• белок гомодимеризация активности • канал активности • GO: связывание белка 0001948 • BH3 домен связывания • компаньонку связывания • белок гетеродимеризация активности • идентичное связывание белка • липида связывания • связывание Hsp70 белка
Сотовый компонент
• цитозоль • ядерная оболочка • мембрана • белковый комплекс семейства Bcl-2 • митохондрия • клеточное ядро • митохондриальный комплекс переходной поры • митохондриальные мембраны • комплекс BAX • эндоплазматический ретикулум • внеклеточная экзосома • поровый комплекс • интегральный компонент мембраны • внутриклеточный • эндоплазматический ретикулум мембрана • цитоплазма • внешняя мембрана митохондрий • периферия клетки
Биологический процесс
• негативная регуляция процесса апоптоза нейронов • реакция на ионизирующее излучение • развитие половых клеток • позитивная регуляция транспорта ионов кальция в цитозоль • процесс метаболизма гликосфинголипидов • процесс апоптоза В-клеток • ответ на солевой стресс • пролиферация клеток Сертоли • процесс апоптоза тимоцитов • Т-клетки гомеостатическая пролиферация • постэмбриональное развитие • регуляция проницаемости митохондриальных мембран, вовлеченная в процесс апоптоза • негативная регуляция связывания белков • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • регуляция проницаемости митохондриальной мембраны, вовлеченная в запрограммированную некротическую гибель клеток • одонтогенез дентинсодержащего зуба • позитивная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути в отсутствие лиганда • позитивная регуляция IRE1-опосредованного ответа развернутого белка • кровеносный сосуд ремоделирование • позитивная регуляция апоптотического процесса нейронов • апоптотический процесс, участвующий в морфогенезе кровеносных сосудов • активация активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом процессе цитохромом c • сперматогенез • апоптотический сигнальный путь • клеточная пролиферация • морфогенез митохондрий • активация активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом процессе • негативная регуляция клеточной пролиферации • клеточный ответ на органическое вещество • гомеостатическая пролиферация B-клеток • морфогенез конечностей • высвобождение матричных ферментов из митохондрий • внешние апоптотический сигнальный путь • развитие почек • активация активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом сигнальном пути • негативная регуляция апоптотического сигнального пути • гомеостаз миелоидных клеток • регуляция апоптотического процесса нейронов • регуляция активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом процессе • гомеостаз ионов кальция в эндоплазматическом ретикулуме • ответ на ранение • внутренний путь апоптотической передачи сигналов медиатором класса p53 • вирусный процесс развития гипоталамуса15 • GO: 00224 • гомоолигомеризация белков • ответ на гамма-излучение • негативная регуляция пролиферации фибробластов • позитивная регуляция внутреннего апоптотического сигнального пути • ответ на токсичное вещество • Отрицательный отбор В-клеток • слияние митохондрий • процесс апоптоза нейронов • развитие мужских гонад • позитивная регуляция процесса апоптоза В-клеток • регуляция активности гетеродимеризации белков • позитивная регуляция проницаемости митохондриальной внешней мембраны, участвующая в сигнальном пути апоптоза • клеточный ответ на УФ • пол дифференцировка • миграция нейронов • гомеостаз В-клеток • положительная регуляция высвобождения секвестрированного иона кальция в цитозоль • положительная регуляция апоптотического процесса, участвующего в инволюции молочной железы • развитие нервной системы • дифференциация сперматид • развитие вторичных половых признаков • позитивная регуляция онтогенетической пигментации • развитие сетчатки глаза камерного типа • реакция на повреждение аксона • вовлечена позитивная регуляция проницаемости митохондриальной мембраны в процессе апоптоза • развитие коры головного мозга • развитие фолликула яичника • оплодотворение • запрограммированная гибель клеток эктопической зародышевой клетки • гомеостаз количества клеток в ткани • положительная регуляция высвобождения цитохрома c из митохондрий • сигнальный путь апоптоза рецептора В-клеток • негативная регуляция концентрации ионов кальция в эндоплазматическом ретикулуме • регуляция активности гомодимеризации белков • апоптотический процесс, участвующий в морфогенезе пальца эмбриона • лейкоциты гомеостаз • положительная регуляция апоптотической фрагментации ДНК • фрагментация митохондрий, участвующая в апоптотическом процессе • позитивная регуляция реакции развернутого белка эндоплазматического ретикулума • установление или поддержание трансмембранного электрохимического градиента • гомеостаз количества клеток • развитие влагалища • постэмбриональный морфогенез глаза камерного типа • регуляция пролиферации эпителиальных клеток молочной железы • запрограммированная клеточная гибель клеток сетчатки • регуляция клеточного цикла • регуляция мембранного потенциала митохондрий • внутренний апоптотический сигнальный путь в ответ на стресс эндоплазматического ретикулума • апоптотические митохондриальные изменения • олигомеризация белков • регуляция использования азота • негативная регуляция фосфорилирования пептидил-серина • позитивная регуляция апоптотического процесса • позитивная регуляция олигомеризации белков • внешний апоптотический сигнальный путь через рецепторы домена смерти • высвобождение цитохрома с из митохондрий • апоптотический процесс • вставка белка в митохондриальную мембрану, участвующую в апоптотическом сигнальном пути • внутренний апоптотический сигнальный путь • регуляция апоптотического процесса • реакция на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53, приводящая к остановке клеточного цикла • внутренний апоптотический сигнальный путь в ответ на повреждение ДНК • внешний апоптотический сигнальный путь в отсутствие лиганда • инициация транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • клеточный ответ на развернутый белок • негативная регуляция мембранного потенциала митохондрий
Апоптоз регулятор БАКСА , также известный как Bcl-2-подобный белок 4 , представляет собой белок , который у человека кодируется BAX гена . BAX является членом семейства генов Bcl-2 . Члены семейства BCL2 образуют гетеро- или гомодимеры и действуют как анти- или проапоптотические регуляторы, которые участвуют в широком спектре клеточной активности. Этот белок образует гетеродимер с BCL2 и действует как активатор апоптоза. Сообщается, что этот белок взаимодействует с митохондриальным потенциал-зависимым анионным каналом (VDAC) и увеличивает его открытие, что приводит к потере мембранного потенциала и высвобождению цитохрома c.. Экспрессия этого гена регулируется опухолевым супрессором P53, и было показано, что он участвует в P53-опосредованном апоптозе. [5]
Содержание
1 Структура
2 Функция
3 Клиническое значение
4 взаимодействия
5 См. Также
6 Ссылки
7 Внешние ссылки
Структура [ править ]
БАКСА ген был впервые идентифицирован про- апоптическая член Bcl-2 семейства белков . [6] Bcl-2 членов семьи разделяют одну или более из четырех характеристических доменов по гомологии , имеющих право на Bcl-2 , гомологии (BH) домены (названный BH1, Bh2, BH3 и Bh4), и может образовывать гетеро- или гомодимеры. [6] [7] Эти домены состоят из девяти α-спиралей, с гидрофобным ядром α-спирали, окруженным амфипатическими спиралями, и трансмембранной C-концевой α-спиралью, прикрепленной к внешней мембране митохондрий.(МАМА). Гидрофобная бороздка, образованная от С-конца α2 до N-конца α5, и некоторые остатки от α8, связывает домен BH3 других белков BAX или BCL-2 в его активной форме. В неактивной форме белка бороздка связывает его трансмембранный домен, переводя его из мембраносвязанного в цитозольный белок. Гидрофобная бороздка меньшего размера, образованная спиралями α1 и α6, расположена на стороне белка, противоположной основной бороздке, и может служить сайтом активации BAX. [8]
Ортологи по ВАХ гена были идентифицированы в большинстве млекопитающих , для которых полные данные генома доступны. [9]
Функция [ править ]
В здоровых клетках млекопитающих большая часть BAX находится в цитозоле , но после инициации апоптотической передачи сигналов Bax претерпевает конформационный сдвиг. После индукции апоптоза BAX становится ассоциированным с мембраной органеллы и, в частности, ассоциированной с митохондриальной мембраной. [10] [11] [12] [13] [14]
Считается, что BAX взаимодействует с митохондриальным потенциалзависимым анионным каналом VDAC и вызывает его открытие . [15] С другой стороны, все больше данных свидетельствует о том, что активированные BAX и / или Bak образуют олигомерные поры, MAC в MOM (наружной мембране митохондрий). [16] [17] Это приводит к высвобождению цитохрома с и других проапоптотических факторов из митохондрий, что часто называют проницаемостью внешней митохондриальной мембраны, что приводит к активации каспаз . [18]Это определяет прямую роль BAX в проницаемости внешней мембраны митохондрий. Активация BAX стимулируется различными абиотическими факторами, включая тепло, перекись водорода, низкий или высокий pH и ремоделирование митохондриальной мембраны. Кроме того, он может активироваться путем связывания BCL-2, а также белков, не относящихся к BCL-2, таких как p53 и Bif-1. И наоборот, BAX может стать инактивированным при взаимодействии с VDAC2, Pin1 и IBRDC2. [8]
Клиническое значение [ править ]
Экспрессия BAX повышается с помощью белка- супрессора опухолей p53 , и было показано, что BAX участвует в p53-опосредованном апоптозе. Белок p53 представляет собой фактор транскрипции, который при активации как часть ответа клетки на стресс регулирует многие последующие гены-мишени, включая BAX . Было продемонстрировано, что р53 дикого типа активирует транскрипцию химерной репортерной плазмиды с использованием консенсусной промоторной последовательности ВАХ примерно в 50 раз по сравнению с мутантным р53 . Таким образом, вполне вероятно, что p53 способствует апоптотической способности BAX in vivo.как первичный фактор транскрипции. Однако р53 также играет независимую от транскрипции роль в апоптозе. В частности, p53 взаимодействует с BAX, способствуя его активации, а также встраиванию в митохондриальную мембрану. [19] [20] [21]
Лекарства, которые активируют BAX, такие как ABT737, миметик BH3, обещают стать противораковыми препаратами, вызывая апоптоз в раковых клетках. [8] Например, было обнаружено, что связывание HA-BAD с BCL-xL и сопутствующее нарушение взаимодействия BAX: BCL-xL частично отменяет устойчивость к паклитакселу в клетках рака яичников человека. [22] Между тем, при чрезмерном апоптозе в таких условиях, как ишемическое реперфузионное повреждение и боковой амиотрофический склероз, могут помочь лекарственные ингибиторы BAX. [8]
Взаимодействия [ править ]
Обзор путей передачи сигналов, связанных с апоптозом .
Было показано, что Bcl-2-ассоциированный X-белок взаимодействует с:
Bcl-2 , [6] [7] [23] [24] [25]
BCL2L1 , [7] [22] [26] [27]
BCL2A1 [7] [28]
SH3GLB1 , [13] [29]
SLC25A4 , [30]
VDAC1 , [15] [18]
TCTP , [31]
YWHAQ , [32]
Ставка, [8]
Бим, [8]
Пума, [8]
Нокса, [8]
Mfn2 , [33]
холестерин , [34] и
кардиолипин . [34]
См. Также [ править ]
Апоптоз
Апоптосома
Bcl-2
Агонист смерти взаимодействующего домена BH3 (BID)
Каспасы
Цитохром с
Нокса
Митохондрия
модулятор апоптоза с повышенной регуляцией p53 (PUMA)
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000087088 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003873 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Энтрез Ген: BCL2-ассоциированный X-белок» .
^ a b c Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ (август 1993 г.). «Bcl-2 гетеродимеризуется in vivo с консервативным гомологом Bax, который ускоряет запрограммированную гибель клеток». Cell . 74 (4): 609–19. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90509-O . PMID 8358790 . S2CID 31151334 .
^ a b c d Sedlak TW, Oltvai ZN, Yang E, Wang K, Boise LH, Thompson CB, Korsmeyer SJ (август 1995 г.). «Множественные члены семейства Bcl-2 демонстрируют селективную димеризацию с Bax» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (17): 7834–8. Bibcode : 1995PNAS ... 92.7834S . DOI : 10.1073 / pnas.92.17.7834 . PMC 41240 . PMID 7644501 .
^ a b c d e f g h Вестфаль, Германия; Kluck, RM; Девсон, Дж. (Февраль 2014 г.). «Строительные блоки апоптотической поры: как Bax и Bak активируются и олигомеризуются во время апоптоза» . Гибель клеток и дифференциация . 21 (2): 196–205. DOI : 10.1038 / cdd.2013.139 . PMC 3890949 . PMID 24162660 .
^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность BAX» . Архивировано из оригинального 24 сентября 2015 года . Проверено 20 декабря 2009 года .
^ Гросс А, Jockel Дж, Вэй МС, Korsmeyer SJ (июль 1998 года). «Принудительная димеризация BAX приводит к его транслокации, митохондриальной дисфункции и апоптозу» . EMBO J . 17 (14): 3878–85. DOI : 10.1093 / emboj / 17.14.3878 . PMC 1170723 . PMID 9670005 .
^ Hsu YT, Вольтер KG, Youle RJ (апрель 1997). «Цитозоль-мембранное перераспределение Bax и Bcl-X (L) во время апоптоза» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (8): 3668–72. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3668H . DOI : 10.1073 / pnas.94.8.3668 . PMC 20498 . PMID 9108035 .
^ a b Пьерра Б., Симонен М., Куэто М., Местан Дж., Ферриньо П., Хайм Дж. (январь 2001 г.). «SH3GLB, новое семейство белков, связанных с эндофилином, с доменом SH3». Геномика . 71 (2): 222–34. DOI : 10.1006 / geno.2000.6378 . PMID 11161816 .
^ Вольтер KG, Hsu YT, Smith CL, Nechushtan A, Xi XG, Youle RJ (декабрь 1997). «Движение Bax из цитозоля в митохондрии во время апоптоза» . J. Cell Biol . 139 (5): 1281–92. DOI : 10,1083 / jcb.139.5.1281 . PMC 2140220 . PMID 9382873 .
^ а б Ши И, Чен Дж, Вен Ц, Чен Р, Чжэн И, Чен Ц, Тан Х (июнь 2003 г.). «Идентификация сайта белок-белок контакта и способ взаимодействия человеческого VDAC1 с белками семейства Bcl-2». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 305 (4): 989–96. DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 00871-4 . PMID 12767928 .
^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). «Дефицит апоптотических эффекторов Bax и Bak указывает на путь аутофагической гибели клеток, инициированный фотоповреждением эндоплазматического ретикулума» . Аутофагия . 2 (3): 238–40. DOI : 10,4161 / auto.2730 . PMID 16874066 .
^ МакАртур, Кейт; Уайтхед, Лахлан В .; Heddleston, John M .; Ли, Люси; Падман, Бенджамин С .; Оршот, Альт; Geoghegan, Niall D .; Чаппаз, Стефан; Дэвидсон, София; Сан Чин, Хуэй; Lane, Rachael M .; Драмиджанин, Мария; Saunders, Tahnee L .; Сугиана, Канни; Лессене, Ромина; Osellame, Laura D .; Чу, Тенг-Леонг; Дьюсон, Грант; Лазару, Майкл; Рамм, Георг; Лессен, Гийом; Райан, Майкл Т .; Роджерс, Келли Л .; ван Делфт, Марк Ф .; Кайл, Бенджамин Т. (22 февраля 2018 г.). «Макропоры BAK / BAX способствуют образованию митохондриальных грыж и оттоку мтДНК во время апоптоза» . Наука . 359 (6378): eaao6047. DOI : 10.1126 / science.aao6047 . PMID 29472455 .
^ а б Вэн Ц., Ли И, Сюй Д, Ши И, Тан Х (март 2005 г.). «Специфическое расщепление Mcl-1 каспазой-3 в апоптозе, индуцированном лигандом, индуцирующим апоптоз (TRAIL), в Т-клетках лейкемии Jurkat» . J. Biol. Chem . 280 (11): 10491–500. DOI : 10.1074 / jbc.M412819200 . PMID 15637055 .
^ Мияшита Т, S Краевского, КРАЕВСК М, Ван HG, Лин HK, Либерманн Д.А., Хоффман В, Рид JC (июнь 1994). «Опухолевый супрессор p53 является регулятором экспрессии генов bcl-2 и bax in vitro и in vivo». Онкоген . 9 (6): 1799–805. PMID 8183579 .
^ Selvakumaran МЫ, Лин HK, Мияшит Т, Ван HG, Краевский S, Рид JC, Хоффман В, Д Либерманна (июнь 1994 г.). «Немедленное раннее повышение экспрессии bax с помощью p53, но не TGF бета 1: парадигма различных путей апоптоза». Онкоген . 9 (6): 1791–8. PMID 8183578 .
^ a b Strobel T, Tai YT, Korsmeyer S, Cannistra SA (ноябрь 1998 г.). «BAD частично отменяет устойчивость к паклитакселу в раковых клетках яичников человека» . Онкоген . 17 (19): 2419–27. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202180 . PMID 9824152 .
^ Hoetelmans RW (2004). «Ядерные партнеры Bcl-2: Bax и PML». ДНК Cell Biol . 23 (6): 351–4. DOI : 10,1089 / 104454904323145236 . PMID 15231068 .
^ Lin B, Kolluri SK, Лин F, Лю W, Хан YH, Цао X, Dawson М. Рид JC, Чжан XK (2004). «Превращение Bcl-2 из протектора в убийцу путем взаимодействия с ядерным сиротским рецептором Nur77 / TR3». Cell . 116 (4): 527–40. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00162-X . PMID 14980220 . S2CID 17808479 .
^ Komatsu K, Miyashita T, Hang H, Hopkins KM, Zheng W, Cuddeback S, Yamada M, Lieberman HB, Wang HG (2000). «Человеческий гомолог S. pombe Rad9 взаимодействует с BCL-2 / BCL-xL и способствует апоптозу». Nat. Cell Biol . 2 (1): 1–6. DOI : 10.1038 / 71316 . PMID 10620799 . S2CID 52847351 .
^ Zhang H, Ниммер P, Розенберг SH, Ng SC, Joseph M (2002). «Разработка высокопроизводительного анализа поляризации флуоресценции для Bcl-x (L)». Анальный. Biochem . 307 (1): 70–5. DOI : 10.1016 / S0003-2697 (02) 00028-3 . PMID 12137781 .
^ Gillissen В, Essmann Ж, Граупнер В, Starck л, Radetzki S, Dörken В, Шульце-Osthoff К, ПТ Дэниел (2003). «Индукция гибели клеток с помощью гомолога только BH3 Bcl-2 Nbk / Bik опосредуется полностью Bax-зависимым митохондриальным путем» . EMBO J . 22 (14): 3580–90. DOI : 10,1093 / emboj / cdg343 . PMC 165613 . PMID 12853473 .
^ Чжан Н, Коуон SW-Якоба, Симонен М, Greenhalf Вт, Хейм Дж, Meyhack В (2000). «Структурная основа BFL-1 для его взаимодействия с BAX и его антиапоптотического действия в клетках млекопитающих и дрожжей» . J. Biol. Chem . 275 (15): 11092–9. DOI : 10.1074 / jbc.275.15.11092 . PMID 10753914 .
^ Cuddeback С.М., Yamaguchi Н, Komatsu К, Т Мияшита, Ямада М, У С, Синг S, Ван HG (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика Bif-1. Новый белок, содержащий домен 3 гомологии Src, который связывается с Bax» . J. Biol. Chem . 276 (23): 20559–65. DOI : 10.1074 / jbc.M101527200 . PMID 11259440 .
^ Марсо I, Brenner C, Zamzami N, Jürgensmeier JM, Susin SA, Виейра HL, Прево MC, Се Z, Мацуяма S, Reed JC, Кремер G (1998). «Bax и транслокатор адениновых нуклеотидов взаимодействуют в митохондриальном контроле апоптоза». Наука . 281 (5385): 2027–31. Bibcode : 1998Sci ... 281.2027M . DOI : 10.1126 / science.281.5385.2027 . PMID 9748162 .
^ Susini L; и другие. (Август 2008 г.). «TCTP защищает от апоптозной гибели клеток, подавляя функцию bax» . Смерть клетки отличается . 15 (8): 1211–20. DOI : 10.1038 / cdd.2008.18 . PMID 18274553 .
Перейти ↑ Nomura M, Shimizu S, Sugiyama T, Narita M, Ito T, Matsuda H, Tsujimoto Y (2003). «14-3-3 Взаимодействует напрямую с проапоптотическим Bax и отрицательно регулирует его» . J. Biol. Chem . 278 (3): 2058–65. DOI : 10.1074 / jbc.M207880200 . PMID 12426317 .
^ Хоппинс, Сюзанна; Эдлих, Франк; Cleland, Megan M .; Банерджи, Суджай; Маккаффери, Дж. Майкл; Юл, Ричард Дж .; Нуннари, Джоди (2011). «Растворимая форма Bax регулирует слияние митохондрий посредством гомотипических комплексов MFN2» . Молекулярная клетка . 41 (2): 150–160. DOI : 10.1016 / j.molcel.2010.11.030 . PMC 3072068 . PMID 21255726 .
^ a b Миньяр, V; Lalier, L; Париж, F; Валлетт, FM (29 мая 2014 г.). «Биоактивные липиды и контроль проапоптотической активности Bax» . Смерть клетки и болезнь . 5 (5): e1266. DOI : 10.1038 / cddis.2014.226 . PMC 4047880 . PMID 24874738 .
Внешние ссылки [ править ]
Расположение генома человека BAX и страница сведений о гене BAX в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q07812 (регулятор апоптоза человека BAX) в PDBe-KB .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q07813 (регулятор мышиного апоптоза BAX) в PDBe-KB .
vтеPDB галерея
1f16 : СТРУКТУРА РАСТВОРА ПРОАПОПТОТИЧЕСКОГО БЕЛКА BAX
