Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Brachyury (от греческого βραχύς , «коротких» и ουρά , «хвост») является белком , который, в организме человека, кодируется TBXT (Т-бокс фактора транскрипции Т) гена . [5] [6] Brachyury функционирует как фактор транскрипции в семействе генов T-box . [7] Brachyury гомологи были обнаружены во всех bilaterian животных , которые были экранированы, а также пресноводных гидроидной Hydra . [7]

История [ править ]

Brachyury мутация была впервые описана у мышей , Надежда Александровна Добровольская-Завадская в 1927 году как мутация, длина затрагиваемой хвост и крестцовых позвонков у гетерозиготных животных. У гомозиготных животных мутация brachyury является летальной примерно на 10-й день эмбриона из-за дефектов образования мезодермы , дифференцировки хорды и отсутствия структур позади зачатка передних конечностей (Dobrovolskaïa-Zavadskaïa, 1927). Название брачьюри происходит от греческого слова brakhus, означающего короткий, а oura - хвост.

В 2018 году HGNC обновил название гена человека с T до TBXT , предположительно, чтобы преодолеть трудности, связанные с поиском однобуквенного символа гена. Предполагается, что номенклатура мыши также будет обновлена ​​со временем.

Ген Т мыши был клонирован Бернхардом Херрманном и его коллегами [8] и доказал, что он кодирует фактор транскрипции ядра эмбриона из 436 аминокислот . T связывается со специфическим элементом ДНК, почти палиндромной последовательностью TCACACCT, через область на своем N-конце, называемую T-боксом. Т - член-основатель семейства Т-боксов, которое у млекопитающих в настоящее время состоит из 18 генов Т-бокса.

Кристаллическая структура человеческого белка брахьюри была решена в 2017 году Офером Гилеади и его коллегами из Консорциума структурной геномики в Оксфорде. [9]

Экспрессия Brachyury в эмбрионах мышей CD1 7.5dpc

Роль в развитии [ править ]

Ген brachyury, по- видимому, играет консервативную роль в определении средней линии билатерального организма [10] и, таким образом, в создании передне-задней оси; эта функция очевидна у хордовых и моллюсков. [11] Его предковая роль или, по крайней мере, роль, которую он играет у Cnidaria, по-видимому, заключается в определении бластопора . [7] Он также определяет мезодерму во время гаструляции. [12] Методы, основанные на тканевых культурах, продемонстрировали, что одна из его ролей может заключаться в контроле скорости клеток, когда они покидают примитивную полосу. [13] [14] Он влияет на транскрипцию генов, необходимых для образования мезодермы иклеточная дифференциация . [ требуется разъяснение ]

Было также показано, что Brachyury помогает установить шейный позвоночный элемент во время внутриутробного развития. Число шейных позвонков высоко сохраняется у всех млекопитающих; однако мутация спонтанной вертебральной и спинной дисплазии (VSD) в этом гене была связана с развитием шести или менее шейных позвонков вместо обычных семи. [15]

Выражение [ править ]

У мышей Т выражается в внутренней клеточной массы из бластоцисты стадии эмбриона (но не в большинстве мышиных эмбриональных стволовых клеток ) , после чего первичной полоски (см рисунок). В более позднем развитии экспрессия локализуется в узле и хорде.

У Xenopus laevis Xbra ( гомолог Xenopus T , также недавно переименованный в t ) экспрессируется в мезодермальной маргинальной зоне эмбриона предгаструлы с последующей локализацией в бластопоре и хорде на стадии середины гаструлы.

Ортологи [ править ]

Rerio Danio ортолог известен как NTL (без хвоста)

Роль в болезни [ править ]

Рак [ править ]

Brachyury участвует в инициации и / или прогрессировании ряда типов опухолей , включая хордом, опухоль половые клеток , гемангиобластому , GIST , раку легкого , мелкоклеточный рак легкого, раку молочной железы , раку толстой кишки , печеночно - клеточный рак , раку предстательной железы , а также плоскоклеточный рак полости рта. [16]

При раке молочной железы экспрессия брахьюри связана с рецидивом, метастазированием и снижением выживаемости. [17] [18] [19] [20] Это также связано с устойчивостью к тамоксифену [21] и к цитотоксической химиотерапии. [17]

При раке легких экспрессия brachyury связана с рецидивом и снижением выживаемости. [22] [23] [24] [25] Это также связано с устойчивостью к цитотоксической химиотерапии, [26] облучению [27] и ингибиторам киназы EGFR. [22]

При раке простаты экспрессия brachyury связана с оценкой Глисона, периневральной инвазией и инвазией капсулы. [28]

В дополнение к своей роли в распространенных формах рака, брахьюрия была определена как окончательный диагностический маркер, ключевой фактор и терапевтическая мишень для хордомы , редкой злокачественной опухоли, которая возникает из остаточных хордовых клеток, расположенных в позвонках. Доказательства роли брахьюри в хордоме включают:

  • Brachyury сильно выражена во всех хордомах, за исключением дедифференцированного подтипа, на который приходится менее 5% случаев [29]
  • Дублирование зародышевой линии гена brachyury отвечает за семейную хордому. [30]
  • SNP зародышевой линии в brachyury присутствует у 97% пациентов с хордомой. [31]
  • Соматические усиления брахьюри наблюдаются в подгруппе спорадических хордом либо в результате анеуплоидии, либо в результате фокальной дупликации. [32]
  • Brachyury является наиболее важным геном хордомы по сравнению с другими типами рака. [33]
  • Brachyury связан с большим суперенхансером в опухолях хордом и клеточных линиях и является наиболее высоко экспрессируемым фактором транскрипции, связанным с суперенхансером. [33]

Brachyury является важным фактором, способствующим эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT). Клетки, которые сверхэкспрессируют брахьюри, имеют подавленную экспрессию молекулы адгезии Е-кадгерина , что позволяет им подвергаться ЭМП. Этот процесс по крайней мере частично опосредуется факторами транскрипции AKT [34] и Snail. [35]

Избыточная экспрессия brachyury была связана с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC, также называемой злокачественной гепатомой), распространенным типом рака печени. Хотя брахьюри способствует ЭМП, он также может вызывать метастазирование клеток ГЦК. Экспрессия Brachyury является прогностическим биомаркером ГЦК, и этот ген может стать мишенью для лечения рака в будущем. [34]

Другие болезни [ править ]

Избыточная экспрессия brachyury может играть роль в EMT, связанном с доброкачественными заболеваниями, такими как фиброз почек . [35]

Роль как терапевтическая цель [ править ]

Поскольку брахьюри экспрессируется в опухолях, но не в нормальных тканях взрослого человека, он был предложен в качестве потенциальной мишени для лекарств, применимых для всех типов опухолей. В частности, брахьюри-специфические пептиды представлены на рецепторах HLA клеток, в которых они экспрессируются, и представляют собой опухолеспецифический антиген. Были разработаны различные терапевтические вакцины, предназначенные для стимуляции иммунного ответа на клетки, экспрессирующие брахьюри. [16]

См. Также [ править ]

  • Гомеобокс протеин NANOG
  • POU5F1
  • SOX2
  • MIXL1
  • GSC
  • Факторы транскрипции
  • Сеть регулирования генов
  • Биоинформатика
  • Хордома

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000164458 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000062327 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Энтрез Джин: Т» .
  6. ^ Эдвардс YH, Путт Вт, Lekoape КМ, Стотты Д, Фокс М, Гопкинсон Д.А., Соуден J (март 1996 г.). «Человеческий гомолог T гена T (Brachyury) мыши; структура гена, последовательность кДНК и отнесение к хромосоме 6q27» . Геномные исследования . 6 (3): 226–33. DOI : 10.1101 / gr.6.3.226 . PMID 8963900 . 
  7. ^ a b c Scholz CB, Technau U (январь 2003 г.). «Предковая роль Brachyury: экспрессия NemBra1 в базальной книдарии Nematostella vectensis (Anthozoa)». Гены развития и эволюция . 212 (12): 563–70. DOI : 10.1007 / s00427-002-0272-х . PMID 12536320 . S2CID 25311702 .  
  8. ^ Herrmann BG, Labeit S, Poustka A, король TR, Lehrach H (февраль 1990). «Клонирование гена Т, необходимое для образования мезодермы у мышей». Природа . 343 (6259): 617–22. Bibcode : 1990Natur.343..617H . DOI : 10.1038 / 343617a0 . PMID 2154694 . S2CID 4365020 .  
  9. ^ Gileadi О, Bountra С, Эдвардсом А, Эроусмит СН, фон Делфт Ж, Берджесс-Браун Н.А., Шрест л, Krojer Т, Gavard АЯ (2017). «Кристаллическая структура человеческого Brachyury (T) в комплексе с ДНК» . Будет опубликовано . DOI : 10.2210 / pdb6f58 / PDB .
  10. ^ Le Gouar M, Guillou A, Vervoort M (май 2004). «Экспрессия гена SoxB и Wnt2 / 13 во время развития моллюска Patella vulgata». Гены развития и эволюция . 214 (5): 250–6. DOI : 10.1007 / s00427-004-0399-Z . PMID 15034714 . S2CID 8136294 .  
  11. ^ Lartillot N, O Lespinet, Vervoort M, Adoutte A (март 2002). «Паттерн экспрессии Brachyury в моллюске Patella vulgata предполагает консервативную роль в установлении оси AP у Bilateria». Развитие . 129 (6): 1411–21. PMID 11880350 . 
  12. ^ Marcellini S, Технау U, Smith JC , Лемэр P (август 2003). «Эволюция белков Brachyury: идентификация нового регуляторного домена, законсервированного внутри Bilateria». Биология развития . 260 (2): 352–61. DOI : 10.1016 / S0012-1606 (03) 00244-6 . PMID 12921737 . 
  13. ^ Хасимото К, Фужимото Н, Н Nakatsuji (август 1987). «Субстрат ЕСМ позволяет мезодермальным клеткам мыши, выделенным из примитивной полоски, демонстрировать подвижность, аналогичную той, что находится внутри эмбриона, и выявляет дефицит мутантных Т / Т клеток» . Развитие . 100 (4): 587–98. PMID 3327671 . 
  14. ^ Тернер Д., руты P, Mackenzie JP, Дэвис E, Мартинес Arias A (август 2014). «Brachyury взаимодействует с передачей сигналов Wnt / β-catenin, чтобы вызвать поведение, подобное примитивным полосам, при дифференцировке эмбриональных стволовых клеток мыши» . BMC Biology . 12 (1): 63. DOI : 10,1186 / s12915-014-0063-7 . PMC 4171571 . PMID 25115237 .  
  15. ^ Kromik A, Ulrich R, Kusenda M, Tipold A, Stein VM, Hellige M и др. (Март 2015 г.). «Схема шейных позвонков млекопитающих зависит от гена T (brachyury)» . Генетика . 199 (3): 873–83. DOI : 10.1534 / genetics.114.169680 . PMC 4349078 . PMID 25614605 .  
  16. ^ a b Гамильтон Д.Х., Дэвид Дж. М., Домингес С., Палена С. (2017). «Разработка противораковых вакцин, направленных на Brachyury, фактор транскрипции, связанный с эпителиально-мезенхимальным переходом опухоли» . Клетки тканей органов . 203 (2): 128–138. DOI : 10.1159 / 000446495 . PMC 5381518 . PMID 28214895 .  
  17. ^ a b Palena C, Roselli M, Litzinger MT, Ferroni P, Costarelli L, Spila A и др. (Май 2014 г.). «Сверхэкспрессия brachyury драйвера EMT в карциномах молочной железы: связь с плохим прогнозом» . Журнал Национального института рака . 106 (5). DOI : 10,1093 / JNCI / dju054 . PMC 4568990 . PMID 24815864 .  
  18. Перейти ↑ Shao C, Zhang J, Fu J, Ling F (ноябрь 2015 г.). «Потенциальная роль Brachyury в индукции эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и экспрессии HIF-1α в клетках рака груди». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 467 (4): 1083–9. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2015.09.076 . PMID 26393908 . 
  19. ^ Гамильтон Д.Х., Розелли М., Феррони П., Костарелли Л., Кавальер Ф, Таффури М. и др. (Октябрь 2016 г.). «Brachyury, мишень для вакцины, сверхэкспрессируется при тройном отрицательном раке груди» . Эндокринный рак . 23 (10): 783–796. DOI : 10.1530 / ERC-16-0037 . PMC 5010091 . PMID 27580659 .  
  20. Lee KH, Kim EY, Yun JS, Park YL, Do SI, Chae SW, Park CH (январь 2018). «Прогностическое значение экспрессии брахьюры драйвера эпителиально-мезенхимального перехода при раке молочной железы и его связь с подтипом и характеристиками» . Письма онкологии . 15 (1): 1037–1045. DOI : 10.3892 / ol.2017.7402 . PMC 5772917 . PMID 29399164 .  
  21. ^ Li K, Ying M, Feng D, Du J, Chen S, Dan B и др. (Декабрь 2016 г.). «Brachyury способствует устойчивости к тамоксифену при раке груди, воздействуя на SIRT1». Биомедицина и фармакотерапия . 84 : 28–33. DOI : 10.1016 / j.biopha.2016.09.011 . PMID 27621036 . 
  22. ^ а б Розелли М., Фернандо Р.И., Гуаданьи Ф., Спила А., Алессандрони Дж., Пальмиротта Р. и др. (Июль 2012 г.). «Brachyury, движущая сила эпителиально-мезенхимального перехода, чрезмерно экспрессируется в опухолях легких человека: возможность для новых вмешательств против рака легких» . Клинические исследования рака . 18 (14): 3868–79. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-3211 . PMC 3472640 . PMID 22611028 .  
  23. ^ Аро А, Яно Т, Коно М, Йошида Т, Кога Т, Окамото Т и др. (Декабрь 2013). «Экспрессия гена Brachyury является важным прогностическим фактором для первичной карциномы легких». Анналы хирургической онкологии . 20 Приложение 3: S509-16. DOI : 10,1245 / s10434-013-2914-9 . PMID 23456319 . S2CID 13383492 .  
  24. ^ Миеттинен М, Ван Z, Ласота Дж, Heery С, Schlom Дж, Палена С (октябрь 2015 г.). «Ядерная экспрессия брахьюри согласуется с хордомами, часто встречается в опухолях зародышевых клеток и мелкоклеточных карциномах и редко встречается в других карциномах и саркомах: иммуногистохимическое исследование 5229 случаев» . Американский журнал хирургической патологии . 39 (10): 1305–12. DOI : 10,1097 / PAS.0000000000000462 . PMC 4567944 . PMID 26099010 .  
  25. ^ Шимамацу С, Окамото Т, Аро А, Китахара Х, Коно М, Мородоми Y и др. (Декабрь 2016 г.). «Прогностическое значение экспрессии связанного с эпителиально-мезенхимальным переходом фактора Brachyury при внутригрудном лимфатическом распространении немелкоклеточного рака легкого». Анналы хирургической онкологии . 23 (Дополнение 5): 1012–1020. DOI : 10,1245 / s10434-016-5530-7 . hdl : 2324/1866273 . PMID 27600618 . S2CID 2800270 .  
  26. ^ Сюй К., Лю Б., Лю Ю. (июль 2015 г.). «Влияние Brachyury на эпителиально-мезенхимальные переходы и химиочувствительность при немелкоклеточном раке легкого» . Отчеты по молекулярной медицине . 12 (1): 995–1001. DOI : 10.3892 / mmr.2015.3348 . PMC 4438917 . PMID 25683840 .  
  27. ^ Хуанг Б., Коэн-младший, Фернандо Р.И., Гамильтон Д.Х., Литцингер М.Т., Ходж Дж. У., Палена С. (июнь 2013 г.). «Эмбриональный фактор транскрипции Brachyury блокирует развитие клеточного цикла и опосредует устойчивость опухоли к традиционным противоопухолевым методам лечения» . Смерть клетки и болезнь . 4 (6): e682. DOI : 10.1038 / cddis.2013.208 . PMC 3702290 . PMID 23788039 .  
  28. ^ Пинто F, Pértega-Гомес N, Pereira МС, Вискаино JR, Монтейро Р, Энрики Р. М., и др. (Сентябрь 2014 г.). «Т-бокс фактор транскрипции brachyury связан с прогрессированием и агрессивностью рака простаты» . Клинические исследования рака . 20 (18): 4949–61. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0421 . PMID 25009296 . 
  29. ^ Vujovic S, S Henderson, Presneau N, Оделл E Жак TS, Tirabosco R, Boshoff C, Фланаган AM (июнь 2006). «Brachyury, важный регулятор развития хорд, является новым биомаркером хордом». Журнал патологии . 209 (2): 157–65. DOI : 10.1002 / path.1969 . PMID 16538613 . S2CID 41440366 .  
  30. ^ Ян XR, Ng D, Alcorta DA, Liebsch NJ, Шеридан E, Ли S, Goldstein AM, Парри DM, Kelley MJ (ноябрь 2009). «Дупликация гена T (brachyury) придает большую чувствительность к семейной хордоме» . Генетика природы . 41 (11): 1176–8. DOI : 10.1038 / ng.454 . PMC 2901855 . PMID 19801981 .  
  31. ^ Pillay N, Plagnol V, Tarpey PS, Lobo SB, Presneau N, Szuhai K и др. (Ноябрь 2012 г.). «Обычный однонуклеотидный вариант в T сильно связан с хордомой». Генетика природы . 44 (11): 1185–7. DOI : 10.1038 / ng.2419 . PMID 23064415 . S2CID 38375774 .  
  32. ^ Tarpey PS, Behjati S, Young MD, Martincorena I, Alexandrov LB, Farndon SJ, et al. (Октябрь 2017 г.). «Драйверный пейзаж спорадической хордомы» . Nature Communications . 8 (1): 890. Bibcode : 2017NatCo ... 8..890T . DOI : 10.1038 / s41467-017-01026-0 . PMC 5638846 . PMID 29026114 .  
  33. ^ а б Шарифния Т., Вавер М.Дж., Чен Т., Хуанг Кью, Вейр Б.А., Сайзмор А. и др. (Февраль 2019). «Низкомолекулярное нацеливание на зависимость фактора транскрипции брахьюри при хордоме» . Природная медицина . 25 (2): 292–300. DOI : 10.1038 / s41591-018-0312-3 . PMC 6633917 . PMID 30664779 .  
  34. ^ a b Du R, Wu S, Lv X, Fang H, Wu S, Kang J (декабрь 2014 г.). «Сверхэкспрессия брахьюри способствует метастазированию опухоли, вызывая эпителиально-мезенхимальный переход в гепатоцеллюлярной карциноме» . Журнал экспериментальных и клинических исследований рака: CR . 33 : 105. DOI : 10,1186 / s13046-014-0105-6 . PMC 4279691 . PMID 25499255 .  
  35. ^ а б Сунь С., Сун В., Ся Л., Лю Л., Ду Р, Хе Л., Ли Р., Ван Х, Хуанг С. (ноябрь 2014 г.). «Фактор транскрипции Т-бокса Brachyury способствует почечному интерстициальному фиброзу, подавляя экспрессию Е-кадгерина» . Сотовая связь и сигнализация . 12 : 76. DOI : 10,1186 / s12964-014-0076-4 . PMC 4261244 . PMID 25433496 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Йошикава Т., Пяо И, Чжун Дж, Матоба Р., Картер М.Г., Ван И, Гольдберг И., Ко М.С. (январь 2006 г.). «Высокопроизводительный скрининг генов, преимущественно экспрессируемых в ICM бластоцист мыши, путем гибридизации in situ целиком» . Паттерны экспрессии генов . 6 (2): 213–24. DOI : 10.1016 / j.modgep.2005.06.003 . PMC  1850761 . PMID  16325481 .
  • Мейслер (1997). «Наблюдение за мутацией: мышиные brachyury (T), семейство генов Т-бокса и болезни человека» . Геном млекопитающих . 8 (11): 799–800. DOI : 10.1007 / s003359900581 . ЛВП : 2027,42 / 42140 . PMID  9337389 . S2CID  12617264 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Запись в Атласе белков для Brachyury
  • Запись в информатике генома мышей для Brachyury
  • Заявка Европейского института биоинформатики InterPro для Brachyury
  • Информация с гиперссылкой на запись о белках для Brachyury
  • Запись гена Xenbase для Brachyury
  • Человек T место генома и T гена подробно страницу в браузере УСК генома .