Бета-катенин

CTNNB1
Доступные конструкции PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1G3J , 1JDH , 1JPW , 1LUJ , 1P22 , 1QZ7 , 1T08 , 1TH1 , 2GL7 , 2Z6H , 3DIW , 3SL9 , 3SLA , 3TX7 , 4DJS , 3FQN , 3FQR
Идентификаторы
Псевдонимы	CTNNB1 , CTNNB, MRD19, броненосец, катенин бета 1, EVR7, NEDSDV
Внешние идентификаторы	OMIM: 116806 MGI: 88276 HomoloGene: 1434 Генные карты : CTNNB1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 3 (человека) [1] Группа 3п22.1 Начинать 41 194 741 п.н. [1] Конец 41 260 096 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 9 (мышь) [2] Группа 9 F4 | 9 72,19 см Начинать 120 929 216 п.н. [2] Конец 120 960 507 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • РНК-полимераза II, активирующая связывание фактора транскрипции • Связывание фактора транскрипции РНК-полимеразы II • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции • Связывание ДНК • Связывание с белком GO: 0001948 • Связывание SMAD • хроматина связывания • активность преобразователя сигнала • связывание двухцепочечной ДНК • подавляя связывания фактора транскрипции • белка С-конец связывания • протеинкиназы связывания • киназа связывания • андрогенового рецептора связывания • связывания ионного канала • рецептора эстрогена связывание • связывание I-СМАД • связывающий белок фосфатазы • транскрипционный фактор связывания • GO: 0001105 транскрипции коактиватор активность • рецептора ядерного гормона связывания • альфа-катенин связывания • фермента связывания • связывания ДНК - последовательности специфических РНК - полимеразы ядро промотора II • белок активность гетеродимеризации • связывание кадгерина • неупорядоченное специфическое связывание домена Сотовый компонент • адгезионные контакты • разрушение бета-катенин комплекс • белок-ДНК комплекс • lamellipodium • бета-катенин-TCF комплекс • бета-катенин-TCF7L2 комплекс • центросому • Z диск • двуклеточные плотные контакты • Регулятор транскрипционный комплекс • боковой плазматической мембраны • цитоплазма • кора клетки • апикальная часть клетки • полюс веретена • комплекс Scrib-APC-бета-катенин • комплекс катенин-TCF7L2 • ядерный эухроматин • комплекс флотилина • интеркалированный диск • ядро клетки • межклеточное соединение • мембрана • сигналосома Wnt • базолатеральная плазматическая мембрана • клеточная мембрана • цитоскелет • внеклеточная экзосома • нуклеоплазма • центр организации микротрубочек • периферия клетки • комплекс апикального соединения • проекционная мембрана клетки • фокальная адгезия • микроворсинки мембрана • прилегающая фасция • цитозоль • соединение клеток • перинуклеарная область цитоплазмы • комплекс катенина • синапс • внутриклеточный • макромолекулярный комплекс • пресинаптическая мембрана • клеточная проекция • постсинаптическая мембрана • коллатераль Шаффера - синапс CA1 • цитоплазматический компонент пресинаптической активной зоны • постсинаптическая плотность, внутриклеточный компонент Биологический процесс • эмбриональное развитие мозга • негативная регуляция пролиферации клеток • образование почечных пузырьков • позитивная регуляция каскада MAPK • формирование проксимального / дистального паттерна • позитивная регуляция пролиферации нейробластов • химическая синаптическая передача • васкулогенез центральной нервной системы • развитие внутреннего мозгового вещества почки • транскрипция, ДНК • предполагается • положительная регуляция апоптотического процесса нейронов • канонический путь передачи сигналов Wnt • эмбриональный морфогенез передней кишки • формирование энтодермы • обязательство судьбы энтодермальных клеток • организация синапсов • образование трахеи • клеточный процесс • положительная регуляция поддержания теломер с помощью теломеразы • развитие нервной пластинки • негативная регуляция сумоилирования белка • дифференцировка клеток легких • васкулогенез • клеточная локализация белка • индукция в легких • гематопоэз • развитие почек • положительная регуляция экспрессии генов • организация сращений • развитие наружного мозгового вещества почек • Развитие вилочковой • регулирование миелинизации • положительное регулирование пролиферации клеток • эпителиальные трубки ветвления участвуют в морфогенезе легких • резорбции кости • эпителиальной дифференцировки клеток участвует в простате развития • регулирование эухроматином связывания • волосяной фолликул морфогенез • формирование волосяного фолликула плакода • нейрон миграция • отрицательная регуляция дифференцировки хондроцитов • образование грибовидных сосочков • позитивная регуляция выработки интерферона I типа • негативной регуляции митотического клеточного цикла, эмбриональная • развитие эктодермы • трахеи морфогенез • Т дифференцировки клеток в тимусе • Развитие поджелудочной железы • Развитие черепных ганглий • регуляция апоптоза процесса • развитие легких • положительное регулирование развития скелетной мышечной ткани • синаптических везикул транспорта • положительное регулирование активности теломеразы • морфогенез эмбрионального эпителия • развитие почечной системы • развитие ооцитов • процесс цикла волос • спецификация эмбриональной оси • опосредованное хроматином поддержание транскрипции • эмбриональный морфогенез передних конечностей • спецификация передней / задней оси • позитивная регуляция дифференцировки эндотелиальных клеток • регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • развитие органов животных • негативная регуляция мезенхимального перехода в эпителиальный, участвующего в морфогенез метанефроса • спецификация дорсальной / вентральной оси • позитивная регуляция дифференцировки мышечных клеток • позитивная регуляция апоптотического процесса • регуляция локализации белка на поверхности клетки • сигнальный путь рецептора андрогенов • развитие нервной системы • развитие переднего мозга • дифференцировка волосковых клеток • негативная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • регуляция дифференцировки эпителиальных клеток • позитивная регуляция метилирования гистона H3-K4 • эмбриональный морфогенез пальца • морфогенез эндотелиальной трубки • дифференцировка остеокластов • регуляция транскрипции на основе ДНК • регуляция дифференцировки остеокластов • ответ на лекарство • дифференцировка нейронов • эпителиально-мезенхимальный переход • спецификация клеточной судьбы • одонтогенез дентинсодержащего зуба • развитие среднего мозга • позитивная регуляция пролиферации мезенхимальных клеток • позитивная регуляция процесса биосинтеза гепарансульфат-протеогликана • дифференцировка гладкомышечных клеток • судьба глиальных клеток определение • определение судьбы клеток • положительная регуляция определения дорсальной идентичности • регуляция пролиферации Т-клеток • гаструляция с формированием рта вторым • негативная регуляция апоптотического сигнального пути • развитие яйцевода • клеточный ответ на стимул фактора роста • развитие мужских гениталий • негативная регуляция экспрессии генов • формирование нефронных канальцев • регуляция дифференцировки остеобластов • регуляция ангиогенеза • клеточный морфогенез, участвующий в дифференцировке • клеточный матрикс адгезия • развитие ганглия задних корешков • регуляция клеточной пролиферации • эмбриональный скелетный морфогенез суставов конечностей • развитие сердца • Дифференцировка Т-клеток • формирование дорсального / вентрального паттерна • формирование слоя в коре головного мозга • канонический сигнальный путь Wnt, участвующий в позитивной регуляции пролиферации клеток сердечного тракта • канонический сигнальный путь Wnt, участвующий в позитивной регуляции перехода эпителия в мезенхиму • позитивная регуляция дифференцировки остеобластов • негативная регуляция дифференцировки остеокластов • регуляция связывания основного промотора • морфогенез гениталий • негативная регуляция гибели нейронов • созревание клеток • клеточная пролиферация • разветвление, участвующее в морфогенезе зачатка мочеточника • дифференцировка клеток • локализация белка на поверхности клетки • эмбриональный морфогенез задних конечностей • негативная регуляция дифференцировки олигодендроцитов • морфогенез метанефроса • регуляция слипания центриолей и центриолей • развитие конечностей • положительная регуляция пролиферации эпителиальных клеток, участвующих в развитии предстательной железы • регуляция пролиферации кардиобластов вторичного поля сердца • регуляция пролиферации фибробластов • регуляция пролиферации гладкомышечных клеток • развитие кожи • развитие скелетной системы • развитие заднего мозга • регуляция импорта ионов кальция • пролиферация мезенхимальных клеток, участвующих в развитии легких • регуляция дифференцировки эпителиальных клеток нефронных канальцев • клеточный ответ на индол-3-метанол • канонический путь передачи сигналов Wnt, участвующий в негативной регуляции процесс апоптоза • регуляция экспрессии генов • регуляция клеточной дифференцировки • стволовые клетки обслуживание населения • регулирование нейрогенеза • положительная регуляция опосредованного хроматином поддержания транскрипции • внутриутробное эмбриональное развитие • развитие мезенхимы, связанное с легкими • негативная регуляция дифференцировки клеток • позитивная регуляция передачи сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB • развитие сосудистой сети • развитие симпатических ганглиев • положительная регуляция дифференцировка эпителиальных клеток • позитивная регуляция ветвления, участвующая в морфогенезе легких • морфогенез хрусталика в глазу камерного типа • позитивная регуляция перехода эпителия в мезенхиму • положительная регуляция сигнального пути рецептора фактора роста фибробластов • развитие сердечной трубки эмбриона • регуляция слипчивости центромерных сестринских хроматид • позитивная регуляция транскрипции по шаблону ДНК, инициация • позитивная регуляция транскрипции, шаблон по ДНК • ветвление, участвующее в морфогенезе кровеносных сосудов • позитивная регуляция из-последовательности специфического связывания ДНК фактора транскрипции активности • клеточная адгезия • отрицательная регуляция транскрипции ДНК-шаблонный • адгезионные контакты в сборе • положительное регулирование транскрипции с РНК - полимеразы II промотор • Сигнальный путь Wnt, путь модуляции кальция • Сборка комплекса бета-катенин-TCF • Разборка комплекса деструкции бета-катенина • Развитие черепной скелетной системы • Опосредованный протеасомами убиквитин-зависимый белковый катаболический процесс • Путь передачи сигналов Wnt • Канонический путь передачи сигналов Wnt, участвующий в дофаминергических дифференцировка нейронов • ответ на эстрадиол • дифференцировка дофаминергических нейронов среднего мозга • проникновение бактерии в клетку-хозяин • негативная регуляция гибели нейронов, вызванная окислительным стрессом • позитивная регуляция связывания основного промотора • Вирусный процесс GO: 0022415 • негативная регуляция ангиогенеза • негативная регуляция дифференцировки эпителиальных клеток • негативная регуляция апоптотического процесса • позитивная регуляция молекулярной функции • позитивная регуляция пролиферации эпителиальных клеток • негативная регуляция нейрогенеза • регуляция времени анагена • регуляция канонического пути передачи сигналов Wnt • кластеризация синаптических везикул • межклеточная адгезия • расширение проекции нейрона • положительная регуляция пролиферации нервных клеток-предшественников • полиубиквитинирование белков • тканевый гомеостаз Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	1499	12387
Ансамбль	ENSG00000168036	ENSMUSG00000006932
UniProt	P35222	Q02248
RefSeq (мРНК)	NM_001098209 NM_001098210 NM_001904 NM_001330729	NM_001165902 NM_007614
RefSeq (белок)	NP_001091679 NP_001091680 NP_001317658 NP_001895	NP_001159374 NP_031640
Расположение (UCSC)	Chr 3: 41.19 - 41.26 Мб	Chr 9: 120.93 - 120.96 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Катенин бета-1 , также известная как бета-катенин , является белком , который в организме человека кодируется CTNNB1 геном .

β-катенин - это белок с двойной функцией , участвующий в регуляции и координации межклеточной адгезии и транскрипции генов . В организме человека белок CTNNB1 кодируются CTNNB1 геном . ^{[5] [6]} У дрозофилы гомологичный белок называется броненосцем . β-катенин является субъединицей белкового комплекса кадгерина и действует как преобразователь внутриклеточного сигнала в сигнальном пути Wnt . ^{[7] [8] [9]} Он является членом семейства белков катенина и гомологичен γ-катенину , также известному какплакоглобин . Бета-катенин широко экспрессируется во многих тканях. В сердечной мышце бета-катенин локализуется в слипчивых соединениях в интеркалированных дисковых структурах, которые имеют решающее значение для электрического и механического взаимодействия между соседними кардиомиоцитами .

Мутации и избыточная экспрессия β-катенина связаны со многими видами рака, включая гепатоцеллюлярную карциному , колоректальную карциному , рак легких , злокачественные опухоли груди , рак яичников и эндометрия . ^[10] Изменения в локализации и уровнях экспрессии бета-катенина были связаны с различными формами сердечных заболеваний , включая дилатационную кардиомиопатию . β-катенин регулируется и разрушается комплексом разрушения бета-катенина и, в частности, белком аденоматозного полипоза (APC), кодируемым подавляющим опухольГен APC . Следовательно, генетическая мутация гена APC также тесно связана с раком, в частности с колоректальным раком, возникающим в результате семейного аденоматозного полипоза (FAP).

Открытие [ править ]

Бета-катенин был первоначально открыт в начале 1990-х годов как компонент комплекса адгезии клеток млекопитающих : белок, ответственный за цитоплазматическое закрепление кадгеринов . ^[11] Но очень скоро стало понятно, что белок броненосца дрозофилы, участвующий в опосредовании морфогенных эффектов Wingless / Wnt, гомологичен β-катенину млекопитающих не только по структуре, но и по функциям. ^[12] Таким образом, бета-катенин стал одним из первых примеров подражания : белок, выполняющий более одной радикально отличной клеточной функции.

Структура [ править ]

Структура белка [ править ]

Ядро бета-катенина состоит из нескольких очень характерных повторов , каждый длиной примерно 40 аминокислот. Все эти элементы, называемые повторами броненосцев , складываются вместе в единый жесткий белковый домен удлиненной формы, называемый доменом броненосца (ARM). Средний повтор броненосца состоит из трех альфа-спиралей . Первый повтор β-катенина (около N-конца) немного отличается от других - он имеет удлиненную спираль с перегибом, образованный слиянием спиралей 1 и 2. ^[13]Из-за сложной формы отдельных повторов весь домен ARM не является прямым стержнем: он обладает небольшой кривизной, так что образуется внешняя (выпуклая) и внутренняя (вогнутая) поверхности. Эта внутренняя поверхность служит сайтом связывания лиганда для различных партнеров по взаимодействию доменов ARM.

Сегменты N-концевой и C-концевой по отношению к домену ARM сами по себе не принимают никакой структуры в решении. Однако эти внутренне неупорядоченные области играют решающую роль в функции бета-катенина. N-концевая неупорядоченная область содержит консервативный короткий линейный мотив, ответственный за связывание TrCP1 (также известного как β-TrCP) E3 убиквитинлигазы, но только когда он фосфорилирован . Таким образом, деградация β-катенина опосредуется этим N-концевым сегментом. С другой стороны, С-концевой участок является сильным трансактиватором при рекрутировании на ДНК.. Этот сегмент не полностью нарушен: часть С-концевого удлинения образует стабильную спираль, которая упаковывается против домена ARM, но может также взаимодействовать с отдельными партнерами по связыванию. ^[14] Этот небольшой структурный элемент (HelixC) закрывает С-конец домена ARM, защищая его гидрофобные остатки. HelixC не является необходимым для бета-катенина для функционирования в межклеточной адгезии. С другой стороны, это необходимо для передачи сигналов Wnt: возможно, для привлечения различных коактиваторов, таких как 14-3-3zeta. ^[15] Тем не менее, его точные партнеры среди общих комплексов транскрипции все еще не полностью изучены, и они, вероятно, включают тканеспецифичных игроков. ^[16] Примечательно, что С-концевой сегмент β-катенина может имитировать эффекты всегоПуть Wnt, если он искусственно слит с ДНК-связывающим доменом фактора транскрипции LEF1 . ^[17]

Плакоглобин (также называемый гамма-катенином) имеет поразительно похожую архитектуру на структуру бета-катенина. Их домены ARM не только похожи друг на друга как по архитектуре, так и по способности связывания лиганда, но и N-концевой β-TrCP-связывающий мотив также консервативен в плакоглобине, подразумевая общее происхождение и общую регуляцию с β-catenin. ^[18] Однако плакоглобин является очень слабым трансактиватором, когда он связан с ДНК - это, вероятно, вызвано дивергенцией их С-концевых последовательностей (у плакоглобина, по-видимому, отсутствуют мотивы трансактиватора , и, таким образом, он подавляет гены-мишени пути Wnt вместо их активации. ). ^[19]

Партнеры, привязанные к домену броненосцев [ править ]

Как показано выше, домен ARM бета-катенина действует как платформа, с которой могут связываться определенные линейные мотивы . Расположенные в структурно разнообразных партнерах, мотивы связывания β-catenin обычно неупорядочены сами по себе и обычно принимают жесткую структуру при вовлечении домена ARM - как видно для коротких линейных мотивов . Однако мотивы, взаимодействующие с β-катенином, также обладают рядом специфических характеристик. Во-первых, они могут достигать или даже превышать длину 30 аминокислот и контактировать с доменом ARM на чрезмерно большой площади поверхности. Другой необычной особенностью этих мотивов является их зачастую высокая степень фосфорилирования . Такой Ser /События фосфорилирования Thr значительно усиливают связывание многих связывающих β-catenin мотивов с доменом ARM. ^[20]

Структура бета-катенина в комплексе с катенин-связывающим доменом партнера транскрипционной трансактивации TCF обеспечивает начальную структурную дорожную карту того, сколько партнеров по связыванию бета-катенина могут формировать взаимодействия. ^[21] Эта структура демонстрирует, как иначе неупорядоченный N-конец TCF адаптировался к тому, что казалось жесткой конформацией, с мотивом связывания, охватывающим множество повторов бета-катенина. Были определены «горячие точки» относительно сильного заряженного взаимодействия (предсказанные, а затем подтвержденные как консервативные для взаимодействия бета-катенин / Е-кадгерин), а также гидрофобные области, которые считались важными в общем способе связывания и как потенциально небольшие терапевтические. ингибитор молекулы нацелен против определенных форм рака. Более того, следующие исследования продемонстрировали еще одну особенность - пластичность связывания N-конца TCF с бета-катенином. ^{[22] [23]}

Сходным образом мы находим знакомый E-cadherin , цитоплазматический хвост которого контактирует с доменом ARM таким же каноническим образом. ^[24] каркасный белок аксины (два тесно связанных паралоги, Axin 1 и Axin 2 ) содержит подобный мотив взаимодействия на его длинный, неупорядоченном среднем сегменте. ^[25] Хотя одна молекула аксина содержит только один мотив привлечения β-катенина, его партнер, белок Adenomatous Polyposis Coli (APC), содержит 11 таких мотивов в тандемном расположении на протомер, таким образом, способный взаимодействовать с несколькими молекулами β-катенина одновременно. . ^[26] Поскольку поверхность домена ARM обычно может вмещать только один пептидный мотив в любой момент времени, все эти белки конкурируют за один и тот же клеточный пул молекул β-катенина. Это соревнование является ключом к пониманию того, как работает сигнальный путь Wnt .

Однако этот «основной» сайт связывания β-катенина домена ARM отнюдь не единственный. Первые спирали домена ARM образуют дополнительный, специальный карман для взаимодействия белок-белок: он может вмещать образующий спираль линейный мотив, обнаруженный в коактиваторе BCL9 (или тесно связанном с ним BCL9L ) - важном белке, участвующем в передаче сигналов Wnt . ^[27] Хотя точные детали гораздо менее ясны, похоже, что тот же сайт используется альфа-катенином, когда бета-катенин локализуется в слипчивых соединениях. ^[28] Поскольку этот карман отличается от «основного» сайта связывания домена ARM, нет конкуренции между альфа-катенином и E-кадгерином или между TCF1 и BCL9, соответственно. ^[29]С другой стороны, BCL9 и BCL9L должны конкурировать с α-катенином за доступ к молекулам β-катенина. ^[30]

Функция [ править ]

Регулирование деградации через фосфорилирование [ править ]

Клеточный уровень бета-катенина в основном контролируется его убиквитинизацией и протеосомной деградацией . Е3 убиквитинлигаза TrCP1 (также известный как бета-TrCP) может распознавать β-катенин в качестве своего субстрата через короткий линейный мотив на неупорядоченной N-конца. Однако этот мотив (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) β-катенина должен быть фосфорилирован по двум серинам , чтобы быть способным связывать β-TrCP. Фосфорилирование мотива осуществляет гликоген-синтаза-киназа 3.альфа и бета (GSK3α и GSK3β). GSK3 являются конститутивно активными ферментами, участвующими в нескольких важных регуляторных процессах. Однако существует одно требование: субстраты GSK3 должны быть предварительно фосфорилированы на четыре аминокислоты ниже (С-конец) фактического сайта-мишени. Таким образом, для его активности также требуется «прайминговая киназа». В случае бета-катенина наиболее важной примирующей киназой является казеинкиназа I (CKI). Как только субстрат, богатый серин-треонином, был «примирован», GSK3 может «ходить» по нему от С-конца к N-концу, фосфорилируя каждый 4-й остаток серина или треонина в ряду. Этот процесс также приведет к двойному фосфорилированию вышеупомянутого мотива узнавания β-TrCP.

Комплекс разрушения бета-катенина [ править ]

Для того, чтобы GSK3 была высокоэффективной киназой на субстрате, предварительного фосфорилирования недостаточно. Существует одно дополнительное требование: подобно митоген-активируемым протеинкиназам (MAPK), субстраты должны связываться с этим ферментом посредством высокоаффинных стыковочных мотивов . Бета-катенин не содержит таких мотивов, но есть специальный белок: аксин . Более того, его стыковочный мотив GSK3 находится непосредственно рядом с мотивом связывания β-катенина. ^[25] Таким образом, аксин действует как настоящий скаффолдный белок , сближая фермент (GSK3) и его субстрат (β-катенин).

Но даже аксин действует не один. Через свой N-концевой регулятор домена передачи сигналов G-белка (RGS) он рекрутирует белок аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC). APC подобен огромной «рождественской елке»: с множеством мотивов связывания β-катенина (одна молекула APC имеет 11 таких мотивов ^[26] ), он может собирать как можно больше молекул β-катенина. ^[31] APC может взаимодействовать с несколькими молекулами аксина одновременно, так как он имеет три мотива SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) для связывания RGS-доменов, обнаруженных в аксине.. Кроме того, аксин также может олигомеризоваться через свой C-концевой домен DIX. Результатом является огромная мультимерная сборка белка, предназначенная для фосфорилирования β-катенина. Этот комплекс обычно называют комплексом разрушения бета-катенина , хотя он отличается от протеосомного аппарата, фактически ответственного за деградацию бета-катенина. ^[32] Он только маркирует молекулы β-катенина для последующего разрушения.

Сигнализация Wnt и регулирование разрушения [ править ]

В покоящихся клетках молекулы аксинов олигомеризуются друг с другом через свои C-концевые домены DIX, которые имеют два интерфейса связывания. Таким образом они могут строить линейные олигомеры или даже полимеры внутри цитоплазмы клеток. Домены DIX уникальны: единственными другими белками, имеющими домен DIX, являются Disheveled и DIXDC1 . (Один белок Dsh у Drosophila соответствует трем паралогическим генам, Dvl1 , Dvl2 и Dvl3 у млекопитающих .) Dsh ассоциируется с цитоплазматическими областями рецепторов Frizzled с его PDZ и DEP домены . Когда молекула Wnt связывается с Frizzled , она вызывает малоизвестный каскад событий, которые приводят к обнажению домена DIX dishevelled и созданию идеального сайта связывания для аксина . Аксин затем титруется от его олигомерных ансамблей - комплекса разрушения β-катенина - с помощью Dsh . ^[33] После связывания с рецепторным комплексом аксин становится неспособным к связыванию β-катенина и активности GSK3. Важно отметить, что цитоплазматические сегменты белков LRP5 и LRP6, ассоциированных с Frizzled, содержат псевдосубстратные последовательности GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), соответствующим образом «примированные» (предварительно фосфорилированные) посредствомCKI , как если бы он был настоящим субстратом GSK3. Эти ложные сайты-мишени значительно ингибируют активность GSK3 в конкурентной борьбе. ^[34] Таким образом, аксин, связанный с рецептором, не будет опосредовать фосфорилирование β-катенина. Поскольку бета-катенин больше не маркируется для разрушения, но продолжает вырабатываться, его концентрация увеличится. Как только уровни β-катенина поднимаются до уровня, достаточного для насыщения всех участков связывания в цитоплазме, он также перемещается в ядро. После привлечения факторов транскрипции LEF1 , TCF1 , TCF2 или Tcf3 , β-катенин заставляет их расцепить свои предыдущие партнеры: Groucho белки. В отличие от Граучо , этот рекрутрепрессоры транскрипции (например, гистон-лизинметилтрансферазы ), бета-катенин будет связывать активаторы транскрипции , включая гены-мишени.

Роль в межклеточной адгезии [ править ]

Комплексы межклеточной адгезии необходимы для образования сложных тканей животных. β-катенин является частью белкового комплекса , образующего слипчивые соединения . ^[35] Эти клеточно-клеточные адгезионные комплексы необходимы для создания и поддержания слоев и барьеров эпителиальных клеток . Как компонент комплекса, β-катенин может регулировать рост клеток и адгезию между клетками. Он также может быть ответственным за передачу сигнала контактного ингибирования, который заставляет клетки прекращать деление после того, как эпителиальный лист готов. ^[36] Комплекс E-кадгерин-β-катенин-α-катенин слабо связан с актиновыми филаментами . Адгезивные соединения требуют значительныхпротеиновая динамика для связывания с актиновым цитоскелетом ^[35], тем самым обеспечивая механотрансдукцию . ^[37]

Важным компонентом адгезивных соединений являются белки кадгерина . Кадгерины образуют структуры межклеточного соединения, известные как адгезивные соединения, а также десмосомы . Кадгерины способны к гомофильным взаимодействиям через свои внеклеточные повторяющиеся домены кадгерина Са2 + -зависимым образом; это может удерживать вместе соседние эпителиальные клетки . Находясь в соединении адгезивов , кадгерины рекрутируют молекулы β-катенина на свои внутриклеточные области ^{[ требуется пояснение ]} . β-катенин, в свою очередь, ассоциируется с еще одним весьма динамического белка, α-катенина, который напрямую связывается с актиновыми филаментами . ^[38] Это возможно, потому что α-катенин и кадгерины связываются в разных местах с β-катенином. ^{[ необходима цитата ]} Комплекс β-катенин - α-катенин может физически образовывать мост между кадгеринами и актиновым цитоскелетом . ^[39] Организация комплекса кадгерин-катенин дополнительно регулируется посредством фосфорилирования и эндоцитоза его компонентов. ^{[ необходима цитата ]}

Роли в развитии [ править ]

Бета-катенин играет центральную роль в управлении несколькими процессами развития, так как он может напрямую связывать факторы транскрипции и регулироваться диффузным внеклеточным веществом: Wnt . Он воздействует на ранние эмбрионы, индуцируя целые области тела, а также отдельные клетки на более поздних стадиях развития. Он также регулирует физиологические процессы регенерации.

Раннее эмбриональное формирование паттерна [ править ]

Передача сигналов Wnt и экспрессия зависимых от бета-катенина генов играют критическую роль во время формирования различных областей тела у ранних эмбрионов. Экспериментально модифицированные эмбрионы, не экспрессирующие этот белок, не смогут развить мезодерму и инициировать гаструляцию . ^[40] На стадиях бластулы и гаструлы пути Wnt, а также пути BMP и FGF будут индуцировать образование переднезадней оси, регулировать точное размещение первичной полоски (гаструляция и формирование мезодермы), а также процесс нейруляции (центральная развитие нервной системы). ^[41]

В ооцитах Xenopus β-catenin изначально одинаково локализован во всех областях яйца, но он нацелен на убиквитинирование и деградацию комплексом деструкции β-catenin. Оплодотворение яйца вызывает вращение внешних кортикальных слоев, перемещая кластеры белков Frizzled и Dsh ближе к экваториальной области. β-катенин будет локально обогащаться под влиянием пути передачи сигналов Wnt в клетках, которые наследуют эту часть цитоплазмы. В конечном итоге он переместится в ядро, чтобы связать TCF3 , чтобы активировать несколько генов, которые определяют характеристики дорсальных клеток. ^[42]Эта передача сигналов приводит к образованию области клеток, известной как серый полумесяц, которая является классическим организатором эмбрионального развития. Если эта область удаляется из эмбриона хирургическим путем, гаструляция вообще не происходит. β-Катенин также играет решающую роль в индукции бластопора губы, который, в свою очередь, инициирует гаструляцию . ^[43] Ингибирование трансляции GSK-3 путем инъекции антисмысловой мРНК может вызвать образование второго бластопора и избыточной оси тела. Подобный эффект может быть результатом сверхэкспрессии β-катенина. ^[44]

Асимметричное деление клеток [ править ]

Бета-катенин также участвует в регуляции судьбы клеток посредством асимметричного деления клеток в модельном организме C. elegans . Подобно ооцитам Xenopus , это, по сути, результат неравномерного распределения Dsh , Frizzled , аксина и APC в цитоплазме материнской клетки. ^[45]

Обновление стволовых клеток [ править ]

Одним из наиболее важных результатов передачи сигналов Wnt и повышенного уровня бета-катенина в некоторых типах клеток является поддержание плюрипотентности . ^[41] В других типах клеток и на стадиях развития β-катенин может способствовать дифференцировке , особенно в направлении клонов мезодермальных клеток.

Эпителиально-мезенхимальный переход [ править ]

Бета-катенин также действует как морфоген на более поздних стадиях эмбрионального развития. Вместе с TGF-β важная роль β-катенина состоит в том, чтобы вызывать морфогенные изменения в эпителиальных клетках. Это побуждает их отказаться от плотной адгезии и принять более мобильный и слабо связанный мезенхимальный фенотип. Во время этого процесса эпителиальные клетки теряют экспрессию таких белков, как E-cadherin , Zonula occludens 1 (ZO1) и цитокератин . В то же время они включают экспрессию виментина , альфа-актина гладких мышц (ACTA2) и специфического для фибробластов белка 1 (FSP1). Они также производят компоненты внеклеточного матрикса, такие как коллаген I типа.и фибронектин . Аберрантная активация пути Wnt вовлечена в патологические процессы, такие как фиброз и рак. ^[46] В развитии сердечной мышцы бета-катенин выполняет двухфазную роль. Первоначально активация Wnt / beta-catenin важна для передачи мезенхимных клеток сердечному клону; однако на более поздних стадиях развития требуется подавление бета-катенина. ^{[47] [48] [49]}

Участие в кардиологической физиологии [ править ]

В сердечной мышце бета-катенин образует комплекс с N-кадгерином на слипчивых соединениях внутри интеркалированных дисковых структур, которые отвечают за электрическое и механическое соединение соседних сердечных клеток. Исследования на модели кардиомиоцитов желудочков взрослых крыс показали, что появление и распределение бета-катенина регулируется пространственно-временным путем во время повторной дифференцировки этих клеток в культуре. В частности, бета-катенин является частью отдельного комплекса с N-кадгерином и альфа-катенином , который в изобилии присутствует в местах соединения спаек на ранних стадиях после кардиомиоцитов.изоляция для реформирования межклеточных контактов. ^[50] Было показано , что бета-катенин образует комплекс с Emerin в кардиомиоцитах на слипчивых соединений в пределах вставочных дисков ; и это взаимодействие зависит от присутствия сайтов фосфорилирования GSK 3-бета на бета-катенине. Выключение эмерина значительно изменило локализацию бета-катенина и общую архитектуру интеркалированного диска , которая напоминала фенотип дилатационной кардиомиопатии . ^[51]

В моделях сердечных заболеваний на животных раскрыты функции бета-катенина. На модели стеноза аорты и гипертрофии левого желудочка у морских свинок было показано, что бета-катенин изменяет субклеточную локализацию с интеркалированных дисков на цитозоль , несмотря на отсутствие изменений в общей клеточной концентрации бета-катенина. винкулин показал аналогичный профиль изменений. N-кадгерин не показал никаких изменений, и не было компенсаторной активации плакоглобина на интеркалированных дисках в отсутствие бета-катенина. ^[52] В модели кардиомиопатии у хомяка.и сердечная недостаточность , межклеточные адгезии были нерегулярными и дезорганизованными, а уровни экспрессии слипчивых соединений / интеркалированного диска и ядерных пулов бета-катенина были снижены. ^[53] Эти данные предполагают, что потеря бета-катенина может играть роль в пораженных интеркалированных дисках, что связано с гипертрофией сердечной мышцы и сердечной недостаточностью . В крысиной модели инфаркта миокарда , аденовирусный переноса гена , не phosphorylatable , конститутивно-активные бета-катенин уменьшение размеров MI, активировал клеточный цикл, и уменьшил количество апоптоза в кардиомиоцитах и сердечных миофибробластах . Это открытие согласуется с повышенной экспрессией белков, способствующих выживанию, сурвивина и Bcl-2 и фактора роста эндотелия сосудов, одновременно способствуя дифференцировке сердечных фибробластов в миофибробласты . Эти данные свидетельствуют о том, что бета-катенин может способствовать процессу регенерации и заживления после инфаркта миокарда . ^[54] На модели крыс со спонтанной гипертонической сердечной недостаточностью исследователи обнаружили перемещение бета-катенина изинтеркалированный диск / сарколемма в ядро , о чем свидетельствует снижение экспрессии бета-катенина во фракции мембранного белка и увеличение ядерной фракции. Кроме того, они обнаружили ослабление связи между киназой-3β гликогенсинтазы и бета-катенином, что может указывать на изменение стабильности белка. В целом, результаты показывают, что повышенная ядерная локализация бета-катенина может быть важной в прогрессировании сердечной гипертрофии . ^[55]

Что касается механистической роли бета-катенина в сердечной гипертрофии , исследования на трансгенных мышах показали несколько противоречивые результаты относительно того, является ли повышающая регуляция бета-катенина полезной или вредной. ^{[56] [57] [58]} Недавнее исследование мышей с условным нокаутом, у которых либо отсутствовал бета-катенин в целом, либо экспрессировалась нерасщепляемая форма бета-катенина в кардиомиоцитах, была выявлена ​​потенциальная причина этих несоответствий. По-видимому, существует строгий контроль над субклеточной локализацией бета-катенина в сердечной мышце . Мыши, лишенные бета-катенина, не имели явного фенотипа в миокарде левого желудочка. ; однако у мышей, несущих стабилизированную форму бета-катенина, развилась дилатационная кардиомиопатия , что позволяет предположить, что временная регуляция бета-катенина с помощью механизмов деградации белка является критической для нормального функционирования бета-катенина в клетках сердца. ^[59] В модели мышей с нокаутом десмосомного белка, плакоглобина , участвующего в аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка , стабилизация бета-катенина также была усилена, предположительно для компенсации потери его гомолога плакоглоблина. Эти изменения были согласованы с активацией Akt и киназой гликогенсинтазы 3β.подавление, что еще раз указывает на то, что аномальная стабилизация бета-катенина может быть вовлечена в развитие кардиомиопатии . ^[60] Дальнейшие исследования с использованием двойного нокаута плакоглобина и бета-катенина показали, что при двойном нокауте развиваются кардиомиопатия , фиброз и аритмии, приводящие к внезапной сердечной смерти . Архитектура интеркалированного диска была серьезно нарушена, а щелевые контакты, резидентные коннексином 43, были заметно уменьшены. Измерения электрокардиограммы зафиксировали спонтанные летальные желудочковые аритмии у двойных трансгенных животных, что позволяет предположить, что два катенина - бета-катенин и плакоглобин являются критическими и незаменимыми для механоэлектрического взаимодействия в кардиомиоцитах . ^[61]

Клиническое значение [ править ]

Роль в депрессии [ править ]

Согласно исследованию, проведенному в Медицинской школе Икана на горе Синай и опубликованному 12 ноября, зависит от того, сможет ли мозг конкретного человека эффективно справляться со стрессом и, следовательно, его восприимчивость к депрессии, от бета-катенина в мозгу каждого человека. 2014 г. в журнале Nature. ^[62] Более высокая передача сигналов бета-катенина увеличивает гибкость поведения, тогда как дефектная передача сигналов бета-катенина приводит к депрессии и снижению контроля стресса. ^[62]

Роль в сердечных заболеваниях [ править ]

Измененные профили экспрессии бета-катенина были связаны с дилатационной кардиомиопатией у людей. Повышение экспрессии бета-катенина обычно наблюдается у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. ^[63] В конкретном исследовании у пациентов с конечной стадией дилатационной кардиомиопатии были обнаружены почти удвоенные уровни мРНК и белка рецептора эстрогена альфа (ER-альфа) , а также взаимодействие ER-альфа / бета-катенин, присутствующее на интеркалированных дисках контроля, без Было потеряно пораженное человеческое сердце, что позволяет предположить, что потеря этого взаимодействия на вставленном диске может играть роль в прогрессировании сердечной недостаточности . ^[64] Вместе с BCL9и белки PYGO , бета-катенин координирует различные аспекты развития слуха , а мутации в Bcl9 или Pygo в модельных организмах, таких как мыши и рыбки данио, вызывают фенотипы, которые очень похожи на врожденные пороки сердца человека . ^[65]

Участие в раке [ править ]

Бета-катенин - это протоонкоген . Мутации этого гена обычно встречаются в различных видов рака: в первичной гепатоцеллюлярной карциномы , рака прямой кишки , рака яичников , рака молочной железы , рака легких и глиобластомы . Было подсчитано, что примерно 10% всех образцов тканей, секвенированных от всех видов рака, обнаруживают мутации в гене CTNNB1. ^[66]Большинство этих мутаций группируются в крошечной области N-концевого сегмента β-катенина: мотив связывания β-TrCP. Мутации с потерей функции этого мотива по существу делают невозможным убиквитинилирование и деградацию β-катенина. Это заставит β-катенин перемещаться в ядро ​​без какого-либо внешнего стимула и непрерывно управлять транскрипцией его генов-мишеней. Повышенные уровни ядерного β-катенина также были отмечены при базально-клеточной карциноме (BCC), ^[67] плоскоклеточном раке головы и шеи (HNSCC), раке простаты (CaP), ^[68] пиломатриксоме (PTR) ^[69] и медуллобластоме ( MDB) ^[70]Эти наблюдения могут указывать или не указывать на мутацию в гене β-catenin: другие компоненты пути Wnt также могут быть ошибочными.

Подобные мутации также часто наблюдаются в мотивах рекрутирования β-catenin APC . Наследственные мутации APC с потерей функции вызывают состояние, известное как семейный аденоматозный полипоз . У пораженных людей в толстом кишечнике образуются сотни полипов . Большинство этих полипов доброкачественные по своей природе, но со временем они могут трансформироваться в смертельный рак . Соматические мутации APC при колоректальном раке также не редкость. ^[71] Бета-катенин и APC являются одними из ключевых генов (вместе с другими, такими как K-Ras и SMAD4) участвует в развитии колоректального рака. Потенциал β-catenin изменять ранее эпителиальный фенотип пораженных клеток на инвазивный, подобный мезенхиме тип, в значительной степени способствует образованию метастазов.

В качестве терапевтической мишени [ править ]

Из-за его участия в развитии рака ингибированию бета-катенина по-прежнему уделяется значительное внимание. Но нацеливание на сайт связывания на его домене броненосца - не самая простая задача из-за его обширной и относительно плоской поверхности. Однако для эффективного ингибирования достаточно связывания с более мелкими «горячими точками» этой поверхности. Таким образом, «скрепленный» спиральный пептид, полученный из природного мотива связывания β-катенина, обнаруженного в LEF1, был достаточным для полного ингибирования зависимой от β-катенина транскрипции. Недавно было разработано несколько низкомолекулярных соединений, нацеленных на одну и ту же высоко положительно заряженную область домена ARM (CGP049090, PKF118-310, PKF115-584 и ZTM000990). Кроме того,На уровни β-catenin также можно влиять, воздействуя на вышестоящие компоненты пути Wnt, а также на комплекс деструкции β-catenin.^[72] Дополнительный N-концевой связывающий карман также важен для активации гена-мишени Wnt (необходим для рекрутирования BCL9). Этот сайт домена ARM может быть фармакологически нацелен, например, карнозиновой кислотой . ^[73] Этот «вспомогательный» сайт - еще одна привлекательная цель для разработки лекарств. ^[74] Несмотря на интенсивные доклинические исследования, ингибиторы β-катенина пока не доступны в качестве терапевтических средств. Однако его функция может быть дополнительно исследована путем нокдауна siRNA на основе независимой проверки. ^[75] Другой терапевтический подход к уменьшению накопления в ядре β-катенина заключается в ингибировании галектина-3. ^[76]Ингибитор галектина-3 GR-MD-02 в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с одобренной FDA дозой ипилимумаба у пациентов с запущенной меланомой. ^[77] Белки BCL9 и BCL9L были предложены в качестве терапевтических мишеней для колоректального рака, которые представляют гиперактивированную передачу сигналов Wnt , поскольку их делеция не нарушает нормальный гомеостаз, но сильно влияет на поведение метастазов . ^[78]

Роль в алкогольном синдроме плода [ править ]

Дестабилизация β-катенина этанолом является одним из двух известных путей, при которых воздействие алкоголя вызывает алкогольный синдром плода (другой - вызванный этанолом дефицит фолиевой кислоты). Этанол приводит к дестабилизации β-катенина через G-белок-зависимый путь, при котором активированная фосфолипаза Cβ гидролизует фосфатидилинозитол- (4,5) -бисфосфат до диацилглицерина и инозитол- (1,4,5) -трифосфата. Растворимый инозитол- (1,4,5) -трисфосфат вызывает высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума. Это внезапное увеличение цитоплазматического кальция активирует Ca2 + / кальмодулин-зависимую протеинкиназу (CaMKII). Активированный CaMKII дестабилизирует β-катенин посредством плохо изученного механизма, который, вероятно, включает фосфорилирование β-катенина с помощью CaMKII. Тем самым подавляется программа транскрипции β-катенина (которая необходима для нормального развития клеток нервного гребня),приводя к преждевременному апоптозу клеток нервного гребня (гибели клеток).^[79]

Взаимодействия [ править ]

Бета-катенин взаимодействует с:

См. Также [ править ]

• Катенин

Ссылки [ править ]

Дальнейшее чтение [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

• beta + Catenin в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
• «Разнообразный набор белков модулирует канонический путь передачи сигналов Wnt / β-catenin». на Cance.gov
• «Роль β-катенина в передаче сигнала, определении судьбы клеток и трансдифференцировке» на сайте nih.gov.
• «Исследователи предлагают первое прямое доказательство того, как артрит разрушает хрящ» на rochester.edu
• Человек CTNNB1 место генома и CTNNB1 ген подробно страницу в браузере УСК генома .