• Тело ПМЛ • Аппарат Гольджи • нуклеоплазма • хромосома • ядерная хромосома, теломерная область • ядро клетки
Биологический процесс
• репарация межцепочечных поперечных связей • фосфорилирование • установление локализации макромолекулярного комплекса на теломере • репликативное старение • клеточный ответ на УФ-излучение • контрольная точка повреждения ДНК • позитивная регуляция сборки каталитического основного комплекса теломеразы • негативная регуляция репликации ДНК • позитивная регуляция поддержания теломер с помощью теломераза • локализация белка в хромосоме, теломерной области • развитие многоклеточного организма • репликация ДНК • фосфорилирование пептидил-серина • клеточный ответ на гамма-излучение • регуляция клеточного ответа на тепло • аутофосфорилирование • позитивная регуляция ответа на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53 • восстановление ДНК • ответ на лекарство • установление локализации РНК на теломере • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • поддержание теломер • регуляция передачи сигнала медиатором класса p53
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
545
245000
Ансамбль
ENSG00000175054
ENSMUSG00000032409
UniProt
Q13535
Q9JKK8
RefSeq (мРНК)
NM_001184 NM_001354579
NM_019864
RefSeq (белок)
NP_001175 NP_001341508
н / д
Расположение (UCSC)
Chr 3: 142,45 - 142,58 Мб
Chr 9: 95,86 - 95,95 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Серин / треонин-протеинкиназы ATR также известный как атаксия телеангиэктазия и Rad3-родственный белок ( ATR ) или FRAP связанных с белком 1 ( FRP1 ) представляет собой фермент , который, в организме человека, кодируется ATR гена . [5] [6] ATR принадлежит к семейству белков киназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой . ATR активируется в ответ на разрывы одной нити .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Клиническое значение
3 Ингибиторы
4 Старение
5 Синдром Зекеля
6 Гомологичная рекомбинационная репарация
7 Митоз и мейоз дрозофилы
8 взаимодействий
9 ссылки
10 Дальнейшее чтение
11 Внешние ссылки
Функция [ править ]
ATR представляет собой серин / треонин- специфическую протеинкиназу, которая участвует в распознавании повреждений ДНК и активации контрольной точки повреждения ДНК , что приводит к остановке клеточного цикла . [7] ATR активируется в ответ на стойкую одноцепочечную ДНК, которая является обычным промежуточным продуктом, образующимся при обнаружении и репарации повреждений ДНК . Одноцепочечная ДНК встречается в остановившихся ответвлениях репликации и в качестве промежуточного звена в путях репарации ДНК, таких как эксцизионная репарация нуклеотидов и гомологичная рекомбинация.ремонт. ATR работает с белком-партнером, называемым ATRIP, для распознавания одноцепочечной ДНК, покрытой RPA . [8] После активации ATR фосфорилирует Chk1 , инициируя каскад передачи сигнала , кульминацией которого является остановка клеточного цикла . В дополнение к своей роли в активации контрольной точки повреждения ДНК, ATR, как полагают, действует в невозмущенной репликации ДНК. [9]
ATR относится ко второй киназе, активирующей контрольные точки, ATM , которая активируется двухцепочечными разрывами ДНК или разрушением хроматина. [10]
Клиническое значение [ править ]
Мутации в ATR ответственны за синдром Секеля , редкое заболевание человека, которое имеет некоторые общие характеристики с атаксией-телеангиэктазией , которая возникает в результате мутации ATM . [11]
ATR также связан с семейной кожной телеангиэктазией и синдромом рака . [12]
Ингибиторы [ править ]
Ингибиторы ATR / ChK1 могут усиливать эффект сшивающих агентов ДНК, таких как цисплатин, и аналогов нуклеозидов, таких как гемцитабин . [13] Первые клинические испытания с использованием ингибиторов ATR были инициированы AstraZeneca, предпочтительно у пациентов с ATM-мутированным хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL), пролимфоцитарным лейкозом (PLL) или B-клеточной лимфомой, а также Vertex Pharmaceuticals при запущенных солидных опухолях. [14]
Примеры включают
Берзосертиб
Старение [ править ]
Дефицит экспрессии ATR у взрослых мышей приводит к появлению возрастных изменений, таких как поседение волос, выпадение волос, кифоз (округлая верхняя часть спины), остеопороз и инволюция тимуса. [15] Кроме того, с возрастом наблюдается резкое сокращение тканеспецифичных стволовых клеток и клеток-предшественников, а также истощение способности тканей к обновлению и гомеостаза. [15] Была также ранняя и необратимая потеря сперматогенеза. Однако значительного увеличения риска опухоли не наблюдалось.
Синдром Зекеля [ править ]
У людей гипоморфные мутации (частичная потеря функции гена) в гене ATR связаны с синдромом Секкеля, аутосомно-рецессивным состоянием, характеризующимся пропорциональной карликовостью , задержкой развития, выраженной микроцефалией , неправильным прикусом зубов и грудным кифозом . [16] Старческий или прогероидный вид также часто отмечается у пациентов Seckel. [15]
Соматические клетки мышей с дефицитом ATR имеют пониженную частоту гомологичной рекомбинации и повышенный уровень хромосомных повреждений. [17] Это открытие означает, что ATR требуется для гомологичной рекомбинационной репарации эндогенных повреждений ДНК.
Митоз и мейоз дрозофилы [ править ]
Mei-41 является ортологом ATR у дрозофилы . [18] Во время митоза у дрозофилы повреждения ДНК, вызванные экзогенными агентами, восстанавливаются посредством процесса гомологичной рекомбинации, который зависит от mei-41 (ATR). Мутанты дефект в Мей-41 (ATR) обладает повышенной чувствительностью к уничтожению под воздействием ДНК повреждающих агентов UV , [19] и метил метансульфонат . [19] [20] Дефицит mei-41 (ATR) также вызывает снижение спонтанной аллельной рекомбинации (кроссинговера) во время мейоза [19]предполагая, что mei-41 дикого типа (ATR) используется в рекомбинационной репарации спонтанных повреждений ДНК во время мейоза .
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что атаксия, телеангиэктазия и Rad3 взаимодействуют с:
BRCA1 , [21] [22] [23] [24]
CHD4 , [25]
HDAC2 , [25]
MSH2 , [26]
P53 [21] [27]
RAD17 , [21] [28] и
RHEB . [29]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000175054 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032409 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Cimprich К. Шин TB, Кит CT, Schreiber SL (апрель 1996). «Клонирование кДНК и картирование генов кандидата в белок контрольной точки клеточного цикла человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (7): 2850–5. Bibcode : 1996PNAS ... 93.2850C . DOI : 10.1073 / pnas.93.7.2850 . PMC 39722 . PMID 8610130 .
^ Bentley NJ, Гольцман DA, Flaggs G, Киган KS, DeMaggio A, Форд JC, Хоекстра M, Карр AM (декабрь 1996). «Ген контрольной точки Schizosaccharomyces pombe rad3» . Журнал EMBO . 15 (23): 6641–51. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb01054.x . PMC 452488 . PMID 8978690 .
^ Sancar A, Lindsey-Boltz Л.А., Unsal-KAÇMAZ K, Linn S (2004). «Молекулярные механизмы репарации ДНК млекопитающих и контрольные точки повреждений ДНК». Ежегодный обзор биохимии . 73 (1): 39–85. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073723 . PMID 15189136 .
↑ Zou L, Elledge SJ (июнь 2003 г.). «Чувствительность к повреждению ДНК посредством распознавания ATRIP комплексов RPA-ssDNA». Наука . 300 (5625): 1542–8. Bibcode : 2003Sci ... 300.1542Z . DOI : 10.1126 / science.1083430 . PMID 12791985 . S2CID 30138518 .
↑ Brown EJ, Baltimore D (март 2003 г.). «Существенные и незаменимые роли ATR в остановке клеточного цикла и поддержании генома» . Гены и развитие . 17 (5): 615–28. DOI : 10,1101 / gad.1067403 . PMC 196009 . PMID 12629044 .
^ Bakkenist CJ, Kastan MB (январь 2003). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа . 421 (6922): 499–506. Bibcode : 2003Natur.421..499B . DOI : 10,1038 / природа01368 . PMID 12556884 . S2CID 4403303 .
^ O'Driscoll M, Руис-Перес VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA (апрель 2003). «Мутация сплайсинга, влияющая на экспрессию атаксии-телеангиэктазии и Rad3-родственного белка (ATR), приводит к синдрому Секеля» . Генетика природы . 33 (4): 497–501. DOI : 10.1038 / ng1129 . PMID 12640452 .
^ "OMIM Entry - # 614564 - КОЖНАЯ ТЕЛАНГИЭКТАЗИЯ И СИНДРОМ РАКА, СЕМЕЙНЫЙ; FCTCS" . omim.org .
^ Данлоп, Чарльз Р .; Валлез, Янн; Джонсон, Тимоти Исаак; Бернальдо де Кирос Фернандес, Сандра; Дюрант, Стивен Т .; Кадоган, Элейн Б.; Лау, Алан; Richards, Frances M .; Джодрелл, Дункан И. (3 августа 2020 г.). «Полная потеря функции ATM увеличивает катастрофу репликации, вызванную ингибированием ATR и гемцитабином в моделях рака поджелудочной железы» . Британский журнал рака . DOI : 10.1038 / s41416-020-1016-2 . PMID 32741974 . S2CID 220931196 .
^ Льона-Mínguez S, Höglund A, Жак SA, Koolmeister T, Helleday T (май 2014). «Химические стратегии для разработки ингибиторов ATR». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 16 (e10): e10. DOI : 10,1017 / erm.2014.10 . PMID 24810715 .
^ a b c Рузанкина Ю., Пинзон-Гусман С., Асаре А., Онг Т., Понтано Л., Котсарелис Г., Зедиак В. П., Велес М., Бхандула А., Браун Э. Дж. (2007). «Делеция необходимого для развития гена ATR у взрослых мышей приводит к возрастным фенотипам и потере стволовых клеток» . Стволовая клетка . 1 (1): 113–26. DOI : 10.1016 / j.stem.2007.03.002 . PMC 2920603 . PMID 18371340 .
^ O'Driscoll M, Jeggo PA (2006). «Роль восстановления двухцепочечных разрывов - выводы из генетики человека». Nat. Преподобный Жене . 7 (1): 45–54. DOI : 10.1038 / nrg1746 . PMID 16369571 . S2CID 7779574 .
^ Brown AD, Sager BW, Gorthi A, Tonapi SS, Brown EJ, епископ AJ (2014). «ATR подавляет эндогенное повреждение ДНК и позволяет завершить репарацию гомологичной рекомбинации» . PLOS ONE . 9 (3): e91222. Bibcode : 2014PLoSO ... 991222B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0091222 . PMC 3968013 . PMID 24675793 .
^ Шим HJ, Ли Е. М., Нгуен Л. Д., Шим Дж, песни YH (2014). «Облучение в высоких дозах вызывает остановку клеточного цикла, апоптоз и дефекты развития во время оогенеза дрозофилы» . PLOS ONE . 9 (2): e89009. Bibcode : 2014PLoSO ... 989009S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0089009 . PMC 3923870 . PMID 24551207 .
^ a b c Бейкер Б.С. , Бойд Дж. Б., Карпентер А. Т., Грин М. М., Нгуен Т. Д., Риполл П., Смит П. Д. (1976). «Генетический контроль мейотической рекомбинации и метаболизма соматической ДНК у Drosophila melanogaster» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 73 (11): 4140–4. Bibcode : 1976PNAS ... 73.4140B . DOI : 10.1073 / pnas.73.11.4140 . PMC 431359 . PMID 825857 .
^ Расмусона A (1984). «Влияние мутантов с дефицитом репарации ДНК на мутагенез соматической и зародышевой линии в системе UZ у Drosophila melanogaster». Мутат. Res . 141 (1): 29–33. DOI : 10.1016 / 0165-7992 (84) 90033-2 . PMID 6090892 .
^ a b c Ким С.Т., Лим Д.С., Канман CE, Кастан МБ (декабрь 1999 г.). «Субстратные особенности и идентификация предполагаемых субстратов членов семейства киназ ATM» . Журнал биологической химии . 274 (53): 37538–43. DOI : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . PMID 10608806 .
^ Tibbetts RS, Cortez D, Брамбо KM, Скалли R, Ливингстон D, Elledge SJ, Abraham RT (Dec 2000). «Функциональные взаимодействия между BRCA1 и контрольной точкой киназы ATR во время генотоксического стресса» . Гены и развитие . 14 (23): 2989–3002. DOI : 10,1101 / gad.851000 . PMC 317107 . PMID 11114888 .
↑ Chen J (сентябрь 2000). «Связанный с атаксией и телеангиэктазией белок участвует в фосфорилировании BRCA1 после повреждения дезоксирибонуклеиновой кислотой». Исследования рака . 60 (18): 5037–9. PMID 11016625 .
^ Gatei М, Чжоу BB, Хобсон K, Scott S, Young D, KK Кханна (май 2001). «Мутировавшая при атаксии телеангиэктазии (ATM) киназа и родственная ATM и Rad3 киназа опосредуют фосфорилирование Brca1 в различных и перекрывающихся сайтах. Оценка in vivo с использованием фосфо-специфических антител» . Журнал биологической химии . 276 (20): 17276–80. DOI : 10.1074 / jbc.M011681200 . PMID 11278964 .
^ a b Шмидт Д. Р., Шрайбер С. Л. (ноябрь 1999 г.). «Молекулярная ассоциация между ATR и двумя компонентами комплекса ремоделирования и деацетилирования нуклеосом, HDAC2 и CHD4». Биохимия . 38 (44): 14711–7. CiteSeerX 10.1.1.559.7745 . DOI : 10.1021 / bi991614n . PMID 10545197 .
↑ Wang Y, Qin J (декабрь 2003 г.). «MSH2 и ATR образуют сигнальный модуль и регулируют две ветви реакции повреждения на метилирование ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (26): 15387–92. Bibcode : 2003PNAS..10015387W . DOI : 10.1073 / pnas.2536810100 . PMC 307577 . PMID 14657349 .
^ Fabbro М, Savage К, Хобсон К, деканы AJ, Пауэлл С.Н., Макартер Г.А., Кханна КК (июль 2004). «Комплексы BRCA1-BARD1 необходимы для фосфорилирования p53Ser-15 и остановки G1 / S после повреждения ДНК, вызванного ионизирующим излучением» . Журнал биологической химии . 279 (30): 31251–8. DOI : 10.1074 / jbc.M405372200 . PMID 15159397 .
↑ Bao S, Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y, Richardson DA, Ali A, Chen SM, Abraham RT, Wang XF (июнь 2001 г.). «ATR / ATM-опосредованное фосфорилирование человеческого Rad17 необходимо для генотоксических стрессовых реакций». Природа . 411 (6840): 969–74. Bibcode : 2001Natur.411..969B . DOI : 10.1038 / 35082110 . PMID 11418864 . S2CID 4429058 .
↑ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR». Текущая биология . 15 (8): 702–13. DOI : 10.1016 / j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902 . S2CID 3078706 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Джачча А.Дж., Кастан МБ (октябрь 1998 г.). «Сложность модуляции p53: возникающие паттерны из расходящихся сигналов» . Гены и развитие . 12 (19): 2973–83. DOI : 10.1101 / gad.12.19.2973 . PMID 9765199 .
Шайло Y (февраль 2001 г.). «ATM и ATR: сетевые клеточные ответы на повреждение ДНК». Текущее мнение в области генетики и развития . 11 (1): 71–7. DOI : 10.1016 / S0959-437X (00) 00159-3 . PMID 11163154 .
Кастан МБ, Лим Д.С. (декабрь 2000 г.). «Многочисленные основы и функции банкомата». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 1 (3): 179–86. DOI : 10.1038 / 35043058 . PMID 11252893 . S2CID 10691352 .
Авраам RT (2005). «Связанная с ATM киназа, hSMG-1, связывает геном и пути наблюдения за РНК». Ремонт ДНК . 3 (8–9): 919–25. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2004.04.003 . PMID 15279777 .
Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY (2006). «Роль вспомогательных белков ВИЧ-1 в вирусном патогенезе и взаимодействиях хозяин-патоген» . Клеточные исследования . 15 (11–12): 923–34. DOI : 10.1038 / sj.cr.7290370 . PMID 16354571 .
Внешние ссылки [ править ]
Drosophila meiotic-41 - Интерактивная муха
Расположение генома человека ATR и страница сведений о гене ATR в браузере генома UCSC .
