Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с CD274 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
CD274
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

3BIK , 3BIS , 3FN3 , 3SBW , 4Z18 , 4ZQK , 5C3T , 5J89 , 5J8O

Идентификаторы
ПсевдонимыCD274 , B7-H, B7H1, PD-L1, PDCD1L1, PDCD1LG1, PDL1, молекула CD274, лиганд запрограммированной клеточной смерти 1, hPD-L1
Внешние идентификаторыOMIM : 605402 MGI : 1926446 HomoloGene : 8560 GeneCards : CD274
Расположение гена ( человек )
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек) [1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение CD274
Геномное расположение CD274
Группа9п24.1Начинать5 450 503 п.н. [1]
Конец5 470 566 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 19 (мышь)
Chr.Хромосома 19 (мышь) [2]
Хромосома 19 (мышь)
Геномное расположение CD274
Геномное расположение CD274
Группа19 | 19 C1Начинать29 367 455 п.н. [2]
Конец29 388 095 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• Связывание с белком GO: 0001948
Сотовый компонент• неотъемлемый компонент мембраны
• мембрана
• поверхность клетки
• внеклеточная экзосома
• внешняя сторона плазматической мембраны
• эндомембранная система
• плазматическая мембрана
• ранняя мембрана эндосомы
• рециркулирующая мембрана эндосомы
• эндосома
Биологический процесс• отрицательное регулирование интерлейкина-10 производства
• ответ на цитокина
• отрицательное регулирование интерферона-гамма продукции
• отрицательная регуляция фактора некроза опухолей надсемейство продукции цитокинов
• положительное регулирование миграции клеток
• Т - клеток костимуляцию
• токсина транспорта
• отрицательное регулирование активированной Т - клетки пролиферация
• регуляция пролиферации активированных Т-клеток
• сигнальный путь рецептора клеточной поверхности
• негативная регуляция пролиферации Т-клеток
• регуляция апоптотического процесса Т-клеток
• иммунный ответ
• позитивная регуляция пролиферации Т-клеток
• передача сигнала
• регуляция процесса апоптоза активированных CD4-позитивных альфа-бета-Т-клеток
• позитивная регуляция процесса апоптоза активированных CD8-позитивных альфа-бета-Т-клеток
• позитивная регуляция индукции толерантности к опухолевым клеткам
• негативная регуляция активации CD8-позитивных, альфа-бета-Т-клеток
• процесс иммунной системы
• негативная регуляция пролиферации CD4-позитивных альфа-бета-Т-клеток
• клеточный ответ на липополисахарид
• адаптивный иммунный ответ
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

29126

60533

Ансамбль

ENSG00000120217

ENSMUSG00000016496

UniProt

Q9NZQ7

Q9EP73

RefSeq (мРНК)

NM_001314029
NM_001267706
NM_014143

NM_021893

RefSeq (белок)

NP_001254635
NP_001300958
NP_054862

NP_068693

Расположение (UCSC)Chr 9: 5.45 - 5.47 МбChr 19: 29.37 - 29.39 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Запрограммированную смерть-лиганд 1 (PD-L1) , также известный как кластер дифференцировки 274 (CD274) или В7 гомолог 1 (В7-Н1) представляет собой белок , который у человека кодируется CD274 гена . [5]

Лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) представляет собой трансмембранный белок 40 кДа типа 1 , который, как предполагалось, играет важную роль в подавлении адаптивного звена иммунной системы во время определенных событий, таких как беременность , тканевые аллотрансплантаты , аутоиммунное заболевание и другие болезненные состояния. например, гепатит . Обычно адаптивная иммунная система реагирует на антигены , связанные с активацией иммунной системы, экзогенными или эндогенными сигналами опасности . В свою очередь, клональной экспансии антигена -специфические CD8 + Т - клеток и / или вспомогательные клетки CD4 +размножается. Связывание PD-L1 с молекулой ингибиторной контрольной точки PD-1 передает ингибирующий сигнал, основанный на взаимодействии с фосфатазами ( SHP-1 или SHP-2 ) через иммунорецепторный тирозиновый переключающий мотив (ITSM). [6] Это снижает пролиферацию антиген-специфических Т-клеток в лимфатических узлах, одновременно уменьшая апоптоз в регуляторных Т-клетках (противовоспалительные, супрессивные Т-клетки), что дополнительно опосредовано более низкой регуляцией гена Bcl-2 . [ необходима цитата ]

История [ править ]

PD-L1 был охарактеризован в клинике Мэйо как иммунорегуляторная молекула B7-H1 [ когда? ] . Позже [ когда? ] эта молекула была переименована в PD-L1, поскольку она была идентифицирована как лиганд PD-1 [7]. Некоторые раковые клетки человека экспрессировали высокие уровни B7-H1, а блокада B7-H1 уменьшала рост опухолей в присутствии иммунные клетки. В то время был сделан вывод, что B7-H1 помогает опухолевым клеткам уклоняться от противоопухолевого иммунитета. [8] В 2003 году было показано, что B7-H1 экспрессируется на миелоидных клетках в качестве белка контрольной точки и был предложен в качестве потенциальной мишени для иммунотерапии рака в клинике человека. [9]

Привязка [ править ]

Связывающие взаимодействия

PD-L1 связывается со своим рецептором PD-1 , обнаруженным на активированных Т-клетках, В-клетках и миелоидных клетках, чтобы модулировать активацию или ингибирование. Сродство между PD-L1 и PD-1, определяемое константой диссоциации K d , составляет 770 нМ. PD-L1 также имеет заметное сродство к костимулирующей молекуле CD80 (B7-1), но не к CD86 (B7-2). [10] Сродство CD80 к PD-L1, 1,4 мкМ, является промежуточным между его сродством к CD28 и CTLA-4 (4,0 мкМ и 400 нМ, соответственно). Родственная молекула PD-L2 не имеет такого сродства к CD80 или CD86, но разделяет PD-1 в качестве рецептора (с более сильным K d140 нм). Саид и др. показали, что PD-1, активированный на активированных Т-клетках CD4, может связываться с PD-L1, экспрессируемым на моноцитах, и индуцирует продукцию IL-10 последними. [11]

Сигнализация [ править ]

Взаимодействие PD-L1 с его рецептором PD-1 на Т-клетках дает сигнал, который ингибирует опосредованную TCR активацию продукции IL-2 и пролиферацию Т-клеток. Механизм включает ингибирование фосфорилирования ZAP70 и его ассоциации с CD3ζ . [12] Передача сигналов PD-1 ослабляет фосфорилирование петли активации PKC-θ (в результате передачи сигналов TCR), необходимое для активации факторов транскрипции NF-κB и AP-1., и для производства Ил-2. Связывание PD-L1 с PD-1 также способствует индуцированной лигандом понижающей модуляции TCR во время презентации антигена наивным Т-клеткам, индуцируя повышающую регуляцию CBL-b убиквитинлигазы E3. [13]

Регламент [ править ]

Интерферонами [ править ]

После стимуляции IFN-γ PD-L1 экспрессируется на Т-клетках, NK-клетках, макрофагах, миелоидных DC, В-клетках, эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках сосудов. [14] Промоторная область гена PD-L1 имеет элемент ответа на IRF-1 , регуляторный фактор интерферона. [15] Интерфероны типа I могут также активировать PD-L1 в гепатоцитах, моноцитах, DC и опухолевых клетках мышей. [16]

О макрофагах и моноцитах [ править ]

PD-L1 заметно экспрессируется на макрофагах . На мышах было показано, что классически активированные макрофаги (индуцированные хелперными Т-клетками типа I или комбинацией ЛПС и гамма-интерферона ) значительно повышают регуляцию PD-L1. [17] С другой стороны, макрофаги, активируемые IL-4 (альтернативные макрофаги), слегка повышают регуляцию PD-L1, в то же время значительно повышая регуляцию PD-L2. Это было показано STAT1- мышей с недостаточным нокаутом, что STAT1 в основном отвечает за активацию PD-L1 на макрофагах с помощью ЛПС или гамма-интерферона, но совсем не отвечает за его конститутивную экспрессию перед активацией у этих мышей. Было также показано, что PD-L1 постоянно экспрессируется на неклассических моноцитах Ly6C lo мыши в устойчивом состоянии. [18]

Роль микроРНК [ править ]

Покоящиеся холангиоциты человека экспрессируют мРНК PD-L1, но не белок, из-за подавления трансляции микроРНК miR-513. [19] После лечения гамма-интерфероном, miR-513 подавлялась, тем самым снимая подавление белка PD-L1. Таким образом, гамма-интерферон может индуцировать экспрессию белка PD-L1 путем ингибирования опосредованного генами подавления трансляции мРНК. В то время как латентный мембранный белок-1 (LMP1) вируса Эпштейна-Барра (EBV) является известным мощным индуктором PD-L1, было показано, что фрагмент H miRNA miR-BamH1 EBV, открытая вправо рамка считывания 1 (BHRF1) 2-5p, может регулируют экспрессию PD-L1, индуцированную LMP1. [20]

Эпигенетическая регуляция [ править ]

Метилирование ДНК промотора PD-L1 может предсказать выживаемость при некоторых формах рака после операции. [21]

Клиническое значение [ править ]

Рак [ править ]

Микрофотография, показывающая PD-L1-положительную аденокарциному легкого . PD-L1 immunostain .

Похоже, что активация PD-L1 может позволить раку ускользнуть от иммунной системы хозяина. Анализ 196 образцов опухолей от пациентов с почечно-клеточной карциномой показал, что высокая экспрессия PD-L1 в опухоли была связана с повышенной агрессивностью опухоли и повышением риска смерти в 4,5 раза. [22] Многие ингибиторы PD-L1 разрабатываются в качестве иммуноонкологических препаратов и показывают хорошие результаты в клинических испытаниях. [23] Клинически доступные примеры включают дурвалумаб , атезолизумаб и авелумаб . [24]В нормальной ткани обратная связь между факторами транскрипции, такими как STAT3 и NF-κB, ограничивает иммунный ответ для защиты ткани хозяина и ограничения воспаления. При раке потеря обратной связи между факторами транскрипции может привести к повышенной локальной экспрессии PD-L1, что может ограничивать эффективность системного лечения агентами, нацеленными на PD-L1.[25]

Listeria monocytogenes [ править ]

В мышиной модели внутриклеточной инфекции L. monocytogenes индуцировал экспрессию белка PD-L1 в Т-клетках, NK-клетках и макрофагах. Блокада PD-L1 (с использованием блокирующих антител) приводила к увеличению смертности инфицированных мышей. Блокада уменьшала продукцию TNFα и оксида азота макрофагами, уменьшала продукцию гранзима B NK-клетками и уменьшала пролиферацию антиген-специфических CD8 T-клеток L. monocytogenes (но не CD4 T-клеток). [26] Эти данные свидетельствуют о том, что PD-L1 действует как положительная костимулирующая молекула при внутриклеточной инфекции.

Аутоиммунитет [ править ]

Взаимодействие PD-1 / PD-L1 вовлечено в аутоиммунитет по нескольким линиям доказательств. Было показано, что у мышей NOD , модели аутоиммунитета на животных, которые демонстрируют предрасположенность к спонтанному развитию диабета I типа и других аутоиммунных заболеваний, развивается ускоренное начало диабета из-за блокады PD-1 или PD-L1 (но не PD-L2). . [27]

Было обнаружено, что у людей PD-L1 изменяет экспрессию у педиатрических пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Изучая изолированные PBMC от здоровых детей, незрелые миелоидные дендритные клетки и моноциты экспрессировали мало PD-L1 при первоначальном выделении, но спонтанно повышали уровень PD-L1 к 24 часам. Напротив, ни мДК, ни моноциты пациентов с активной СКВ не смогли активировать PD-L1 в течение 5-дневного курса, экспрессируя этот белок только во время ремиссии заболевания. [28] Это может быть один из механизмов потери периферической толерантности при СКВ.

См. Также [ править ]

  • Кластер дифференциации
  • Совместная стимуляция
  • Иммунная толерантность

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000120217 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000016496 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Энтрез Ген: CD274 молекула CD274» .
  6. ^ Хемниц JM, Парри Р.В., Николс KE, июнь CH, Райли JL (июль 2004). «SHP-1 и SHP-2 связываются с иммунорецепторным тирозиновым переключающим мотивом запрограммированной смерти 1 при первичной стимуляции Т-клеток человека, но только лигирование рецептора предотвращает активацию Т-клеток» . Журнал иммунологии . 173 (2): 945–54. DOI : 10.4049 / jimmunol.173.2.945 . PMID 15240681 . 
  7. Перейти ↑ Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L (декабрь 1999). «B7-H1, третий член семейства B7, костимулирует пролиферацию Т-клеток и секрецию интерлейкина-10» . Природная медицина . 5 (12): 1365–9. DOI : 10.1038 / 70932 . PMID 10581077 . S2CID 21397460 .  
  8. ^ Донг Н, Стром С.Е., Саломао ДР, Тамура Н, Хирано F, Мухи DB, Roche ПК, Lu J, Zhu G, K, TAMADA Lennon В.А., Селис Е, Chen L (август 2002 г.). «Связанный с опухолью B7-H1 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальному механизму уклонения от иммунитета». Природная медицина . 8 (8): 793–800. DOI : 10.1038 / nm730 . PMID 12091876 . S2CID 27694471 .  
  9. ^ Curiel TJ, Вэй S, Dong Н, Альварес Х, Ченг Р, Моттры Р, Krzysiek R, Натсон KL, Daniel B, Циммерман MC, Дэвид О, Бурова М, Гордон А, Dhurandhar Н, Майерс л, Бергрен R, Хемминки А, Альварес Р.Д., Эмили Д., Куриэль Д.Т., Чен Л., Цзоу В. (май 2003 г.). «Блокада B7-H1 улучшает противоопухолевый иммунитет, опосредованный миелоидными дендритными клетками». Природная медицина . 9 (5): 562–7. DOI : 10.1038 / nm863 . PMID 12704383 . S2CID 12499214 .  
  10. ^ Батт MJ, Пенья-Крус V, Ким MJ, Freeman GJ, Шарп AH (август 2008). «Взаимодействие PD-L1 человека и B7-1» . Молекулярная иммунология . 45 (13): 3567–72. DOI : 10.1016 / j.molimm.2008.05.014 . PMC 3764616 . PMID 18585785 .  
  11. ^ Саид Э.А., Дюпюи Ф.П., Траутманн Л, Чжан И, Ши И, Эль-Фар М, Хилл Б.Дж., Ното А, Анкута П., Перец И, Фонсека С.Г., Ван Гревенинге Дж., Булассель М.Р., Бруно Дж., Шукри Н.Х., Рут JP, Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (апрель 2010 г.). «Вызванная запрограммированной смертью-1 продукция интерлейкина-10 моноцитами ухудшает активацию CD4 + Т-клеток во время ВИЧ-инфекции» . Природная медицина . 16 (4): 452–9. DOI : 10.1038 / nm.2106 . PMC 4229134 . PMID 20208540 .  
  12. ^ Шеппард KA, Фитц LJ, Ли JM, Бенандер C, Джордж JA, Wooters J, Qiu Y, Jussif JM, Картер LL, Вуд CR, Чаудхари Д. (сентябрь 2004). «PD-1 ингибирует индуцированное Т-клеточным рецептором фосфорилирование сигнальной сомы ZAP70 / CD3zeta и последующую передачу сигнала к PKCtheta». Письма FEBS . 574 (1–3): 37–41. DOI : 10.1016 / j.febslet.2004.07.083 . PMID 15358536 . S2CID 85034305 .  
  13. ^ Karwacz K, Bricogne C, D MacDonald, Арсе F, Bennett CL, Коллинс M, Escors D (октябрь 2011). «Костимуляция PD-L1 способствует понижающей модуляции Т-клеточного рецептора, индуцированной лигандом, на CD8 + Т-клетках» . EMBO Молекулярная медицина . 3 (10): 581–92. DOI : 10.1002 / emmm.201100165 . PMC 3191120 . PMID 21739608 .  
  14. Перейти ↑ Flies DB, Chen L (апрель 2007 г.). «Новые B7: играют ключевую роль в противоопухолевом иммунитете». Журнал иммунотерапии . 30 (3): 251–60. DOI : 10.1097 / CJI.0b013e31802e085a . PMID 17414316 . 
  15. ↑ Lee SJ, Jang BC, Lee SW, Yang YI, Suh SI, Park YM, Oh S, Shin JG, Yao S, Chen L, Choi IH (февраль 2006 г.). «Фактор-1, регулирующий интерферон, является предпосылкой конститутивной экспрессии и индуцированной IFN-гамма активации B7-H1 (CD274)». Письма FEBS . 580 (3): 755–62. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.12.093 . PMID 16413538 . S2CID 11169726 .  
  16. ^ Ямадзаки Т, Акиба Х, Иваи Х, Мацуда Х, Аоки М, Танно И, Шин Т, Цучия Х, Пардолл Д.М., Окумура К., Адзума М, Ягита Х (ноябрь 2002 г.). «Экспрессия лигандов запрограммированной смерти 1 мышиными Т-клетками и APC» . Журнал иммунологии . 169 (10): 5538–45. DOI : 10.4049 / jimmunol.169.10.5538 . PMID 12421930 . 
  17. ^ Loke P, Allison JP (апрель 2003). «PD-L1 и PD-L2 по-разному регулируются клетками Th1 и Th2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (9): 5336–41. Bibcode : 2003PNAS..100.5336L . DOI : 10.1073 / pnas.0931259100 . PMC 154346 . PMID 12697896 .  
  18. ^ Bianchini M, Duchene J, Santovito D, Schloss MJ, Evrard M, Winkels H, Aslani M, Mohanta SK, Horckmans M, Blanchet X, Lacy M, von Hundelshausen P, Atzler D, Habenicht A, Gerdes N, Pelisek J, LG, Стеффенс С., Вебер С., Megens RT (июнь 2019 г.). «Экспрессия PD-L1 на неклассических моноцитах раскрывает их происхождение и иммунорегуляторную функцию» . Наука иммунология . 4 (36): eaar3054. DOI : 10.1126 / sciimmunol.aar3054 . PMID 31227596 . S2CID 195259881 .  
  19. ↑ Gong AY, Zhou R, Hu G, Li X, Splinter PL, O'Hara SP, LaRusso NF, Soukup GA, Dong H, Chen XM (февраль 2009 г.). «МикроРНК-513 регулирует трансляцию B7-H1 и участвует в индуцированной IFN-гамма экспрессии B7-H1 в холангиоцитах» . Журнал иммунологии . 182 (3): 1325–33. DOI : 10.4049 / jimmunol.182.3.1325 . PMC 2652126 . PMID 19155478 .  
  20. ^ Cristino А.С., Норс J, West RA, Sabdia MB, Закон SC, Гунавардана J, Vari F, Mujaj S, Thillaiyampalam G, Снелл C, Гоф M, Keane C, Gandhi MK (декабрь 2019). «МикроРНК EBV-BHRF1-2-5p нацелена на 3'UTR лигандов иммунных контрольных точек PD-L1 и PD-L2» . Кровь . 134 (25): 2261–2270. DOI : 10.1182 / blood.2019000889 . PMC 6923667 . PMID 31856276 .  
  21. ^ Гевенслебен Х, Холмс Э., Гольц Д., Дитрих Дж, Зайлер V, Эллингер Дж, Дитрих Д., Кристиансен Г. (ноябрь 2016 г.). «Метилирование промотора PD-L1 является прогностическим биомаркером биохимической выживаемости без рецидива у пациентов с раком простаты после радикальной простатэктомии» . Oncotarget . 7 (48): 79943–79955. DOI : 10.18632 / oncotarget.13161 . PMC 5346762 . PMID 27835597 .  
  22. ^ Thompson RH, Джиллетты MD, Cheville JC, Лоза CM, Dong H, Webster WS, Крейчи KG, Лоб JR, Сенгупт S, Chen L, Zincke H, Blüte ML, Strome SE, Лейбович BC, Kwon ED (декабрь 2004). «Костимулятор B7-H1 у пациентов с почечно-клеточной карциномой: индикатор агрессивности опухоли и потенциальная терапевтическая цель» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17174–9. Bibcode : 2004PNAS..10117174T . DOI : 10.1073 / pnas.0406351101 . PMC 534606 . PMID 15569934 .  
  23. ^ Velcheti В, Schalper К.А., Карвахаль ДЕ, Анагносту В.К., Syrigos К.Н., Sznol М, Herbst Р.С., Геттингер С.Н., Чен л, Rimm DL (январь 2014). «Экспрессия лиганда-1 запрограммированной смерти при немелкоклеточном раке легкого» . Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 94 (1): 107–16. DOI : 10.1038 / labinvest.2013.130 . PMC 6125250 . PMID 24217091 .  
  24. ^ «Ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения рака» . www.cancer.org . Проверено 27 марта 2017 .
  25. ^ Vlahopoulos, SA (15 августа 2017). «Аберрантный контроль NF-κB при раке разрешает транскрипционную и фенотипическую пластичность, сокращая зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим» . Биология и медицина рака . 14 (3): 254–270. DOI : 10.20892 / j.issn.2095-3941.2017.0029 . PMC 5570602 . PMID 28884042 .  
  26. Перейти ↑ Seo SK, Jeong HY, Park SG, Lee SW, Choi IW, Chen L, Choi I ​​(январь 2008 г.). «Блокада эндогенного B7-H1 подавляет антибактериальную защиту после первичной инфекции Listeria monocytogenes» . Иммунология . 123 (1): 90–9. DOI : 10.1111 / j.1365-2567.2007.02708.x . PMC 2433284 . PMID 17971153 .  
  27. ↑ Ansari MJ, Salama AD, Chitnis T, Smith RN, Yagita H, Akiba H, Yamazaki T, Azuma M, Iwai H, Khoury SJ, Auchincloss H, Sayegh MH (июль 2003 г.). «Путь запрограммированной смерти-1 (PD-1) регулирует аутоиммунный диабет у мышей без ожирения (NOD)» . Журнал экспериментальной медицины . 198 (1): 63–9. DOI : 10.1084 / jem.20022125 . PMC 2196083 . PMID 12847137 .  
  28. ^ Mozaffarian N, Wiedeman А.Е., Stevens AM (сентябрь 2008). «Активная системная красная волчанка связана с неспособностью антиген-представляющих клеток экспрессировать лиганд-1 запрограммированной смерти» . Ревматология . 47 (9): 1335–41. DOI : 10.1093 / ревматологических / ken256 . PMC 2722808 . PMID 18650228 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • CD274 + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9NZQ7 (лиганд 1 запрограммированной гибели клеток 1) в PDBe-KB .