Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено с CDK8 )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Деление клеток протеинкиназа 8 представляет собой фермент , который у человека кодируется CDK8 геном . [5] [6]

Функция [ править ]

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства циклин-зависимых протеинкиназ (CDK). CDK8 и циклин C связываются с комплексом медиатора и регулируют транскрипцию с помощью нескольких механизмов. CDK8 связывается и / или фосфорилирует несколько факторов транскрипции , которые могут оказывать активирующее или ингибирующее действие на функцию фактора транскрипции. [7] [8] CDK8 фосфорилирует внутриклеточный домен Notch , [9] SREBP , [10] и STAT1 S727. [11] CDK8 также ингибирует активацию транскрипции путем воздействия на оборотсубъединиц в хвостовом модуле медиаторного комплекса. [12] [13] Кроме того, CDK8 влияет на связывание РНК-полимеразы II с медиаторным комплексом. [14] [15]

Клиническое значение [ править ]

CDK8 является онкогеном колоректального рака : ген CDK8 амплифицируется в колоректальных опухолях человека, активируя опосредованную β-катенином транскрипцию, которая запускает онкогенез толстой кишки. [16] Однако, CDK8 не может быть онкогенными во всех типах клеток, и действительно может выступать в качестве супрессора опухоли в выемке и EGFR сигнальных путей . В частности, CDK8 способствует обороту в вырезах внутриклеточного домена, [9] и ингибирует EGFR сигнализации управляемой общества судьбы клеток в C. Элегансе . [13] Таким образом, CDK8 может бытьонкоген при раке, управляемый передачей сигналов Wnt / β-catenin , но вместо этого может быть геном-супрессором опухолей при раке, управляемым передачей сигналов notch или EGFR . Кроме того, CDK8 способствует активации транскрипции, опосредованной опухолевым супрессорным белком p53 , что указывает на то, что он может играть важную роль в подавлении опухоли [17]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить эффекты ингибирования CDK8 в различных тканях, так что на данный момент, препараты, нацеленные на CDK8 для лечения рака, остаются не испытанными на людях.

Описан аутосомно-доминантный синдром, связанный с мутациями в АТФ-связывающем кармане киназного домена. [18] Клинические признаки включают агенезию мозолистого тела , умственную отсталость от легкой до умеренной, гипотонию , судороги , нарушения слуха или зрения, поведенческие расстройства, различные лицевые дисморфизмы, врожденные пороки сердца и аноректальные пороки развития.

В качестве потенциальной мишени для наркотиков [ править ]

Натуральный продукт кортистатин А является мощным и селективным ингибитором CDK8 и CDK19 . [19] Ингибирование CDK8 и CDK19 с cortistatin подавляет БОД рост клеток и обладает противоопухолевой активностью на животных моделях ОМЛ, вызывая селективный и непропорциональное регулирование вверх по супер-энхансер -associated генов , включая гены идентичности клеток CEBPA и IRF8 .

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что циклин-зависимая киназа 8 взаимодействует с:

  • CCNC [5] [20] [21] [22] [23]
  • CREB-связывающий белок [22]
  • CRSP3 [20] [21]
  • MED1 [20] [24]
  • MED12 [20] [24]
  • MED14 [21] [24]
  • MED16 [20] [24]
  • MED17 [20] [24]
  • MED21 [20] [22] [24] [25]
  • MED24 [20] [24]
  • MED26 [26]
  • MED6 [20] [21] [24] [27]
  • Notch-белки [9]
  • POLR2A [22]
  • SMARCB1 [22]
  • STAT1 [11]
  • SREBP [10]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000132964 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029635 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Б Tassan ДП, Jaquenoud М, Леопольд Р, Шульц SJ, Нигг Е.А. (сентябрь 1995). «Идентификация человеческой циклин-зависимой киназы 8, предполагаемого партнера протеинкиназы для циклина C» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (19): 8871–5. Bibcode : 1995PNAS ... 92.8871T . DOI : 10.1073 / pnas.92.19.8871 . PMC 41069 . PMID 7568034 .  
  6. ^ "Entrez Gene: CDK8 циклин-зависимая киназа 8" .
  7. ^ Немет Дж, Jeličić В, Rubelj я, Sopta М (февраль 2014). «Две стороны Cdk8, позитивного / негативного регулятора транскрипции». Биохимия . 97 : 22–7. DOI : 10.1016 / j.biochi.2013.10.004 . PMID 24139904 . 
  8. ^ Посс ZC, Ebmeier CC, Taatjes DJ (2013). «Медиаторный комплекс и регуляция транскрипции» . Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии . 48 (6): 575–608. DOI : 10.3109 / 10409238.2013.840259 . PMC 3852498 . PMID 24088064 .  
  9. ^ a b c Фрайер С.Дж., Уайт Дж.Б., Джонс К.А. (ноябрь 2004 г.). «Mastermind рекрутирует CycC: CDK8 для фосфорилирования Notch ICD и координирует активацию с оборотом». Молекулярная клетка . 16 (4): 509–20. DOI : 10.1016 / j.molcel.2004.10.014 . PMID 15546612 . 
  10. ^ а б Чжао X, Фэн Д., Ван Ц., Абдулла А, Се XJ, Чжоу Дж, Сунь Y, Ян ES, Лю LP, Вайтхесваран Б, Бриджес L, Курланд IJ, Стрич Р., Ни Дж.К., Ван Ц., Эрикссон Дж. , Pessin JE, Ji JY, Yang F (июль 2012 г.). «Регулирование липогенеза с помощью циклин-зависимой киназы 8-опосредованного контроля SREBP-1» . Журнал клинических исследований . 122 (7): 2417–27. DOI : 10.1172 / JCI61462 . PMC 3386818 . PMID 22684109 .  
  11. ^ a b Bancerek J, Poss ZC, Steinparzer I, Sedlyarov V, Pfaffenwimmer T, Mikulic I, Dölken L, Strobl B, Müller M, Taatjes DJ, Kovarik P (февраль 2013 г.). «Киназа CDK8 фосфорилирует фактор транскрипции STAT1, чтобы избирательно регулировать интерфероновый ответ» . Иммунитет . 38 (2): 250–62. DOI : 10.1016 / j.immuni.2012.10.017 . PMC 3580287 . PMID 23352233 .  
  12. ^ Гонсалес D, Хамиди N, Del Sol R, Benschop JJ, Нэнси Т, Ли С, Фрэнсис л, Tzouros М, Krijgsveld J, Холстедж FC, Conlan RS (февраль 2014). «Подавление медиатора регулируется Cdk8-зависимым оборотом Grr1 коактиватора Med3» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (7): 2500–5. Bibcode : 2014PNAS..111.2500G . DOI : 10.1073 / pnas.1307525111 . PMC 3932902 . PMID 24550274 .  
  13. ^ a b Грантс JM, Ying LT, Yoda A, You CC, Okano H, Sawa H, Taubert S (февраль 2016 г.). «Медиаторный киназный модуль ограничивает передачу сигналов рецепторами эпидермального фактора роста и подавляет спецификацию судьбы вульвальных клеток у Caenorhabditis elegans» . Генетика . 202 (2): 583–99. DOI : 10.1534 / genetics.115.180265 . PMC 4788237 . PMID 26715664 .  
  14. ^ Taatjes DJ, Naar AM, Андел F, E Ногалс, Tjian R (февраль 2002). «Структура, функция и вызванные активатором конформации коактиватора CRSP». Наука . 295 (5557): 1058–62. Bibcode : 2002Sci ... 295.1058T . DOI : 10.1126 / science.1065249 . PMID 11834832 . S2CID 23446878 .  
  15. ^ Tsai KL, Сато S, Tomomori-Сато C, Conaway RC, Conaway JW, Астурия FJ (май 2013). «Консервативная ассоциация модуля медиатор-киназа CDK8 регулирует взаимодействие медиатор-РНК-полимераза II» . Структурная и молекулярная биология природы . 20 (5): 611–9. DOI : 10.1038 / nsmb.2549 . PMC 3648612 . PMID 23563140 .  
  16. ^ Firestein R, бас AJ, Ким С.Ю., Данна ЕСЛИ, серебро SJ, Гюней я, Фрид Е, Лигон АГ, Вена N, Огино S, чхеда М.Г., Тамайо Р, Финна S, Шреста Y, Бем JS, джайнская S, Bojarski E, Мермель С., Барретина Дж., Чан Дж. А., Базельга Дж., Табернеро Дж., Рут ДЭ, Фукс С.С., Лода М., Шивдасани Р.А., Мейерсон М., Хан WC (сентябрь 2008 г.). «CDK8 - онкоген колоректального рака, регулирующий активность бета-катенина» . Природа . 455 (7212): 547–51. Bibcode : 2008Natur.455..547F . DOI : 10,1038 / природа07179 . PMC 2587138 . PMID 18794900 .  
  17. ^ Доннер AJ, Szostek S, Hoover JM, Эспиноса JM (июль 2007). «CDK8 - специфический к стимулу положительный корегулятор генов-мишеней р53» . Молекулярная клетка . 27 (1): 121–33. DOI : 10.1016 / j.molcel.2007.05.026 . PMC 2936241 . PMID 17612495 .  
  18. ^ Calpena E, Hervieu A, Kaserer T, Swagemakers SMA, Goos JAC, Popoola O, Ortiz-Ruiz MJ, Barbaro-Dieber T, Bownass L, Brilstra EH, Brimble E, Foulds N, Grebe TA, Harder AVE, Lees MM, Monaghan KG, Newbury-Ecob RA, Ong KR, Osio D, Reynoso Santos FJ, Ruzhnikov MRZ, Telegrafi A, van Binsbergen E, van Dooren MF: Расшифровка исследования нарушений развития - van der Spek PJ, Blagg J, Twigg SRF, Mathijssen IM , Clarke PA, Wilkie AOM (2019) Миссенс-замены de novo в гене, кодирующем CDK8, регулятор медиаторного комплекса, вызывают синдромальное нарушение развития. Am J Hum Genet doi: 10.1016 / j.ajhg.2019.02.006
  19. ^ Pelish ОН, Liau ВВ, Nitulescu II, Tangpeerachaikul А, Посс ZC, Da Silva DH, Карузо БТ, Arefolov А, Fadeyi О, Кристи Л., Ду К, Banka Д, Шнайдер Е.В., Jestel А, Цзоу С, Si , С, Ebmeier CC, Bronson RT, Кривцов А.В., Myers AG, Kohl NE, Kung AL, Armstrong SA, Lemieux ME, Taatjes DJ, Shair MD (октябрь 2015 г.). «Ингибирование медиаторной киназы дополнительно активирует гены, связанные с суперэнхансером, при ОМЛ» . Природа . 526 (7572): 273–6. Bibcode : 2015Natur.526..273P . DOI : 10,1038 / природа14904 . PMC 4641525 . PMID 26416749 .  
  20. ^ a b c d e f g h i Кан Ю.К., Гермах М., Юань С.Х., Родер Р.Г. (март 2002 г.). «Коактиваторный комплекс TRAP / медиатор напрямую взаимодействует с альфа- и бета-рецепторами эстрогена через субъединицу TRAP220 и напрямую усиливает функцию рецептора эстрогена in vitro» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (5): 2642–7. Bibcode : 2002PNAS ... 99.2642K . DOI : 10.1073 / pnas.261715899 . PMC 122401 . PMID 11867769 .  
  21. ^ a b c d Wang G, Cantin GT, Stevens JL, Berk AJ (июль 2001 г.). «Характеристика медиаторных комплексов из ядерного экстракта клеток HeLa» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (14): 4604–13. DOI : 10.1128 / MCB.21.14.4604-4613.2001 . PMC 87123 . PMID 11416138 .  
  22. ^ a b c d e Чо Х, Орфаниды G, Сун X, Ян XJ, Огрызко В., Лис Е., Накатани И., Рейнберг Д. (сентябрь 1998 г.). «Комплекс человеческой РНК-полимеразы II, содержащий факторы, изменяющие структуру хроматина» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (9): 5355–63. DOI : 10,1128 / MCB.18.9.5355 . PMC 109120 . PMID 9710619 .  
  23. Zhang Y, Iratni R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Reinberg D (май 1997 г.). «Гистоновые деацетилазы и SAP18, новый полипептид, являются компонентами комплекса Sin3 человека» . Cell . 89 (3): 357–64. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80216-0 . PMID 9150135 . 
  24. ^ Б с д е е г ч Ито М, Юань CX, Malik S, W, Gu Fondell JD, Ямамура S, Fu ZY, Zhang X, Qin J, Roeder RG (Mar 1999). «Идентичность между комплексами TRAP и SMCC указывает на новые пути функционирования ядерных рецепторов и различных активаторов млекопитающих». Молекулярная клетка . 3 (3): 361–70. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (00) 80463-3 . PMID 10198638 . 
  25. ^ Суна C, Hayashi T, Liu Y, Lane WS, Young RA, Гарсия-Бланко MA (октябрь 1997). «CA150, ядерный белок, связанный с холоферментом РНК-полимеразы II, участвует в транскрипции Tat-активированного вируса иммунодефицита человека типа 1» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (10): 6029–39. DOI : 10,1128 / MCB.17.10.6029 . PMC 232452 . PMID 9315662 .  
  26. ^ Сато S, Tomomori-Сато С, Parmely т, л Florens, Zybailov В, Свенсон СК, Банки СА, Джин Дж, Цай У, Вашбурн М.П., Conaway JW, Conaway RC - июнь (2004). «Набор консенсусных медиаторных субъединиц млекопитающих, идентифицированных с помощью технологии многомерной идентификации белков» . Молекулярная клетка . 14 (5): 685–91. DOI : 10.1016 / j.molcel.2004.05.006 . PMID 15175163 . 
  27. ^ Ян F, DeBeaumont R, S Zhou, Naar AM (февраль 2004). «Привлекаемая активатором субъединица коактиватора / кофактора / медиатора ARC92 является функционально важной мишенью активатора транскрипции VP16» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (8): 2339–44. Bibcode : 2004PNAS..101.2339Y . DOI : 10.1073 / pnas.0308676100 . PMC 356952 . PMID 14983011 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Шульц С.Дж., Нигг Е.А. (октябрь 1993 г.). «Идентификация 21 новой протеинкиназы человека, включая 3 члена семейства, связанного с регулятором клеточного цикла nimA Aspergillus nidulans». Рост и дифференциация клеток . 4 (10): 821–30. PMID  8274451 .
  • Рикерт П., Сегеззи В., Шанахан Ф., Чо Х., Лис Е. (июнь 1996 г.). «Циклин C / CDK8 представляет собой новую киназу CTD, связанную с РНК-полимеразой II». Онкоген . 12 (12): 2631–40. PMID  8700522 .
  • Куек Т.П., Чо Х., Мальдонадо Э., Мейер Дж., Рейнберг Д., Петерлин Б.М. (апрель 1997 г.). «Трансактиватор вируса иммунодефицита человека Tat взаимодействует с холоферментом РНК-полимеразы II» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (4): 1817–23. DOI : 10,1128 / MCB.17.4.1817 . PMC  232028 . PMID  9121429 .
  • Скалли Р., Андерсон С.Ф., Чао Д.М., Вей В., Е Л., ​​Янг Р.А., Ливингстон Д.М., Парвин Д.Д. (май 1997 г.). «BRCA1 является компонентом холофермента РНК-полимеразы II» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (11): 5605–10. Bibcode : 1997PNAS ... 94.5605S . DOI : 10.1073 / pnas.94.11.5605 . PMC  20825 . PMID  9159119 .
  • Нейш А.С., Андерсон С.Ф., Шлегель Б.П., Вей В., Парвин Д.Д. (февраль 1998 г.). «Факторы, связанные с холоферментом РНК-полимеразы II млекопитающих» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (3): 847–53. DOI : 10.1093 / NAR / 26.3.847 . PMC  147327 . PMID  9443979 .
  • Чо Х, Орфанид Дж., Сунь Х, Ян Х. Дж., Огрызко В., Лис Е., Накатани Й., Рейнберг Д. (сентябрь 1998 г.). «Комплекс человеческой РНК-полимеразы II, содержащий факторы, изменяющие структуру хроматина» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (9): 5355–63. DOI : 10,1128 / MCB.18.9.5355 . PMC  109120 . PMID  9710619 .
  • Сунь X, Чжан И, Чо Х, Рикерт П., Лис Э, Лейн В., Рейнберг Д. (август 1998 г.). «NAT, человеческий комплекс, содержащий полипептиды Srb, который функционирует как негативный регулятор активированной транскрипции». Молекулярная клетка . 2 (2): 213–22. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80131-8 . PMID  9734358 .
  • Рикерт П., Корден Дж. Л., Лис Е. (январь 1999 г.). «Циклин C / CDK8 и циклин H / CDK7 / p36 являются биохимически разными киназами CTD» . Онкоген . 18 (4): 1093–102. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202399 . PMID  10023686 .
  • Гу В., Малик С., Ито М., Юань С.Х., Фонделл Д.Д., Чжан Икс, Мартинес Э., Цинь Дж., Редер Р.Г. (январь 1999 г.). «Новый человеческий SRB / MED-содержащий кофакторный комплекс, SMCC, участвующий в регуляции транскрипции». Молекулярная клетка . 3 (1): 97–108. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80178-1 . PMID  10024883 .
  • Ито М., Юань С.Х., Малик С., Гу В., Фонделл Д.Д., Ямамура С., Фу З.Й., Чжан Икс, Цинь Дж., Редер Р.Г. (март 1999 г.). «Идентичность между комплексами TRAP и SMCC указывает на новые пути функционирования ядерных рецепторов и различных активаторов млекопитающих». Молекулярная клетка . 3 (3): 361–70. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80463-3 . PMID  10198638 .
  • Rachez C, Lemon BD, Suldan Z, Bromleigh V, Gamble M, Näär AM, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Freedman LP (апрель 1999 г.). «Лиганд-зависимая активация транскрипции ядерными рецепторами требует комплекса DRIP». Природа . 398 (6730): 824–8. Bibcode : 1999Natur.398..824R . DOI : 10.1038 / 19783 . PMID  10235266 . S2CID  204992765 .
  • Акулитчев С., Чуйков С., Рейнберг Д. (сентябрь 2000 г.). «TFIIH негативно регулируется cdk8-содержащими медиаторными комплексами». Природа . 407 (6800): 102–6. Bibcode : 2000Natur.407..102A . DOI : 10.1038 / 35024111 . PMID  10993082 . S2CID  4430185 .
  • Раманатан Й., Раджпара С.М., Реза С.М., Лис Э., Шуман С., Мэтьюз М.Б., Пеэри Т. (апрель 2001 г.). «Три киназы карбоксиконцевого домена РНК-полимеразы II демонстрируют различные субстратные предпочтения» . Журнал биологической химии . 276 (14): 10913–20. DOI : 10.1074 / jbc.M010975200 . PMID  11278802 .
  • Ван Г., Кантин GT, Стивенс Дж. Л., Берк А. Дж. (Июль 2001 г.). «Характеристика медиаторных комплексов из ядерного экстракта клеток HeLa» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (14): 4604–13. DOI : 10.1128 / MCB.21.14.4604-4613.2001 . PMC  87123 . PMID  11416138 .
  • Ди Пьетро К., Раписарда А., Бонайуто С., Лиццио М. Н., Энгель Х., Амико В., Скалия М., Амато А., Гжешик К. Х., Сичел Г., Пуррелло М. (май 1999 г.). «Геномика человеческих генов, кодирующих четыре субъединицы TAFII TFIID, три субъединицы TFIIA, а также CDK8 и SURB7». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 25 (3): 185–9. DOI : 10,1023 / A: 1018897624615 . PMID  11441538 . S2CID  42316067 .
  • Фогель Л., Баратт Б., Детиво Л., Аззи Л., Леопольд П., Мейер Л. (апрель 2002 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика p15 (CDK-BP), нового CDK-связывающего белка». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1589 (2): 219–31. DOI : 10.1016 / S0167-4889 (02) 00175-1 . PMID  12007796 .
  • Кроули Т. Е., Кейн Е. М., Йошида М., Нанди А., Вольгемут Д. Д. (август 2002 г.). «Регуляция репродуктивного цикла ядерного импорта, эухроматической локализации и ассоциации с компонентами медиатора Pol II двойного бромодоменного белка млекопитающих» . Молекулярная эндокринология . 16 (8): 1727–37. DOI : 10.1210 / me.2001-0353 . PMID  12145330 .
  • Сато С., Томомори-Сато С., Бэнкс Калифорния, Сорокина И., Пармели Т.Дж., Конг С.Е., Джин Дж., Цай Й., Лейн В.С., Брауэр С.С., Конавей Р.К., Конавей Д.В. (апрель 2003 г.). «Идентификация медиаторных субъединиц млекопитающих с подобием дрожжевых медиаторных субъединиц Srb5, Srb6, Med11 и Rox3» (PDF) . Журнал биологической химии . 278 (17): 15123–7. DOI : 10.1074 / jbc.C300054200 . PMID  12584197 . S2CID  41400940 .

Внешние ссылки [ править ]

  • CDK8 + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Расположение человеческого гена CDK8 в браузере генома UCSC .
  • Подробная информация о человеческом гене CDK8 в браузере генома UCSC .