgA, подклассов IgG и IgE) и низким количеством лимфоцитов в крови
  • Хромосомная нестабильность (обломки хромосом)
  • Повышенная чувствительность клеток к рентгеновскому облучению (клетки умирают или развиваются еще больше разрывов и других повреждений хромосом) [68]
  • Атрофия мозжечка на МРТ

Диагноз может быть подтвержден в лаборатории путем обнаружения отсутствия или дефицита белка ATM в культивируемых клетках крови, [69] [70] отсутствия или недостатка функции ATM (киназный анализ) или мутаций в обеих копиях ATM клетки. ген. Эти более специализированные тесты не всегда необходимы, но они особенно полезны, если симптомы у ребенка нетипичны.

Дифференциальный диагноз [ править ]

Есть несколько других расстройств с похожими симптомами или лабораторными особенностями, которые врачи могут учитывать при диагностике А – Т. [71] Три наиболее распространенных расстройства, которые иногда путают с A – T:

  • Церебральный паралич
  • Атаксия Фридрейха
  • Глазодвигательная апраксия Когана

Каждую из них можно отличить от А – Т по неврологическому осмотру и истории болезни.

Церебральный паралич(CP) описывает непрогрессирующее нарушение двигательной функции, возникающее в результате порока развития или раннего повреждения мозга. ХП может проявляться по-разному, учитывая разные способы повреждения мозга; Общим для всех форм является появление признаков и симптомов нарушений по мере развития ребенка. Однако достигнутые вехи и сформировавшиеся неврологические функции не ухудшаются при ХП, как это часто бывает у детей с А – Т в позднем дошкольном возрасте. Большинство детей с атаксией, вызванной ХП, не начинают ходить в нормальном возрасте, тогда как большинство детей с А – Т начинают ходить в нормальном возрасте, даже если они часто с самого начала «раскачиваются». Однако чистая атаксия - редкое проявление раннего повреждения мозга или порока развития.и возможность оккультного генетического заболевания мозга следует рассматривать и искать тем, у кого атаксия является главным проявлением ДЦП. У детей с атаксическим ХП не будут обнаружены лабораторные отклонения, связанные с АТ.

Оккуломоторная апраксия Когана - редкое нарушение развития. Пострадавшие дети испытывают трудности с перемещением глаз только к новой визуальной цели, поэтому они поворачивают голову мимо цели, чтобы «перетащить» глаза к новому интересующему объекту, а затем поворачивают голову назад. Эта тенденция проявляется в позднем младенчестве и раннем детстве и со временем улучшается. Это контрастирует с глазодвигательными проблемами, очевидными у детей с А – Т, которые не проявляются в раннем детстве, но появляются со временем. Глазодвигательная апраксия Когана обычно является изолированной проблемой или может быть связана с более широкой задержкой в ​​развитии.

Атаксия Фридрейха (АФ) - наиболее частая генетическая причина атаксии у детей. Как и A – T, FA является рецессивным заболеванием, которое возникает в семьях, у которых в анамнезе не было заболевания. FA вызывается мутацией в гене фратаксина, чаще всего увеличением естественного повтора трех нуклеотидных оснований GAA с обычных 5–33 повторов этой тринуклеотидной последовательности до более чем 65 повторов на каждой хромосоме. Чаще всего атаксия появляется в возрасте от 10 до 15 лет и отличается от A – T отсутствием телеангиэктазии и глазодвигательной апраксии, нормального альфа-белка плода., а также частое наличие сколиоза, отсутствие сухожильных рефлексов и отклонения от нормы на ЭКГ. Лица с ФА проявляют трудности со стоянием на одном месте, что значительно усиливается закрытием глаз (признак Ромберга), что не так очевидно у людей с А – Т - даже при том, что людям с А – Т может быть труднее стоять на одном месте с их глаза открываются.

Есть и другие редкие расстройства, которые можно спутать с A – T, либо из-за схожих клинических признаков, схожести некоторых лабораторных признаков, либо из-за того и другого. Это включает:

  • Атаксия – глазодвигательная апраксия типа 1 (АОА1)
  • Атаксия – глазодвигательная апраксия типа 2 (AOA2, также известная как SCAR1)
  • Атаксия-телеангиэктазическое расстройство (ATLD)
  • Синдром перелома Неймегена (NBS)
Сравнение клинических и лабораторных характеристик редких генетических нарушений, которые можно спутать с A – T

Атаксия – глазодвигательная апраксия типа 1 (АОА1) представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, сходное с А – Т, проявляющееся нарастающими проблемами с координацией и глазодвигательной апраксией, часто в том же возрасте, что и пациенты с А – Т. Это вызвано мутацией в гене, кодирующем белок апратаксин. Пораженные люди отличаются от лиц с А – Т ранним появлением периферической нейропатии, на ранних этапах своего течения проявляются трудности с инициацией сдвига взгляда и отсутствием глазной телеангиэктазии, но лабораторные особенности имеют ключевое значение для дифференциации этих двух. Люди с AOA1 имеют нормальный уровень АФП, нормальные показатели иммунной функции и через 10–15 лет имеют низкий уровень альбумина в сыворотке крови. Генетическое тестирование гена апратаксина может подтвердить диагноз. Повышенного риска рака нет.

Атаксия – глазодвигательная апраксия 2 типа (АОА2) является аутосомно-рецессивным заболеванием, также похожим на А – Т в проявлении нарастающих проблем с координацией и периферической невропатии, но глазодвигательная апраксия присутствует только у половины пораженных лиц. Глазные телеангиэктазии не развиваются. Лабораторные отклонения AOA2 подобны A – T и, в отличие от AOA1, имеют повышенный уровень сывороточного AFP, но похожи на AOA1 и в отличие от A – T имеют нормальные маркеры иммунной функции. Генетическое тестирование гена сенатаксина (SETX) может подтвердить диагноз. Повышенного риска рака нет.

Атаксия-телеангиэктазия-подобное заболевание (ATLD) - чрезвычайно редкое заболевание, вызванное мутацией в hMre11.ген, который может быть рассмотрен при дифференциальной диагностике A – T. Пациенты с ATLD очень похожи на пациентов с A – T в отношении прогрессирующей мозжечковой атаксии, гиперчувствительности к ионизирующему излучению и геномной нестабильности. Те редкие люди с ATLD, которые хорошо описаны, отличаются от людей с A – T отсутствием телеангиэктазии, нормальным уровнем иммуноглобулина, более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов. Из-за своей редкости еще не известно, несет ли ATLD повышенный риск развития рака. Поскольку те мутации Mre11, которые серьезно нарушают белок MRE11, несовместимы с жизнью, все люди с ATLD имеют некоторую частичную функцию белка Mre11 и, следовательно, вероятно, все имеют свои собственные уровни тяжести заболевания.

Синдром разрыва Неймегена (NBS) - это редкое генетическое заболевание, имеющее хромосомную нестабильность, аналогичную той, которая наблюдается у людей с A – T, но испытываемые проблемы совершенно другие. Дети с NBS имеют значительную микроцефалию, отчетливый внешний вид лица, низкий рост и умеренные когнитивные нарушения, но не испытывают каких-либо неврологических нарушений с течением времени. Как и дети с A – T, дети с NBS имеют повышенную чувствительность к радиации, предрасположенность к лимфомам и лейкозам, а также некоторые лабораторные показатели нарушения иммунной функции, но не имеют глазных телеангиэктазий или повышенного уровня AFP .

Белки, экспрессируемые генами hMre11 (дефектный в ATLD) и Nbs1 (дефектный в NBS), существуют в клетке в виде комплекса вместе с третьим белком, экспрессируемым геном hRad50 . Этот комплекс, известный как комплекс MRN , играет важную роль в репарации повреждений ДНК и передаче сигналов и необходим для рекрутирования ATM на участки двухцепочечных разрывов ДНК. Mre11 и Nbs1 также являются мишенями для фосфорилирования киназой ATM . Таким образом, сходство трех заболеваний можно частично объяснить тем фактом, что белковые продукты трех генов, мутировавших при этих нарушениях, взаимодействуют в клетке общими путями.

Дифференцировать эти расстройства часто можно с помощью клинических признаков и выбранных лабораторных тестов. В случаях, когда различие неясно, клинические лаборатории могут выявить генетические аномалии ATM, апратаксина и сенатаксина, а специализированные центры могут выявить аномалии белков потенциально ответственных генов, таких как ATM, MRE11, нибрин, TDP1, апратаксин и сенатаксин. как другие белки, важные для функции ATM, такие как ATR, DNA-PK и RAD50.

Управление [ править ]

Атаксия и другие неврологические проблемы [ править ]

Не известно лечения, замедляющего или останавливающего прогрессирование неврологических проблем.

Иммунные проблемы [ править ]

Все люди с A – T должны пройти по крайней мере одну комплексную иммунологическую оценку, которая измеряет количество и тип лимфоцитов в крови (T-лимфоциты и B-лимфоциты), уровни сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) и антител. ответы на Т-зависимые (например, столбняк, Hemophilus influenzae b) и Т-независимые (23-валентный пневмококковый полисахарид) вакцины. По большей части картина иммунодефицита, наблюдаемая у пациента с A – T в раннем возрасте (к пяти годам), будет такой же, как на протяжении всей жизни этого человека. Следовательно, нет необходимости повторять тесты, если у этого человека не разовьется больше проблем с инфекцией. Иногда проблемы с иммунитетом можно преодолеть с помощью иммунизации. Вакцины против распространенных бактериальных респираторных патогенов, таких как Hemophilus influenzae,пневмококки и вирус гриппа («грипп») коммерчески доступны и часто помогают усилить реакцию антител даже у людей с низким уровнем иммуноглобулинов. Если вакцины не работают и у пациента по-прежнему возникают проблемы с инфекциями, может помочь терапия гамма-глобулином (внутривенное или подкожное введение антител, полученных от здоровых людей). У небольшого числа людей с A – T развивается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются далеко за пределы нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулина может быть повышен настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной патологии и ее серьезности.даже у лиц с низким уровнем иммуноглобулинов. Если вакцины не работают и у пациента по-прежнему возникают проблемы с инфекциями, может помочь терапия гамма-глобулином (внутривенное или подкожное введение антител, полученных от здоровых людей). У небольшого числа людей с A – T развивается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются далеко за пределы нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулина может быть повышен настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной патологии и ее серьезности.даже у лиц с низким уровнем иммуноглобулинов. Если вакцины не работают и у пациента по-прежнему возникают проблемы с инфекциями, может помочь терапия гамма-глобулином (внутривенное или подкожное введение антител, полученных от здоровых людей). У небольшого числа людей с A – T развивается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются далеко за пределы нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулина может быть повышен настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной патологии и ее серьезности.У небольшого числа людей с A – T развивается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются далеко за пределы нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулина может быть повышен настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной патологии и ее серьезности.У небольшого числа людей с A – T развивается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются далеко за пределы нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулина может быть повышен настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной патологии и ее серьезности.

Если индивидуальная восприимчивость пациента к инфекции увеличивается, важно повторно оценить иммунную функцию в случае ухудшения состояния и назначения новой терапии. Если инфекции возникают в легких, также важно исследовать возможность дисфункционального глотания с аспирацией в легкие (см. Разделы выше в разделах « Симптомы: болезнь легких и Симптомы: кормление, глотание и питание» ).

У большинства людей с A – T низкое количество лимфоцитов в крови. Эта проблема кажется относительно стабильной с возрастом, но у редкого числа людей с возрастом постепенно уменьшается количество лимфоцитов. В общей популяции очень низкое количество лимфоцитов связано с повышенным риском инфицирования. У таких людей развиваются осложнения от живых вирусных вакцин (корь, эпидемический паротит, краснуха и ветряная оспа), хронических или тяжелых вирусных инфекций, дрожжевых инфекций кожи и влагалища и оппортунистических инфекций (таких как пневмоцистная пневмония). Хотя количество лимфоцитов часто бывает таким же низким у людей с А – Т, у них редко возникают проблемы с оппортунистическими инфекциями. (Единственным исключением из этого правила является то, что проблемы с хроническими или рецидивирующими бородавками являются обычным явлением.) Число и функцию Т-лимфоцитов следует повторно оценить, если человек с А – Т лечится кортикостероидными препаратами, такими как преднизон, дольше нескольких недель или лечится химиотерапией от рака. Если количество лимфоцитов у людей, принимающих эти типы лекарств, низкое, рекомендуется использовать профилактические антибиотики для предотвращения оппортунистических инфекций.

Если анализы покажут значительные нарушения иммунной системы, специалист по иммунодефициту или инфекционным заболеваниям сможет обсудить различные варианты лечения. Отсутствие иммуноглобулиновых или антител к вакцине можно лечить инфузиями замещающего гамма-глобулина или можно управлять профилактическими антибиотиками и минимизировать воздействие инфекции. Если функция антител в норме, необходимо сделать все плановые детские прививки, включая живые вирусные вакцины (от кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы). Кроме того, необходимо ввести несколько «специальных» вакцин (то есть лицензированных, но не рутинных для здоровых в остальном детей и молодых людей), чтобы снизить риск развития легочных инфекций у пациента с A – T. Пациент и все члены семьи должны получать вакцину против гриппа каждую осень.Людям с A – T в возрасте до двух лет следует вводить три дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Prevnar) с интервалом в два месяца. Люди старше двух лет, которые ранее не были вакцинированы препаратом Превнар, должны получить две дозы препарата Превнар. По крайней мере, через 6 месяцев после введения последнего препарата Превнар и после того, как ребенку исполнится не менее двух лет, следует ввести 23-валентную пневмококковую вакцину. Иммунизацию 23-валентной пневмококковой вакциной следует повторять примерно каждые пять лет после первой дозы.По крайней мере, через 6 месяцев после введения последнего препарата Превнар и после того, как ребенку исполнится не менее двух лет, следует ввести 23-валентную пневмококковую вакцину. Иммунизацию 23-валентной пневмококковой вакциной следует повторять примерно каждые пять лет после первой дозы.По крайней мере, через 6 месяцев после введения последнего препарата Превнар и после того, как ребенку исполнится не менее двух лет, следует ввести 23-валентную пневмококковую вакцину. Иммунизацию 23-валентной пневмококковой вакциной следует повторять примерно каждые пять лет после первой дозы.

У людей с A – T, у которых низкий уровень IgA, необходимо провести дальнейшее тестирование, чтобы определить, является ли уровень IgA низким или полностью отсутствует. Если его нет, риск трансфузионной реакции несколько выше. Браслеты «Medical Alert» не обязательны, но семейный врач и врач должны знать, что при плановой операции, требующей переливания эритроцитов, клетки следует промыть, чтобы снизить риск аллергической реакции.

Люди с A – T также имеют повышенный риск развития аутоиммунных или хронических воспалительных заболеваний. Этот риск, вероятно, является вторичным эффектом их иммунодефицита, а не прямым следствием нехватки белка ATM. Наиболее распространенные примеры таких нарушений при А – Т включают иммунную тромбоцитопению (ИТП), несколько форм артрита и витилиго.

Заболевание легких [ править ]

Рецидивирующие инфекции носовых пазух и легких могут привести к развитию хронического заболевания легких. [23]Такие инфекции следует лечить соответствующими антибиотиками, чтобы предотвратить и ограничить повреждение легких. Следует рассмотреть возможность назначения антибиотиков, когда у детей и взрослых наблюдаются длительные респираторные симптомы (более 7 дней), даже после того, что предположительно было вирусной инфекцией. Чтобы предотвратить респираторные заболевания, вызванные распространенными респираторными патогенами, следует проводить ежегодную вакцинацию против гриппа и, при необходимости, вводить пневмококковые вакцины. Также следует рассмотреть возможность лечения антибиотиками у детей с хроническим кашлем, вызывающим слизистую оболочку, у тех, кто не реагирует на агрессивные методы очистки легких, а также у детей со слизисто-гнойными выделениями из носовых пазух или грудной клетки. Влажный кашель также может быть связан с хронической аспирацией, которую следует исключить с помощью надлежащих диагностических исследований.однако аспирационные и респираторные инфекции не обязательно исключают друг друга. У детей и взрослых с бронхоэктазами следует рассмотреть возможность хронической антибактериальной терапии для замедления прогрессирования хронического заболевания легких.

Для проведения антибактериальной терапии может потребоваться посев пазух. Это может сделать специалист по ушному носу и горлу (ЛОР). Кроме того, диагностическая бронхоскопия может быть необходима людям с рецидивирующими пневмониями, особенно тем, кто не реагирует на курс антибиотиков или не реагирует полностью на него.

Очистка бронхиального секрета важна для хорошего здоровья легких и может помочь уменьшить травмы от острых и хронических инфекций легких. Детям и взрослым с повышенной секрецией бронхов может быть полезна рутинная грудная терапия с использованием ручного метода, устройства a cappella или физиотерапевтического жилета грудной клетки. Физиотерапия грудной клетки может помочь вывести слизь из нижнего бронхиального дерева, однако для удаления секрета необходим адекватный кашель. У людей со сниженным резервом легких и слабым кашлем использование инсуффлятора-экссуфлятора (кашля) может быть полезным в качестве поддерживающей терапии или во время острых респираторных заболеваний, чтобы помочь удалить бронхиальный секрет из верхних дыхательных путей. Однако сначала следует провести обследование у специалиста по пульмонологии, чтобы правильно оценить пригодность пациента.

Детей и взрослых с хроническим сухим кашлем, повышенной работой дыхания (учащенное дыхание, одышка в состоянии покоя или при физической активности) и отсутствием инфекционного процесса для объяснения респираторных симптомов следует обследовать на предмет интерстициального заболевания легких или другого внутрилегочного процесса. Пациентам с симптомами интерстициального заболевания легких или для исключения других неинфекционных легочных процессов следует рассмотреть возможность обследования пульмонологом и компьютерной томографии грудной клетки. Людям, у которых диагностировано интерстициальное заболевание легких, могут помочь системные стероиды.

Кормление, глотание и питание [ править ]

Пероральному приему может способствовать обучение людей с А – Т, как пить, жевать и глотать более безопасно. Целесообразность лечения проблем с глотанием должна быть определена после оценки экспертом в области патологии речи. Диетологи могут помочь в лечении проблем с питанием, порекомендовав изменения в диете, включая высококалорийные продукты или пищевые добавки.

Использование зонда для кормления (гастростомы) рекомендуется в следующих случаях: [72]

  • Ребенок не может есть достаточно, чтобы вырасти, или человек любого возраста не может есть достаточно, чтобы поддерживать вес;
  • Стремление проблематично;
  • Прием пищи вызывает стресс или слишком долгий, что мешает другим занятиям.

Образование и социализация [ править ]

Большинство детей с A – T испытывают трудности в школе из-за задержки во времени реакции на визуальные, словесные или другие сигналы, невнятной и тихой речи ( дизартрия), нарушения контроля зрения (глазодвигательная апраксия) и нарушение контроля мелкой моторики. Несмотря на эти проблемы, дети с A – T часто ходят в школу, если могут быть приняты соответствующие меры для их инвалидности. Решение о необходимости специальных учебных классов или дополнительной помощи в обычных классах во многом зависит от имеющихся местных ресурсов. Решения о надлежащем образовательном размещении следует пересматривать так часто, как того требуют обстоятельства. Несмотря на свои многочисленные неврологические нарушения, большинство людей с А – Т хорошо осведомлены в социальном плане и обладают социальными навыками, и поэтому получают пользу от устойчивых отношений со сверстниками, которые развиваются в школе. Некоторые люди могут нормально функционировать, несмотря на свои физические недостатки, а некоторые из них окончили общественные колледжи.

Многие из встречающихся проблем заслуживают особого внимания, поскольку проблемы часто больше связаны с вопросами «ввода и вывода», чем с интеллектуальными нарушениями. Проблемы с контролем движения глаз затрудняют чтение людьми с А – Т, но при этом они наиболее полно понимают значение и нюансы прочитанного им текста. Задержки в начале речи и отсутствие мимики создают впечатление, что они не знают ответов на вопросы. Снижение квалифицированных усилий, необходимых для ответа на вопросы, и увеличение времени, доступного для ответа, часто вознаграждается реальными достижениями. Важно понимать, что умственная отсталость не всегда является частью клинической картины A – T, хотя успеваемость в школе может быть неоптимальной из-за многих трудностей с чтением, письмом и речью.Дети с А – Т часто очень внимательно относятся к своей внешности и стремятся казаться нормальными своим сверстникам и учителям. Жизнь в атаксическом теле может утомлять. Повышенные усилия, необходимые для поддержания внешнего вида, и увеличение энергии, расходуемой на ненормальный тонус и дополнительные движения, - все это способствует физической и умственной усталости. Как следствие, для некоторых сокращение учебного дня приносит реальную пользу.

Общие рекомендации [ править ]

  • Все дети с A – T нуждаются в особом внимании к препятствиям, с которыми они сталкиваются в школе. В Соединенных Штатах это принимает форму формальной IEP (индивидуальной образовательной программы).
  • Дети с А – Т обычно отлично решают проблемы. [ необходима цитата ] Их участие в том, как лучше всего выполнять задачи, следует поощрять.
  • Патологи речевого языка могут способствовать развитию коммуникативных навыков, которые позволяют людям с A – T передавать свои сообщения (используя ключевые слова вместо полных предложений) и обучать стратегиям, позволяющим уменьшить разочарование, связанное с увеличением времени, необходимого для ответа на вопросы (например, задержка ответа) руку и информирование других о необходимости выделить больше времени для ответов). Редко помогают традиционные логопеды, направленные на воспроизведение определенных звуков и укрепление мышц губ и языка.
  • Помощники в классе могут быть подходящими, особенно для помощи в написании записей, транспортировке по школе, времени приема пищи и посещении туалета. Следует тщательно контролировать влияние помощника на отношения со сверстниками.
  • Физиотерапия полезна для поддержания силы и общего здоровья сердечно-сосудистой системы. Верховая езда и упражнения в бассейне часто хорошо переносятся людьми с А – Т. Однако никакая практика не замедлит дегенерацию мозжечка или улучшит неврологическую функцию. Следует избегать упражнений до изнеможения.
  • Слух в норме на протяжении всей жизни. Книги на магнитной ленте могут быть полезным дополнением к традиционным школьным материалам.
  • Следует поощрять раннее использование компьютеров (дошкольные учреждения) с программным обеспечением для автозавершения слов.
  • Практика координации (например, балансир или упражнения на письмо) не помогает.
  • Трудотерапия помогает управлять повседневными жизненными навыками.
  • Предоставляйте время для отдыха, сокращенные дни, сокращенное расписание занятий, сокращение домашних заданий, изменение тестов по мере необходимости.
  • Как и все дети, у детей с А – Т должны быть цели, чтобы получать удовольствие от прогресса.
  • Социальные взаимодействия со сверстниками важны и должны приниматься во внимание при размещении в классе. Для всех долгосрочные отношения со сверстниками могут быть самой полезной частью жизни; тем, с A – T установление этих связей в школьные годы может быть полезным.

Лечение [ править ]

Никакие лечебные препараты не были одобрены для лечения наследственной атаксии мозжечка, включая атаксию-телеангиэктазию. [73]

N-ацетил-лейцин [ править ]

N-ацетил-лейцин - это модифицированная аминокислота для перорального приема, которая разрабатывается компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания) в качестве нового средства для лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств. [74]

N-ацетил-лейцин был признан множеством орфанных препаратов Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [75] и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) [76] для лечения различных генетических заболеваний, включая атаксию-телеангиэктазию. N-ацетил-лейцин также получил статус орфанных лекарств в США и ЕС для лечения родственных наследственных мозжечковых атаксий, таких как спиноцеребеллярная атаксия . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [77] и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). [78]

Опубликованные исследования серии клинических случаев продемонстрировали положительную клиническую пользу лечения N-ацетил-лейцином различных наследственных мозжечковых атаксий. [79] [80]

В 2019 году началось многонациональное клиническое исследование N-ацетил-L-лейцина для лечения атаксии-телеангиэктазии. [81]

IntraBio также проводит два параллельных клинических испытаний с N-ацетил-L-лейцин для лечения Ниманна-Пика типа C заболеванием [82] и GM2 ганглиозидоз ( Тея-Сакса и Sandhoff заболевания) [83] возможности в будущем развивать N-ацетил- К лейцину относятся слабоумие с тельцами Леви , [84] боковой амиотрофический склероз , синдром беспокойных ног , рассеянный склероз и мигрень . [85]

Прогноз [ править ]

Медиана выживаемости в двух больших когортных исследованиях составляла 25 и 19 лет с широким диапазоном. [86]

Ожидаемая продолжительность жизни плохо коррелирует с тяжестью неврологического нарушения. [86]

Эпидемиология [ править ]

В равной степени страдают люди всех рас и национальностей. Заболеваемость во всем мире оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 100 000 человек. [4] [6]

Направления исследований [ править ]

Открытое клиническое испытание фазы II, изучающее использование красных кровяных телец (эритроцитов), содержащих дексаметазон-фосфат натрия, показало, что это лечение улучшило симптомы и, по-видимому, хорошо переносилось. [87] В этом лечении используется уникальная система доставки лекарств с использованием собственных эритроцитов пациента в качестве средства доставки лекарства. [88]

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Louis-Bar D (1941). "Sur un синдром прогрессирующего cormprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conconctivales symétriques, à disposition naevoïde et des trouble cérébelleux". Confinia Neurologica . 4 (1–2): 32–42. DOI : 10.1159 / 000106149 .
  2. ^ Boder E (1985). «Атаксия – телеангиэктазия: обзор». Серия Фонда Крока . 19 : 1–63. PMID 2415689 . 
  3. ^ a b c Савицкий К., Бар-Шира А., Гилад С., Ротман Г., Зив Й, Ванагайте Л., Тагле Д. А., Смит С., Узиэль Т., Сфез С., Ашкенази М., Пекер I, Фридман М., Харник Р., Патанджали С. Р. , Симмонс А., Клинс Г.А., Сартиэль А., Гатти Р.А., Чесса Л., Санал О., Лавин М.Ф., Джасперс Н.Г., Тейлор А.М., Арлетт К.Ф., Мики Т., Вайсман С.М., Ловетт М., Коллинз Ф.С., Шайло И. (июнь 1995 г.). «Один ген атаксии телеангиэктазии с продуктом, подобным киназе PI-3». Наука . 268 (5218): 1749–53. Bibcode : 1995Sci ... 268.1749S . DOI : 10.1126 / science.7792600 . PMID 7792600 . 
  4. ^ a b c Шайло Y, Кастан МБ (2001). «ATM: стабильность генома, развитие нейронов и пути пересечения рака» . Достижения в исследованиях рака . 83 : 209–54 . DOI : 10.1016 / s0065-230x (01) 83007-4 . ISBN 9780120066834. PMID  11665719 .
  5. ^ «Атаксия – телеангиэктазия» . Домашний справочник по генетике . Проверено 29 марта 2018 .
  6. ^ a b Свифт М., Моррелл Д., Кромарти Е., Чемберлин А. Р., Сколник М. Х., Бишоп Д. Т. (ноябрь 1986 г.). «Заболеваемость и частота гена атаксии-телеангиэктазии в США» . Американский журнал генетики человека . 39 (5): 573–83. PMC 1684065 . PMID 3788973 .  
  7. ^ Cabana MD, Кроуфорд, Winkelstein JA, Christensen JR, Ледерман HM (июль 1998). «Последствия поздней диагностики атаксии – телеангиэктазии». Педиатрия . 102 (1 Пет 1): 98–100. DOI : 10.1542 / peds.102.1.98 . PMID 9651420 . S2CID 22538515 .  
  8. ^ Станкович Т., Кидд А.М., Сатклифф А., Макгуайр Г.М., Робинсон П., Вебер П., Беденхэм Т., Брэдвелл А.Р., Истон Д.Ф., Леннокс Г.Г., Хейтес Н., Берд П.Дж., Тейлор А.М. (1998). «Мутации и фенотипы ATM в семьях атаксии-телеангиэктазии на Британских островах: экспрессия мутантного ATM и риск лейкемии, лимфомы и рака груди» . Американский журнал генетики человека . 62 (2): 334–345. DOI : 10.1086 / 301706 . PMC 1376883 . PMID 9463314 .  
  9. ^ Dork Т, Bendix-Waltes R, Вегнер РД, Штуммы М (2004). «Медленное прогрессирование атаксии-телеангиэктазии с двойной миссенс и мутациями сплайсинга рамки». Американский журнал медицинской генетики . 126A (3): 272–277. DOI : 10.1002 / ajmg.a.20601 . PMID 15054841 . S2CID 22090621 .  
  10. ^ van Os NJ, Chessa L, Weemaes CM, van Deuren M, Fiévet A, van Gaalen J, Mahlaoui N, Roeleveld N, Schrader C, Schindler D, Taylor AM, Van de Warrenburg BP, Dörk T, Willemsen MA (2019) . «Генотип-фенотипическая корреляция у пациентов с атаксией и телеангиэктазией с мутациями ATM c.3576G> A и c.8147T> C» . Журнал медицинской генетики . 56 (5): 308–316. DOI : 10.1136 / jmedgenet-2018-105635 . PMID 30819809 . 
  11. ^ Asadollahi R, Britschgi С, Joset Р, Oneda В, Д Шиндлер, Мейера UR, Раух А (август 2020). «Тяжелая реакция на лучевую терапию, спровоцированная гипоморфными мутациями зародышевой линии в ATM (мутированный ген атаксии-телеангиэктазии)» . Молекулярная генетика и геномная медицина . 8 (10): e1409. DOI : 10.1002 / mgg3.1409 . PMC 7549565 . PMID 32748564 .  
  12. ^ a b Кроуфорд ТО (декабрь 1998 г.). «Атаксия телеангиэктазии». Семинары по детской неврологии . 5 (4): 287–94. DOI : 10.1016 / s1071-9091 (98) 80007-7 . PMID 9874856 . 
  13. ^ Кроуфорд, Мандир А.С., Lefton-Гриф М.А., Гудман С.Н., Гудман Б.К., Sengul Н, НМ Ледерман (апрель 2000 г.). «Количественная неврологическая оценка атаксии – телеангиэктазии». Неврология . 54 (7): 1505–9. DOI : 10,1212 / wnl.54.7.1505 . PMID 10751267 . S2CID 24908122 .  
  14. ^ Cabana MD, Кроуфорд, Winkelstein JA, Christensen JR, Ледерман HM (июль 1998). «Последствия поздней диагностики атаксии – телеангиэктазии». Педиатрия . 102 (1 Пет 1): 98–100. DOI : 10.1542 / peds.102.1.98 . PMID 9651420 . S2CID 22538515 .  
  15. ^ Лавин MF, Gueven N, бутылка S, Гатти RA (2007). «Современные и потенциальные терапевтические стратегии лечения атаксии-телеангиэктазии» . Британский медицинский бюллетень . 81–82: 129–47. DOI : 10.1093 / BMB / ldm012 . PMID 17586848 . 
  16. Перейти ↑ Lin DD, Barker PB, Lederman HM, Crawford TO (январь 2014 г.). «Церебральные аномалии у взрослых с атаксией – телеангиэктазией» . AJNR. Американский журнал нейрорадиологии . 35 (1): 119–23. DOI : 10.3174 / ajnr.A3646 . PMC 4106125 . PMID 23886747 .  
  17. ^ a b Ротблюм-Овиатт, Синтия; Райт, Дженнифер; Lefton-Greif, Maureen A .; McGrath-Morrow, Sharon A .; Кроуфорд, Томас О.; Ледерман, Ховард М. (25 ноября 2016 г.). «Атаксия телеангиэктазии: обзор» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 11 (1): 159. DOI : 10,1186 / s13023-016-0543-7 . ISSN 1750-1172 . PMC 5123280 . PMID 27884168 .   
  18. ^ Новак-Wegrzyn А, Кроуфорд, Winkelstein JA, Carson KA, Ледерман HM (апрель 2004). «Иммунодефицит и инфекции при атаксии – телеангиэктазии». Журнал педиатрии . 144 (4): 505–11. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2003.12.046 . PMID 15069401 . 
  19. ^ Рейман A, Srinivasan V, Барон G, Последний JI, Wootton Л.Л., Дэвис Э., Verhagen М.М., Willemsen М.А., Weemaes CM, Берда PJ, Izatt L, Easton DF, Томпсон DJ, Тейлор AM (август 2011). «Лимфоидные опухоли и рак груди при атаксии телеангиэктазии; существенный защитный эффект остаточной активности киназы ATM против детских опухолей» . Британский журнал рака . 105 (4): 586–91. DOI : 10.1038 / bjc.2011.266 . PMC 3170966 . PMID 21792198 .  
  20. ^ Томпсон D, Duedal S, Kirner Дж, McGuffog л, Последний Дж, Рейман А, Берд Р, Тейлор М, Истон DF (июнь 2005 г.). «Риск рака и смертность у гетерозиготных носителей мутации ATM» . Журнал Национального института рака . 97 (11): 813–22. DOI : 10,1093 / JNCI / dji141 . PMID 15928302 . 
  21. ^ Ренвик А., Томпсон Д., Сил S, Келли П., Чагтай Т., Ахмед М., Норт Б., Джаятилейк Х, Барфут Р., Спанова К., Макгаффог Л., Эванс Д. Г., Экклс Д., Истон Д. Ф., Страттон М. Р., Рахман Н. и др. al. (Сотрудничество по вопросам восприимчивости к раку молочной железы, (Великобритания)) (август 2006 г.). «Мутации ATM, вызывающие атаксию-телеангиэктазию, являются аллелями предрасположенности к раку груди». Генетика природы . 38 (8): 873–5. DOI : 10.1038 / ng1837 . PMID 16832357 . S2CID 2909283 .  
  22. ^ Paller А.С., Massey РБ, Curtis М.А., Pelachyk JM, Домбровский HC, Leickly FE, Swift M (декабрь 1991). «Кожные гранулематозные поражения у пациентов с атаксией – телеангиэктазией». Журнал педиатрии . 119 (6): 917–22. DOI : 10.1016 / s0022-3476 (05) 83043-4 . PMID 1960607 . 
  23. ^ a b McGrath-Morrow SA, Gower WA, Rothblum-Oviatt C, Brody AS, Langston C, Fan LL, Lefton-Greif MA, Crawford TO, Troche M, Sandlund JT, Auwaerter PG, Easley B, Loughlin GM, Carroll JL , Lederman HM (сентябрь 2010 г.). «Оценка и лечение заболеваний легких при атаксии-телеангиэктазии» . Детская пульмонология . 45 (9): 847–59. DOI : 10.1002 / ppul.21277 . PMC 4151879 . PMID 20583220 .  
  24. ^ Lefton-Гриф М., Кроуфорд, Winkelstein JA, Лафлин GM, Кернер CB, Zahurak M, Ледерман HM (февраль 2000). «Орофарингеальная дисфагия и аспирация у пациентов с атаксией – телеангиэктазией». Журнал педиатрии . 136 (2): 225–31. DOI : 10.1016 / s0022-3476 (00) 70106-5 . PMID 10657830 . 
  25. ^ Фарр А.К., Шалев Б., Кроуфорд ТО, Ледерман Х.М., Винкельштейн JA, Репка MX (декабрь 2002 г.). «Глазные проявления атаксии – телеангиэктазии». Американский журнал офтальмологии . 134 (6): 891–6. DOI : 10.1016 / s0002-9394 (02) 01796-8 . PMID 12470759 . 
  26. ^ Гатти Р.А., Беркель я, Boder Е, G Braedt, Чармли Р, Р Конкэннон, Ersoy Р, Т Foroud, Ясперс Н.Г., Ланге К (декабрь 1988). «Локализация гена атаксии-телеангиэктазии на хромосоме 11q22-23». Природа . 336 (6199): 577–80. Bibcode : 1988Natur.336..577G . DOI : 10.1038 / 336577a0 . PMID 3200306 . S2CID 4255660 .  
  27. ^ а б Дерхеймер Ф.А., Кастан МБ (сентябрь 2010 г.). «Многочисленные роли банкоматов в мониторинге и поддержании целостности ДНК» . Письма FEBS . 584 (17): 3675–81. DOI : 10.1016 / j.febslet.2010.05.031 . PMC 2950315 . PMID 20580718 .  
  28. ^ a b Kurz EU, Lees-Miller SP (август – сентябрь 2004 г.). «Вызванная повреждением ДНК активация АТМ и АТМ-зависимых сигнальных путей». Ремонт ДНК . 3 (8–9): 889–900. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2004.03.029 . PMID 15279774 . 
  29. ^ a b Dar I, Biton S, Shiloh Y, Barzilai A (июль 2006 г.). «Анализ реакции на повреждение ДНК, опосредованной мутацией атаксии телеангиэктазии в нейронах мозжечка мышей» . Журнал неврологии . 26 (29): 7767–74. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2055-06.2006 . PMC 6674276 . PMID 16855104 .  
  30. ^ Городецкий E, Calkins S, Ahn J, Брукс PJ (ноябрь 2007). «ATM, комплекс Mre11 / Rad50 / Nbs1 и топоизомераза I сконцентрированы в ядре нейронов Пуркинье в мозге молодого человека» . Ремонт ДНК . 6 (11): 1698–707. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.06.011 . PMC 2797317 . PMID 17706468 .  
  31. ^ a b Валентин-Вега Я., Маклин К. Х., Тейт-Малдер Дж., Миласта С., Стивз М., Дорси ФК, Кливленд Дж. Л., Грин Д. Р., Кастан МБ (февраль 2012 г.). «Митохондриальная дисфункция при атаксии – телеангиэктазии» . Кровь . 119 (6): 1490–500. DOI : 10.1182 / кровь-2011-08-373639 . PMC 3286212 . PMID 22144182 .  
  32. ↑ a b Guo Z, Kozlov S, Lavin MF, Person MD, Paull TT (октябрь 2010 г.). «Активация АТМ при окислительном стрессе». Наука . 330 (6003): 517–21. Bibcode : 2010Sci ... 330..517G . DOI : 10.1126 / science.1192912 . ЛВП : 2152/9689 . PMID 20966255 . S2CID 206527888 .  
  33. ^ Bakkenist CJ, Kastan MB (январь 2003). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа . 421 (6922): 499–506. Bibcode : 2003Natur.421..499B . DOI : 10,1038 / природа01368 . PMID 12556884 . S2CID 4403303 .  
  34. Перейти ↑ Kanu N, Behrens A (ноябрь 2008 г.). «ATMINistrating ATM signaling: регулирование банкомата ATMIN» . Клеточный цикл . 7 (22): 3483–6. DOI : 10.4161 / cc.7.22.7044 . PMID 19001856 . 
  35. ↑ Shiloh Y (март 2003 г.). «АТМ и родственные протеинкиназы: защита целостности генома». Обзоры природы. Рак . 3 (3): 155–68. DOI : 10.1038 / nrc1011 . PMID 12612651 . S2CID 22770833 .  
  36. ^ a b Барлоу С., Хироцунэ С., Пейлор Р., Лиянаге М., Экхаус М., Коллинз Ф., Шайло И., Кроули Дж. Н., Рид Т., Тагле Д., Виншоу-Борис А. (июль 1996 г.). "Atm-дефицитные мыши: парадигма атаксии телеангиэктазии". Cell . 86 (1): 159–71. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80086-0 . PMID 8689683 . S2CID 11922073 .  
  37. ^ Подключи AW, Петерс AH, Xu Y, Киган KS, Хоекстра MF, Балтимор D, де Бур P, Эшли T (декабрь 1997). «ATM и RPA в синапсисе и рекомбинации мейотических хромосом». Генетика природы . 17 (4): 457–61. DOI : 10.1038 / ng1297-457 . PMID 9398850 . S2CID 193465 .  
  38. ^ Barchi M, Roig I, M Ди Джакомо де Rooij DG, Кини S, M Jasin (май 2008). «ATM способствует облигатному кроссоверу XY и контролю кроссовера и целостности оси хромосомы на аутосомах» . PLOS Genetics . 4 (5): e1000076. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000076 . PMC 2374915 . PMID 18497861 .  
  39. ^ Лумсден JM, Маккарти Т, Petiniot ЛК, Шен Р, Барлоу С, Винна ТА, Морзе HC, Gearhart PJ, Wynshaw-Борис А, Макс Е.Е., Ходес RJ (ноябрь 2004 г.). «Рекомбинация переключателя класса иммуноглобулинов нарушена у Atm-дефицитных мышей» . Журнал экспериментальной медицины . 200 (9): 1111–21. DOI : 10,1084 / jem.20041074 . PMC 2211853 . PMID 15504820 .  
  40. Перейти ↑ Franco S, Alt FW, Manis JP (сентябрь 2006 г.). «Пути, которые подавляют запрограммированные разрывы ДНК от прогрессирования до хромосомных разрывов и транслокаций». Ремонт ДНК . 5 (9–10): 1030–41. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2006.05.024 . PMID 16934538 . 
  41. ^ Каллен E Янкович M, N Wong, Ж S, Chen HT, Difilippantonio S, Di Virgilio M, Хайдкамп G, Alt FW, Nussenzweig A, Nussenzweig M (май 2009). «Важная роль ДНК-PKcs в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и апоптозе в ATM-дефицитных лимфоцитах» . Молекулярная клетка . 34 (3): 285–97. DOI : 10.1016 / j.molcel.2009.04.025 . PMC 2709792 . PMID 19450527 .  
  42. ^ Бэгли J, Singh G, J Iacomini (апрель 2007). «Регулирование реакций на окислительный стресс с помощью мутации атаксии-телеангиэктазии необходимо для пролиферации Т-клеток» . Журнал иммунологии . 178 (8): 4757–63. DOI : 10.4049 / jimmunol.178.8.4757 . PMID 17404255 . 
  43. ^ Bredemeyer А.Л., Шарма Г.Г., Huang CY, Helmink BA, Walker LM, Хорь KC, Nuskey B, Sullivan KE, Пандит TK, Bassing CH, Sleckman BP (июль 2006). «ATM стабилизирует комплексы с двухцепочечным разрывом ДНК во время рекомбинации V (D) J». Природа . 442 (7101): 466–70. Bibcode : 2006Natur.442..466B . DOI : 10,1038 / природа04866 . PMID 16799570 . S2CID 4320129 .  
  44. ^ Bredemeyer AL, Хуан CY, Walker LM, Bassing CH, Sleckman BP (август 2008). «Аберрантная рекомбинация V (D) J в лимфоцитах с мутированным дефицитом при атаксии и телеангиэктазии зависит от негомологичного соединения концов ДНК» . Журнал иммунологии . 181 (4): 2620–5. DOI : 10.4049 / jimmunol.181.4.2620 . PMC 3598579 . PMID 18684952 .  
  45. ^ Bredemeyer А.Л., Helmink Б.А., Иннес CL, Кальдерон B, Макджиннис LM, Mahowald GK, Gapud EJ, Уокер Л. М., Коллинс JB, Weaver BK, Mandik-Найяк L, Schreiber RD, Аллен PM, май MJ, Paules RS, Bassing CH , Sleckman BP (декабрь 2008 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК активируют многофункциональную генетическую программу в развивающихся лимфоцитах» . Природа . 456 (7223): 819–23. Bibcode : 2008Natur.456..819B . DOI : 10,1038 / природа07392 . PMC 2605662 . PMID 18849970 .  
  46. ^ Каллен E Янкович M, Difilippantonio S, Daniel JA, Chen HT, Celeste A, M Пеллегрини, McBride K, Wangsa D, Bredemeyer AL, Sleckman BP, Ried T, Nussenzweig M, Nussenzweig A (июль 2007). «АТМ предотвращает сохранение и распространение хромосомных разрывов в лимфоцитах». Cell . 130 (1): 63–75. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.06.016 . PMID 17599403 . S2CID 17514413 .  
  47. Перейти ↑ Shiloh Y, Tabor E, Becker Y (июль 1982). «Колониеобразующая способность фибробластов кожи при атаксии-телеангиэктазии является показателем их раннего старения и повышенной потребности в факторах роста». Экспериментальные исследования клеток . 140 (1): 191–9. DOI : 10.1016 / 0014-4827 (82) 90169-0 . PMID 6213420 . 
  48. ^ Иномата К, Т Aoto, Бинь NT, Окамото N, Танимура S, Т Вакаяма, Iseki S, Хара Е, Масунага Т, Shimizu Н, Нисимура Е.К. (июнь 2009 г.). «Генотоксический стресс отменяет обновление стволовых клеток меланоцитов, вызывая их дифференцировку». Cell . 137 (6): 1088–99. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.03.037 . hdl : 2297/19337 . PMID 19524511 . S2CID 16630060 .  
  49. Перейти ↑ Stray-Pedersen A, Borresen-Dale AL, Paus E, Lindman CR, Burgers T, Abrahamsen TG (ноябрь 2007 г.). «Альфа-фетопротеин увеличивается с возрастом при атаксии-телеангиэктазии». Европейский журнал детской неврологии . 11 (6): 375–80. DOI : 10.1016 / j.ejpn.2007.04.001 . PMID 17540590 . 
  50. ^ Битон S, Dar I, Mittelman L, Перег Y, Barzilai A, Шило Y (июнь 2006). «Ядерная атаксия-телеангиэктазия с мутациями (ATM) опосредует клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК в человеческих нейроноподобных клетках» . Журнал биологической химии . 281 (25): 17482–91. DOI : 10.1074 / jbc.M601895200 . PMID 16627474 . 
  51. ^ Herzog KH, Chong MJ, Kapsetaki М, Морган JI, Маккиннон PJ (май 1998). «Потребность в Атм при гибели клеток, вызванной ионизирующим излучением, в развивающейся центральной нервной системе». Наука . 280 (5366): 1089–91. Bibcode : 1998Sci ... 280.1089H . DOI : 10.1126 / science.280.5366.1089 . PMID 9582124 . 
  52. Перейти ↑ Lee Y, Chong MJ, McKinnon PJ (сентябрь 2001 г.). «Атаксия, телеангиэктазия, зависимый от мутаций апоптоз после генотоксического стресса в развивающейся нервной системе определяется статусом клеточной дифференцировки» . Журнал неврологии . 21 (17): 6687–93. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.21-17-06687.2001 . PMC 6763074 . PMID 11517258 .  
  53. ^ Sordet О, Рэдон CE, Guirouilh-Барбат Дж, Смит S, S Solier, Douarre С, Конти С, Накамура AJ, Дас ВВ, Николя Е, Кона кВт, Боннер WM, Помье Y (август 2009 г.). «Атаксия телеангиэктазии мутировала активация путем транскрипции и топоизомеразы I-индуцированных двухцепочечных разрывов ДНК» . EMBO Reports . 10 (8): 887–93. DOI : 10.1038 / embor.2009.97 . PMC 2726680 . PMID 19557000 .  
  54. ^ Das BB, Antony S, S Gupta, Dexheimer TS, Редон CE, Garfield S, Шило Y, Y Pommier (декабрь 2009). «Оптимальная функция фермента репарации ДНК TDP1 требует его фосфорилирования с помощью ATM и / или DNA-PK» . Журнал EMBO . 28 (23): 3667–80. DOI : 10.1038 / emboj.2009.302 . PMC 2790489 . PMID 19851285 .  
  55. ^ Iourov И.Ю., Ворсанова SG, Liehr T, Kolotii AD, Юров Ю.Б. (июль 2009). «Повышенная нестабильность хромосом резко нарушает целостность нейрального генома и опосредует дегенерацию мозжечка в атаксии-телеангиэктазии головного мозга» . Молекулярная генетика человека . 18 (14): 2656–69. DOI : 10,1093 / HMG / ddp207 . PMID 19414482 . 
  56. ^ Александр А, Cai SL, Ким J, Nanez A, M Sahin, Маклин К. Х., Иноки K, KL Guan, Shen J, Person MD, Kusewitt D, Миллс GB, Kastan MB, Walker CL (март 2010). «ATM сигнализирует TSC2 в цитоплазме, чтобы регулировать mTORC1 в ответ на ROS» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (9): 4153–8. Bibcode : 2010PNAS..107.4153A . DOI : 10.1073 / pnas.0913860107 . PMC 2840158 . PMID 20160076 .  
  57. ^ Cosentino C, D Грико, Костанцо V (февраль 2011). «ATM активирует пентозофосфатный путь, способствуя антиоксидантной защите и восстановлению ДНК» . Журнал EMBO . 30 (3): 546–55. DOI : 10.1038 / emboj.2010.330 . PMC 3034007 . PMID 21157431 .  
  58. ^ Битон S, Barzilai A, Шило Y (июль 2008). «Неврологический фенотип атаксии-телеангиэктазии: решение упорной головоломки». Ремонт ДНК . 7 (7): 1028–38. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2008.03.006 . PMID 18456574 . 
  59. ^ D'Souza AD, приход IA, Krause DS, Кех SM, Shadel GS (январь 2013). «Уменьшение митохондриальных АФК улучшает патологию, связанную с заболеванием, в модели атаксии-телеангиэктазии у мышей» . Молекулярная терапия . 21 (1): 42–8. DOI : 10.1038 / mt.2012.203 . PMC 3538311 . PMID 23011031 .  
  60. Перейти ↑ Sharma NK, Lebedeva M, Thomas T, Kovalenko OA, Stumpf JD, Shadel GS, Santos JH (январь 2014 г.). «Внутренние дефекты репарации митохондриальной ДНК при атаксии телеангиэктазии» . Ремонт ДНК . 13 : 22–31. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2013.11.002 . PMC 6211587 . PMID 24342190 .  
  61. ^ Yang Y, Herrup K (март 2005). «Потеря контроля клеточного цикла нейронов при атаксии-телеангиэктазии: единый механизм болезни» . Журнал неврологии . 25 (10): 2522–9. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4946-04.2005 . PMC 6725172 . PMID 15758161 .  
  62. ^ Li J, Han YR, Пламмер MR, Herrup K (декабрь 2009). «Цитоплазматический АТМ в нейронах модулирует синаптическую функцию» . Текущая биология . 19 (24): 2091–6. DOI : 10.1016 / j.cub.2009.10.039 . PMC 2805770 . PMID 19962314 .  
  63. ^ Li J, Chen J, Рикуперо CL, Hart RP, Шварц MS, Kusnecov A, Herrup K (май 2012). «Ядерное накопление HDAC4 при дефиците ATM способствует нейродегенерации при атаксии и телеангиэктазии» . Природная медицина . 18 (5): 783–90. DOI : 10.1038 / nm.2709 . PMC 3378917 . PMID 22466704 .  
  64. ^ Herrup K (октябрь 2013). «АТМ и эпигенетика нейронального генома» . Механизмы старения и развития . 134 (10): 434–9. DOI : 10.1016 / j.mad.2013.05.005 . PMC 3791148 . PMID 23707635 .  
  65. ^ Li J, Hart RP, Mallimo EM, Swerdel MR, Kusnecov AW, Herrup K (декабрь 2013). «EZH2-опосредованное триметилирование H3K27 опосредует нейродегенерацию при атаксии-телеангиэктазии» . Природа Неврологии . 16 (12): 1745–53. DOI : 10.1038 / nn.3564 . PMC 3965909 . PMID 24162653 .  
  66. ↑ Jiang D, Zhang Y, Hart RP, Chen J, Herrup K, Li J (декабрь 2015 г.). «Изменение опосредованной 5-гидроксиметилцитозином эпигенетической регуляции приводит к уязвимости клеток Пуркинье при дефиците ATM» . Мозг . 138 (Pt 12): 3520–36. DOI : 10,1093 / мозг / awv284 . PMC 4668921 . PMID 26510954 .  
  67. ↑ Wood LM, Sankar S, Reed RE, Haas AL, Liu LF, McKinnon P, Desai SD (январь 2011 г.). «Новая роль ATM в регулировании опосредованной протеасомами деградации белков посредством подавления пути конъюгации ISG15» . PLOS ONE . 6 (1): e16422. Bibcode : 2011PLoSO ... 616422W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0016422 . PMC 3027683 . PMID 21298066 .  
  68. ↑ Sun X, Becker-Catania SG, Chun HH, Hwang MJ, Huo Y, Wang Z, Mitui M, Sanal O, Chessa L, Crandall B, Gatti RA (июнь 2002 г.). «Ранняя диагностика атаксии – телеангиэктазии с помощью тестирования радиочувствительности». Журнал педиатрии . 140 (6): 724–31. DOI : 10.1067 / mpd.2002.123879 . PMID 12072877 . 
  69. ^ Chun HH, вс X, Nahas SA, Тэраока S, Lai CH, Concannon P, Гатти RA (декабрь 2003). «Улучшенное диагностическое тестирование атаксии-телеангиэктазии с помощью иммуноблоттинга ядерных лизатов для экспрессии белка ATM». Молекулярная генетика и метаболизм . 80 (4): 437–43. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2003.09.008 . PMID 14654357 . 
  70. Перейти ↑ Taylor AM, Byrd PJ (октябрь 2005 г.). «Молекулярная патология атаксии телеангиэктазии» . Журнал клинической патологии . 58 (10): 1009–15. DOI : 10.1136 / jcp.2005.026062 . PMC 1770730 . PMID 16189143 .  
  71. ^ Anheim M, Tranchant C, Koenig M (февраль 2012). «Аутосомно-рецессивная мозжечковая атаксия». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (7): 636–46. DOI : 10.1056 / NEJMra1006610 . ЛВП : 10068/785252 . PMID 22335741 . 
  72. ^ Lefton-Гриф М., Кроуфорд, McGrath-Morrow S, Carson К.А., Ледерман HM (май 2011). «Безопасность и удовлетворенность медицинского персонала гастростомией у пациентов с атаксией и телеангиэктазией» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 6 : 23. DOI : 10,1186 / 1750-1172-6-23 . PMC 3116459 . PMID 21569628 .  
  73. ^ Ilg W, Bastian AJ, Boesch S, Burciu RG, Celnik P, Claaßen J, et al. (Апрель 2014 г.). «Консенсусный документ: лечение дегенеративных заболеваний мозжечка» . Мозжечок . 13 (2): 248–68. DOI : 10.1007 / s12311-013-0531-6 . PMC 4344126 . PMID 24222635 .  
  74. ^ "IntraBio" . Архивировано из оригинала на 2019-08-01 . Проверено 1 августа 2019 .
  75. ^ «Поиск названий и одобрений орфанных лекарств» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 1 августа 2019 .
  76. ^ «Поиск названий и одобрений орфанных лекарств» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 1 августа 2019 .
  77. ^ «Поиск названий и одобрений орфанных лекарств» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 1 августа 2019 .
  78. ^ ФРАНЦИСКО, Эстела Миранда (2018-12-20). «EU / 3/18/2059» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 1 августа 2019 .
  79. ^ Strupp M, Teufel J, Habs M, Feuerecker R, Muth C, van de Warrenburg BP и др. (Октябрь 2013). «Эффекты ацетил-DL-лейцина у пациентов с мозжечковой атаксией: серия случаев» . Журнал неврологии . 260 (10): 2556–61. DOI : 10.1007 / s00415-013-7016-х . PMC 3824630 . PMID 23835634 .  
  80. ^ Schniepp R, Страппы М, Wuehr М, Яна К, Дитерий М, Т Брандта, Файль К (2016). «Ацетил-DL-лейцин улучшает вариабельность походки у пациентов с мозжечковой атаксией - серия случаев» . Мозжечок и атаксия . 3 : 8. DOI : 10,1186 / s40673-016-0046-2 . PMC 4828858 . PMID 27073690 .  
  81. ^ Номер клинического испытания NCT03759678 для «N-ацетил-L-лейцин для лечения атаксии-телеангиэктазии (AT)» на ClinicalTrials.gov
  82. ^ Номер клинического испытания NCT03759639 для «N-ацетил-L-лейцин для болезни Ниманна-Пика, тип C (NPC)» на ClinicalTrials.gov
  83. ^ Номер клинического испытания NCT03759665 для «N-Ацетил-L-лейцин для ганглиодизоза GM2 (болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа)» на ClinicalTrials.gov
  84. ^ "IntraBio" . Архивировано из оригинала на 2019-08-01 . Проверено 1 августа 2019 .
  85. ^ Страппы М, Байер О, Файль К, Штрауб А (февраль 2019). «Профилактическое лечение мигрени с аурой и без нее с помощью ацетил-DL-лейцина: серия случаев». Журнал неврологии . 266 (2): 525–529. DOI : 10.1007 / s00415-018-9155-6 . PMID 30547273 . S2CID 56148131 .  
  86. ^ a b Кроуфорд, ТО (2005). «Вероятность выживания при атаксии телеангиэктазии» . Архив болезней детства . 91 (7): 610–611. DOI : 10.1136 / adc.2006.094268 . ISSN 0003-9888 . PMC 2082822 .  
  87. ^ Chessa л, Leuzzi В, Plebani А, Сорезина А, Микели К, Д Аньяно Д, Т Вентури, Молинаро А, Fazzi Е, Marini М, Ferremi Leali Р, Квинти я, Cavaliere FM, Джирелли G, Pietrogrande МС, Finocchi А, Таболли С., Абени Д., Маньяни М. (январь 2014 г.). «Внутриэритроцитарная инфузия дексаметазона уменьшает неврологические симптомы у пациентов с телеангиэктазией атаксии: результаты исследования фазы 2» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 9 (1): 5. DOI : 10,1186 / 1750-1172-9-5 . PMC 3904207 . PMID 24405665 .  
  88. ^ Yousefpour P, Chilkoti A (сентябрь 2014). «Использование биологии для доставки лекарств» . Биотехнология и биоинженерия . 111 (9): 1699–716. DOI : 10.1002 / bit.25307 . PMC 4251460 . PMID 24916780 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Об A – T от NINDS
  • Orphanet для A – T
  • GeneReviews при атаксии – телеангиэктазии
  • Независимые от репликации двухцепочечные разрывы (DSB) обсуждают важность киназы ATM
Классификация
D
  • МКБ - 10 : G11.3
  • МКБ - 9-СМ : 334,8
  • OMIM : 208900
  • MeSH : D001260
  • ЗаболеванияDB : 1025
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001394
  • eMedicine : дерма / 691 оф / 319
  • GeneReviews : Атаксия-телеангиэктазия
  • Орфанет : 100