Широко нейтрализующие антитела к ВИЧ-1 (bNAb) представляют собой нейтрализующие антитела, которые нейтрализуют несколько штаммов вируса ВИЧ-1. [1] bNAb уникальны тем, что нацелены на консервативные эпитопы вируса, что означает, что вирус может мутировать , но целевые эпитопы по-прежнему будут существовать. [2] Напротив, не-bNAb специфичны для отдельных вирусных штаммов с уникальными эпитопами. Открытие bNAb привело к важной области исследований, а именно к открытию вакцины, не только для ВИЧ , но и для других быстро мутирующих вирусов, таких как грипп .
Характеристики [ править ]
.jpg/440px-Model_of_the_VRC01_Antibody_(26195866553).jpg)
.jpg){kind=link}
В следующей таблице показаны характеристики различных bNAb ВИЧ-1 [3]
| Вирусный эпитоп | Характеристики связывания антител | Клональное семейство антител | Год публикации |
| МПЭР гп41 | Непрерывная последовательность | 2F5 | 1992 г. |
| Непрерывная последовательность | 4Э10 | 1994 г. | |
| Непрерывная последовательность | M66.6 | 2011 г. | |
| Непрерывная последовательность | CAP206-CH12 | 2011 г. | |
| Непрерывная последовательность | 10E8 л | 2012 г. | |
| V1V2-гликан | Пептидогликан | PG9, PG16 | 2009 г. |
| Пептидогликан | CH01–04 | 2011 г. | |
| Пептидогликан | PGT 141–145 | 2011 г. | |
| Внешний домен гликана | Только гликан | 2G12 | 1994 г. |
| V3-гликан | Пептидогликан | PGT121–123 | 2011 г. |
| Пептидогликан | PGT125–131 | 2011 г. | |
| Пептидогликан | PGT135–137 | 2011 г. | |
| Сайт связывания CD4 | CDRH3 петля | b12 | 1991 г. |
| CDRH3 петля | HJ16 | 2010 г. | |
| CDRH3 петля | CH103–106 | 2013 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | VRC01–03 | 2010 г. | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | VRC-PG04, 04b | 2011 г. | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | VRC-CH30–34 | 2011 г. | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | 3BNC117, 3BNC60 | 2011 г. | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | NIH45–46 | 2011 г. | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | 12A12, 12A21 | 2011 г. | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | 8ANC131, 134 | 2011, 2015 | |
| Имитирует CD4 через CDRH2 | 1NC9, 1B2530 | 2011, 2015 |
В дополнение к нацеливанию на консервативные эпитопы известно, что bNAb имеют длинные вариабельные области на их изотипах и подклассах иммуноглобулинов (Ig). По сравнению с не-bNAb вариабельность последовательностей изотипа иммуноглобулина зародышевой линии составляет 7 раз. Это означает, что bNAb развиваются в результате интенсивного созревания аффинности в зародышевых центрах, отсюда и причина высокой вариабельности последовательности вариабельного домена Ig. Действительно, было показано, что пациенты с ВИЧ-1, у которых развиваются bNAb, обладают высокой активностью зародышевого центра, о чем свидетельствует сравнительно более высокий уровень CXCL13 в плазме, который является биомаркером активности зародышевого центра.
Онлайн-базы данных, такие как bNAber и LANL, постоянно сообщают и обновляют информацию об обнаружении новых bNAb ВИЧ.
История bNAbs ВИЧ [ править ]
В 1990 году исследователи идентифицировали первое антитело bNAb, намного более мощное, чем любое антитело, которое наблюдалось ранее. Они описали точный вирусный компонент или эпитоп , запускающий антитело. За это ответственны шесть аминокислот на кончике поверхностного белка ВИЧ, gp120 . Первый bNAb оказался клинически нерелевантным, но в 1994 году другая команда выделила bNAb, который работал с клетками, взятыми у пациентов. Это антитело присоединяется к «консервативной» части gp120, которая переживает многие из его мутаций, влияя на 17/24 тестируемых штамма в низких дозах. Был обнаружен другой bNAb, который действует на белок gp41 во многих штаммах. Антителам требуются антигены для их запуска, и они изначально не были идентифицированы. [4]
Со временем было выделено больше bNAb, в то время как клонирование одноклеточных антител позволило получить большие количества антител для исследования. Низкие уровни bNAb в настоящее время обнаруживаются у 25% пациентов с ВИЧ. bNAbs эволюционируют с годами, накапливая в три раза больше мутаций, чем другие антитела. [4]
К 2006 году исследователи идентифицировали несколько так называемых «широко нейтрализующих антител» (bNAbs), которые работали с множеством штаммов ВИЧ. Они проанализировали 1800 образцов крови ВИЧ-инфицированных людей из Африки, Южной Азии и англоязычного мира . Они индивидуально исследовали 30 000 В-клеток, продуцирующих антитела, у одной женщины и выделили два, которые смогли остановить более чем 70% из 162 различных штаммов ВИЧ от установления инфекции. С 2009 года исследователи выявили более 50 bNAb ВИЧ. [4] Недавно был представлен интегрированный веб-ресурс BNAber , ориентированный на широкую нейтрализацию антител к ВИЧ-1 . [5]
В 2006 году мужчина из Малави присоединился к исследованию через несколько недель после заражения. В течение года он неоднократно сдавал кровь, которую исследователи использовали для создания графика изменений в gp120 его вируса, его реакции антител и окончательного появления bNAb. Исследователи хотят направить эту эволюцию на других субъектов для достижения аналогичных результатов. Скрининг массивных библиотек gp120 привел к тому, что они прочно связали как исходное антитело, так и зрелый bNAb, который произошел из него. Предоставление пациентам модифицированного gp120, который содержит немного больше, чем эпитоп, на который нацелены оба антитела, могут действовать, чтобы «заправить» иммунную систему, после чего следует бустер, содержащий шипы тримеров в наиболее естественной возможной конфигурации. Однако вопрос о том, могут ли bNAb предотвратить заражение ВИЧ, все еще изучается. [4]
В 2009 году исследователи выделили и охарактеризовали первых bNAb ВИЧ, обнаруженных за десятилетие. Двумя наиболее широкими нейтрализаторами были PGT151 и PGT152. Они могли заблокировать около двух третей большой панели штаммов ВИЧ. В отличие от большинства других bNAb, эти антитела не связываются с известными эпитопами на Env или субъединицах Env (gp120 или gp41). Вместо этого они прикрепляются к частям обоих. Gp120 и gp41 собираются как тример. Сайт связывания bNAbs встречается только в структуре тримера, форме Env, которая проникает в клетки-хозяева. [6]
В последние годы наблюдается рост открытий bNAb ВИЧ-1.
Ссылки [ править ]
- ^ Ерошкин AM; ЛеБлан, А; Weekes, D; и другие. (Январь 2014). «bNAber: база данных широко нейтрализующих антител к ВИЧ» . Nucleic Acids Res . 42 (Выпуск базы данных): D1133–9. DOI : 10.1093 / NAR / gkt1083 . PMC 3964981 . PMID 24214957 ..
- ^ Scheid, JF; Mouquet, H .; Feldhahn, N .; Моряк, МС; Велинзон, К .; Pietzsch, J .; Нуссенцвейг, MC (2009). «Широкое разнообразие нейтрализующих антител, выделенных из В-клеток памяти у ВИЧ-инфицированных». Природа . 458 (7238): 636–40. Bibcode : 2009Natur.458..636S . DOI : 10,1038 / природа07930 . PMID 19287373 .
- ^ Маскола, младший; Хейнс, Б.Ф. (2013). «Нейтрализующие антитела к ВИЧ-1: понимание природных путей» . Immunol Rev . 254 (1): 225–44. DOI : 10.1111 / imr.12075 . PMC 3738265 . PMID 23772623 .
- ^ а б в г Коэн, Дж. (2013). «Связанный славой». Наука . 341 (6151): 1168–1171. Bibcode : 2013Sci ... 341.1168C . DOI : 10.1126 / science.341.6151.1168 . PMID 24030996 .
- ^ "bnaber.org" . Архивировано из оригинала на 2013-12-28 . Проверено 16 декабря 2017 .
- ^ «Ученые находят новую точку атаки на ВИЧ для разработки вакцины» . Исследования и разработки . 2014-04-24 . Проверено 11 июня 2016 .
Внешние ссылки [ править ]
- bNAber, База данных широко нейтрализующих антител к ВИЧ-1 (bNAbs)
- База данных антител LANL
