Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
CDKN1B
Белок CDKN1B PDB 1jsu.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2АСТ , 1Х27 , 1ЖСУ

Идентификаторы
ПсевдонимыCDKN1B , CDKN4, KIP1, MEN1B, MEN4, P27KIP1, ингибитор циклин-зависимой киназы 1B, ингибитор циклин-зависимой киназы 1B
Внешние идентификаторыOMIM : 600778 MGI : 104565 HomoloGene : 2999 GeneCard : CDKN1B
Расположение гена ( человек )
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человека) [1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение CDKN1B
Геномное расположение CDKN1B
Группа12p13.1Начинать12 715 058 п.н. [1]
Конец12 722 369 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 6 (мышь)
Chr.Хромосома 6 (мышь) [2]
Хромосома 6 (мышь)
Геномное расположение CDKN1B
Геномное расположение CDKN1B
Группа6 G1 | 6 65,77 смНачинать134 920 401 п.н. [2]
Конец134 925 513 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE CDKN1B 209112 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• ГО: связывание 0001948 белка
• белки фосфатазов связывания
• циклин-зависимый белок серин / треонин киназа
• протеинкиназа ингибитор активность
• протеинкиназа связывания
• циклин связывания
• циклин-зависимый белок серин / треонин киназа ингибитор активность
• Hsp70 связывание с белками
• GO: 0032403 связывание макромолекулярного комплекса
• связывание шаперона
Сотовый компонент• цитоплазма
• цитозоль
• эндосома
• нуклеоплазма
• комплекс убиквитин-лигазы Cul4A-RING E3
• ядро клетки
• внутриклеточная мембраносвязанная органелла
• макромолекулярный комплекс
Биологический процесс• Путь передачи сигналов Notch
• остановка митотического клеточного цикла
• регулирование активности циклин-зависимой протеин-серин / треонинкиназы
• реакция на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53, приводящая к остановке клеточного цикла
• ответ на эстрадиол
• положительное регулирование гибели клеток
• ответ на гипоксия
• ответ на аминокислоту
• ответ на ион кадмия
• положительное регулирование катаболического процесса белка
• ответ на органическое циклическое соединение
• клеточный ответ на ион лития
• отрицательное регулирование движения клеточного компонента
• клеточный ответ на органическое циклическое соединение
• ответ на пептидный гормон
• смерть клетки
• негативная регуляция апоптотического процесса
• сенсорное восприятие звука
• ответ на глюкозу
• транспорт ионов калия
• регуляция пролиферации клеток
• негативная регуляция роста клеток
• остановка клеточного цикла
• отрицательный регуляция пролиферации эпителиальных клеток, участвующих в развитии предстательной железы
• позитивная регуляция пролиферации клеток
• позитивная регуляция активности циклин-зависимой протеин-серин / треонинкиназы
• негативная регуляция пролиферации эпителиальных клеток
• позитивная регуляция полимеризации микротрубочек
• развитие внутреннего уха
• клеточный ответ на антибиотик
• клеточный цикл
• негативная регуляция фосфорилирования
• негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• гибель аутофагических клеток
• ответ на лекарство
• негативная регуляция пролиферация клеток
• негативная регуляция митотического клеточного цикла
• негативная регуляция киназной активности
• позитивная регуляция клеточного цикла
• отрицательная регуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов
• плацентация
• регуляция выхода из митоза
• регуляция дифференцировки клеток волокна хрусталика
• негативная регуляция активности циклин-зависимой протеинкиназы
• негативная регуляция клеточного цикла
• негативная регуляция циклин-зависимого белка серин / треонин киназная активность
• G1 / S переход митотического клеточного цикла
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1027

12576

Ансамбль

ENSG00000111276

ENSMUSG00000003031

UniProt

P46527

P46414

RefSeq (мРНК)

NM_004064

NM_009875

RefSeq (белок)

NP_004055

NP_034005

Расположение (UCSC)Chr 12: 12,72 - 12,72 МбChr 6: 134.92 - 134.93 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Циклин-зависимой киназы ингибитором 1В ( p27 Kip1 ) представляет собой ингибитор фермента , который в организме человека кодируется cdkn1b гена . [5] Это кодирует белок , который принадлежит к Cip / Kip семейства из циклин зависимой киназы (Cdk) белков - ингибиторов. Кодируемый белок связывается и предотвращает активацию комплексов циклин E - CDK2 или циклин D - CDK4 и, таким образом, контролирует развитие клеточного цикла в G1. Это часто называют клеточным циклом.белок-ингибитор, поскольку его основная функция заключается в остановке или замедлении цикла деления клеток .

Функция [ править ]

Ген p27 Kip1 имеет последовательность ДНК, аналогичную последовательности ДНК других членов семейства «Cip / Kip», которые включают гены p21 Cip1 / Waf1 и p57 Kip2 . В дополнение к этому структурному сходству белки «Cip / Kip» имеют общие функциональные характеристики, заключающиеся в способности связывать несколько различных классов молекул Cyclin и Cdk. Например, p27 Kip1 связывается с циклином D либо отдельно, либо в комплексе с его каталитической субъединицей CDK4 . При этом p27 Kip1 ингибирует каталитическую активность Cdk4, что означает, что он предотвращает добавление фосфата Cdk4.остатков к его основному субстрату , белку ретинобластомы ( pRb ). Повышенные уровни белка p27 Kip1 обычно вызывают остановку клеток в фазе G1 клеточного цикла. Аналогичным образом, p27 Kip1 способен связывать другие белки Cdk при образовании комплекса с субъединицами циклина, такими как Cyclin E / Cdk2 и Cyclin A / Cdk2 . [6]

Регламент [ править ]

В общем, внеклеточные факторы роста, которые способствуют делению клеток, снижают транскрипцию и трансляцию p27 Kip1 . Кроме того, усиленный синтез CDk4,6 / циклин D вызывает связывание p27 с этим комплексом, изолируя его от связывания с комплексом CDk2 / циклин E. Кроме того, активный комплекс CDK2 / циклин E будет фосфорилировать p27 и пометить p27 для убиквитинирования. [7] Мутация этого гена может привести к потере контроля над клеточным циклом, что приведет к неконтролируемой клеточной пролиферации. [8] [9] [10] Потеря экспрессии p27 наблюдалась при метастатических карциномах молочной железы у собак. [11] [12] [13] Было высказано предположение, что снижение передачи сигналов TGF-бета вызывает потерю экспрессии p27 в этом типе опухолей.[14]

Структурированные цис -regulatory элемент был найден в UTR на P27 5' мРНК , где , как полагают, регулирует перевод относительно клеточного цикла прогрессии. [15]

Регулирование P27 осуществляется двумя разными механизмами. В первом случае его концентрация изменяется в зависимости от скорости транскрипции, трансляции и протеолиза. P27 также может регулироваться путем изменения его субклеточного местоположения [16]. Оба механизма действуют, снижая уровни p27, позволяя активировать Cdk1 и Cdk2, и клетку начать прогрессировать по клеточному циклу.

Транскрипция [ править ]

Транскрипция гена CDKN1B активируется белками семейства Forkhead box класса O (FoxO), которые также действуют ниже по течению, способствуя ядерной локализации p27 и уменьшая уровни субъединицы 5 COP9 (COPS5), что помогает в деградации p27. [17] Транскрипция p27 активируется FoxO в ответ на цитокины, белки промиелоцитарного лейкоза и ядерную передачу сигналов Akt. [17] Транскрипция P27 также была связана с другим геном-супрессором опухолей, MEN1, в клетках островков поджелудочной железы, где он способствует экспрессии CDKN1B. [17]

Перевод [ править ]

Трансляция CDKN1B достигает максимума во время покоя и в начале G1. [17] Трансляция регулируется белком, связывающим полипиримидиновый тракт (PTB), ELAVL1, ELAVL4 и микроРНК. [17] PTB действует путем связывания CDKN1b IRES для увеличения трансляции, а когда уровни PTB снижаются, фаза G1 укорачивается. [17] ELAVL1 и ELAVL4 также связываются с CDKN1B IRES, но они делают это для уменьшения трансляции, и поэтому истощение любого из них приводит к остановке G1. [17]

Протеолиз [ править ]

Распад белка p27 происходит, когда клетки выходят из состояния покоя и входят в G1. [17] Уровень белка продолжает быстро падать, поскольку клетка проходит через G1 и входит в S-фазу. Одним из наиболее понятных механизмов протеолиза p27 является полиубиквитилирование p27 с помощью белков 1 (Skp1) и 2 (Skp2), связанных с киназой SCF SKP2 . [17] SKP1 и Skp2 расщепляют p27 после того, как он был фосфорилирован по треонину 187 (Thr187) путем активации циклина E- или циклина A-CDK2. Skp2 в основном отвечает за деградацию уровней p27, которая продолжается в S-фазе. [18]Однако он редко экспрессируется в ранней стадии G1, где сначала начинают снижаться уровни p27. Во время раннего G1 протеолиз p27 регулируется комплексом, способствующим убиквитилированию KIP1 (KPC), который связывается с его ингибиторным доменом CDK. [19] P27 также содержит три тирозина, ингибируемых Cdk, на остатках 74, 88 и 89. [17] Из них Tyr74 представляет особый интерес, поскольку он специфичен для ингибиторов p27-типа. [17]

Ядерный экспорт [ править ]

В качестве альтернативы транскрипции, трансляции и протеолитическому методу регуляции уровни p27 также могут быть изменены путем экспорта p27 в цитоплазму. Это происходит, когда p27 фосфорилируется по Ser (10), что позволяет CRM1, белку-носителю ядерного экспорта, связываться с ядром и удалять из него p27. [20] Как только p27 исключен из ядра, он не может подавлять рост клетки. В цитоплазме он может полностью разрушаться или задерживаться. [16] Этот этап происходит очень рано, когда ячейка выходит из фазы покоя, и, таким образом, не зависит от ухудшения Skp2 p27. [20]

Регуляция микроРНК [ править ]

Поскольку уровни p27 могут регулироваться на уровне трансляции, было высказано предположение, что p27 может регулироваться miRNA. Недавние исследования показали, что как miR-221, так и miR-222 контролируют уровни p27, хотя эти пути недостаточно изучены. [16]

Роль в раке [ править ]

Распространение [ править ]

P27 считается супрессором опухолей из-за его функции регулятора клеточного цикла. [17] При раке он часто инактивируется из-за нарушения синтеза, ускоренной деградации или неправильной локализации. [17] Инактивация p27 обычно осуществляется после транскрипции за счет онкогенной активации различных путей, включая рецепторные тирозинкиназы (RTK), фосфатилидилинозитол-3-киназу (PI3K), SRC или Ras-митоген-активированную протеинкиназу (MAPK). [17] Они ускоряют протеолиз белка p27 и позволяют раковой клетке подвергаться быстрому делению и неконтролируемой пролиферации. [17] Когда p27 фосфорилируется Src по тирозину 74 или 88, он перестает ингибировать cyclinE-cdk2. [21]Также было показано, что Src снижает период полураспада p27, что означает, что он быстрее разлагается. [21] Известно, что многие эпителиальный рак сверхэкспрессирует EGFR, который играет роль в протеолизе p27 и в протеолизе, управляемом Ras. [17] Неэпителиальный рак инактивирует p27 разными путями. [17] Многие раковые клетки также активируют Skp2, который, как известно, играет активную роль в протеолизе p27. [18] В результате Skp2 обратно связан с уровнями p27 и напрямую коррелирует со степенью опухоли при многих злокачественных новообразованиях. [18]

Метастаз [ править ]

В раковых клетках p27 также может быть неправильно локализован в цитоплазме, чтобы способствовать метастазированию. Механизмы, посредством которых он действует на моторику, различаются в зависимости от рака. В клетках гепатоцеллюлярной карциномы p27 локализуется совместно с актиновыми волокнами, чтобы воздействовать на GTPase Rac и индуцировать миграцию клеток. [22] При раке молочной железы цитоплазматический p27 снижает активность RHOA, что увеличивает склонность клетки к подвижности. [23]

Эта роль p27 может указывать на то, почему раковые клетки редко полностью инактивируют или удаляют p27. Сохраняя некоторую емкость p27, он может быть экспортирован в цитоплазму во время онкогенеза и обработан, чтобы способствовать метастазированию. Было показано, что 70% метастатических меланом имеют цитоплазматический p27, в то время как в доброкачественных меланомах p27 остается локализованным в ядре. [24] P27 перемещается в цитоплазму путями MAP2K, Ras и Akt, хотя механизмы до конца не изучены. [25] [26] [27] Кроме того, было показано, что фосфорилирование p27 в точке T198 с помощью RSK1 приводит к неправильной локализации p27 в цитоплазме, а также к ингибированию пути RhoA. [28]Поскольку ингибирование RhoA приводит к снижению как стрессовых волокон, так и фокальной адгезии, подвижность клеток увеличивается. [29] P27 может также экспортироваться в цитоплазму путем онкогенной активации пути P13K. [29] Таким образом, неправильная локализация p27 в цитоплазме раковых клеток позволяет им беспрепятственно пролиферировать и обеспечивает повышенную подвижность.

В отличие от этих результатов, p27 также оказался ингибитором миграции в клетках саркомы. [30] В этих клетках p27 связывается со статмином, что предотвращает связывание статмина с тубулином, и, таким образом, увеличивается полимеризация микротрубочек и снижается подвижность клеток. [30]

Регуляция микроРНК [ править ]

Исследования различных клеточных линий, включая клеточные линии глиобластомы, три клеточные линии рака предстательной железы и клеточную линию опухоли груди, показали, что подавление экспрессии miR-221 и miR-22 приводит к p27-зависимой остановке роста G1 [16] Затем, когда p27 был нокдаун рост клеток возобновился, указывая на сильную роль регулируемого miRNA p27. [16] Исследования на пациентах продемонстрировали обратную корреляцию между уровнями белка miR-221 и 22 и p27. Кроме того, в соседней здоровой ткани наблюдалась высокая экспрессия белка p27, в то время как концентрации miR-221 и 22 были низкими. [16]

Регулирование при определенных раковых заболеваниях [ править ]

В большинстве случаев рака пониженные уровни ядерного p27 коррелируют с увеличением размера опухоли, повышением степени злокачественности опухоли и более высокой склонностью к метастазированию. Однако механизмы, с помощью которых регулируются уровни p27, варьируются в зависимости от рака.

Грудь [ править ]

Было показано, что при раке молочной железы активация Src коррелирует с низким уровнем p27 [21]. Рак молочной железы, который был отрицательным по рецепторам эстрогена и рецептором прогестерона, с большей вероятностью демонстрировал низкие уровни p27 и с большей вероятностью имел высокую степень злокачественности опухоли. [21] Точно так же пациенты с раком груди с мутациями BRCA1 / 2 с большей вероятностью имели низкий уровень p27. [31]

Простата [ править ]

Мутация в гене CDKN1B связана с повышенным риском наследственного рака простаты у людей. [32]

Множественная эндокринная неоплазия [ править ]

Сообщалось о мутациях в гене CDKN1B в семьях, затронутых развитием первичного гиперпаратиреоза и аденом гипофиза , и они были классифицированы как MEN4 ( множественная эндокринная неоплазия , тип 4). Тестирование на мутации CDKN1B рекомендовано пациентам с подозрением на МЭН, у которых предыдущее тестирование на более частую мутацию МЭН1 / RET было отрицательным. [33]

Клиническое значение [ править ]

Прогностическая ценность [ править ]

Несколько исследований показали, что снижение уровня p27 указывает на худший прогноз пациента. [17] Однако из-за двойной, противоположной роли, которую p27 играет при раке (как ингибитор роста и как механизм метастазирования), низкие уровни p27 могут свидетельствовать о том, что рак не агрессивен и останется доброкачественным. [17] При раке яичников p27-отрицательные опухоли прогрессировали в течение 23 месяцев по сравнению с 85 месяцами в p27-положительных опухолях и, таким образом, могли использоваться в качестве прогностического маркера. [34] Подобные исследования коррелировали низкие уровни p27 с худшим прогнозом при раке груди. [35]Было показано, что колоректальные карциномы без p27 имеют повышенный p27-специфический протеолиз и среднюю выживаемость всего 69 месяцев по сравнению с 151 месяцем для пациентов с высоким или нормальным уровнем p27. [36] Авторы предложили, чтобы врачи могли использовать специфические для пациента уровни p27, чтобы определить, кому будет полезна адъювантная терапия. [36] Подобные корреляции наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легкого [37], у пациентов с раком толстой кишки [37] и раком простаты. [38]

До сих пор исследования оценивали прогностическую ценность p27 только ретроспективно, а стандартизированная система оценок не была создана. [17] Однако было предложено, чтобы клиницисты оценивали уровень p27 пациента, чтобы определить, будут ли они реагировать на определенные химиотоксины, которые нацелены на быстрорастущие опухоли, где уровень p27 низкий. [17] Или, наоборот, если уровень p27 высок у пациента с раком, его риск метастазирования выше, и врач может принять информированное решение о плане лечения. [17] Поскольку уровни p27 контролируются посттранскрипционно, протеомные исследования могут использоваться для установления и мониторинга индивидуальных уровней пациента, что поможет в будущем индивидуализированной медицины.

Было продемонстрировано, что следующие виды рака имеют обратную корреляцию с экспрессией p27 и прогнозом: ротоглоточно-гортанный, пищеводный, желудочный, толстый, легкие, меланома, глиома, рак груди, простаты, лимфома, лейкемия. [18]

Корреляция с ответом на лечение [ править ]

P27 также может позволить клиницистам лучше выбрать подходящее лечение для пациента. Например, пациенты с немелкоклеточным раком легкого, которые лечились химиотерапией на основе платины, показали снижение выживаемости, если у них был низкий уровень p27. [39] Аналогично низкие уровни p27 коррелировали с плохими результатами адъювантной химиотерапии у пациентов с раком груди. [40]

Ценность как терапевтическая цель [ править ]

P27 был изучен как потенциальная мишень для лечения рака, поскольку его уровни сильно коррелируют с прогнозом пациента. [41] Это верно для широкого спектра видов рака, включая рак толстой кишки, груди, простаты, легких, печени, желудка и мочевого пузыря. [41]

Использование микроРНК в терапии [ править ]

Из-за роли miRNAs в регуляции p27 ведутся исследования, чтобы определить, могут ли антагомиR, блокирующие активность miR221 и 222 и позволяющие ингибировать рост клеток p27, иметь место, действовать в качестве терапевтических противораковых препаратов. [16]

Роль в регенерации [ править ]

Нокдаун CDKN1B стимулирует регенерацию волосковых клеток улитки у мышей. Поскольку CDKN1B предотвращает вход клеток в клеточный цикл , ингибирование белка может вызвать повторный вход и последующее деление. У млекопитающих, у которых регенерация волосковых клеток улитки обычно не происходит, это ингибирование может помочь восстановить поврежденные клетки, которые в противном случае неспособны к пролиферации. На самом деле, когда ген cdkn1b нарушается у взрослых мышей, волосковых клеток в органе Корти пролиферируют, в то время как у контрольных мышей не делают. Отсутствие экспрессии CDKN1B, по-видимому, освобождает волосковые клетки от естественной остановки клеточного цикла. [42] [43] Потому что волосковая клеткасмерть в улитке человека является основной причиной потери слуха , белок CDKN1B может быть важным фактором в клиническом лечении глухоты .

Взаимодействия [ править ]

CDKN1B взаимодействует с:

  • АКТ1 , [44]
  • CKS1B , [45] [46]
  • Циклин D3 , [47] [48] [49]
  • Циклин E1 , [50] [51]
  • Циклинзависимая киназа 2 , [50] [52] [53] [54] [55]
  • Циклинзависимая киназа 4 , [47] [56]
  • Grb2 , [57]
  • NUP50 [58]
  • SKP2 , [44] [45] [46]
  • СПДЯ , [52] и
  • XPO1 . [50] [59]
Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе .

См. Также [ править ]

  • Sic1 (гомолог в Saccharomyces cerevisiae )
  • P21waf-1 (еще один ингибитор CDK)
  • Синтаза гиалуроновой кислоты
  • Гиалуронидаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000111276 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003031 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Поляк К, Ли МН, Erdjument-Бромейдж Н, Кофф А, Робертс Дж, Tempst Р, Массаге J (август 1994 г.). «Клонирование p27Kip1, ингибитора циклин-зависимой киназы и потенциального медиатора внеклеточных антимитогенных сигналов». Cell . 78 (1): 59–66. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90572-X . PMID 8033212 . S2CID 38513201 .  
  6. ^ Chiarle, R; Пагано, М; Inghirami, G (2001). «Циклинзависимый ингибитор киназы p27 и его прогностическая роль при раке груди» . Исследование рака груди: BCR . 3 (2): 91–4. DOI : 10.1186 / bcr277 . PMID 11250752 . 
  7. ^ Купер / Хаусман, Джеффри / Роберт (2009). Клетка . Бостонский университет: ASM Press. п. 669. ISBN. 978-0-87893-300-6.
  8. ^ Fero ML, Rivkin M, Tasch M, Porter P, Carow CE, Firpo E, Polyak K, Tsai LH, Broudy V, Perlmutter RM, Kaushansky K, Roberts JM (май 1996). «Синдром полиорганной гиперплазии с признаками гигантизма, туморогенеза и женского бесплодия у мышей с дефицитом p27 (Kip1)». Cell . 85 (5): 733–44. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81239-8 . PMID 8646781 . S2CID 15490866 .  
  9. ^ Kiyokawa Н, Kineman РД, Manova-Тодорова КО, Суариш ВК, Хоффман Е.С., Ono М, Khanam D, Гайдай переменного тока , Фроман Л.А., Кофф А (май 1996 года). «Повышенный рост мышей, у которых отсутствует функция ингибитора циклин-зависимой киназы p27 (Kip1)». Cell . 85 (5): 721–32. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81238-6 . PMID 8646780 . S2CID 19030818 .  
  10. Перейти ↑ Nakayama K, Ishida N, Shirane M, Inomata A, Inoue T, Shishido N, Horii I, Loh DY, Nakayama K (май 1996). «Мыши, лишенные p27 (Kip1), демонстрируют увеличенный размер тела, множественную гиперплазию органов, дисплазию сетчатки и опухоли гипофиза». Cell . 85 (5): 707–20. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81237-4 . PMID 8646779 . S2CID 2009281 .  
  11. ^ Klopfleisch R, Gruber AD (январь 2009). «Дифференциальная экспрессия регуляторов клеточного цикла p21, p27 и p53 в метастазирующих аденокарциномах молочной железы собак по сравнению с нормальными молочными железами». Res Vet Sci . 87 (1): 91–6. DOI : 10.1016 / j.rvsc.2008.12.010 . PMID 19185891 . 
  12. ^ Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD (сентябрь 2010). «Потеря экспрессии p27 в опухолях молочной железы собак и их метастазах». Res Vet Sci . 88 (2): 300–3. DOI : 10.1016 / j.rvsc.2009.08.007 . PMID 19748645 . 
  13. ^ Klopfleisch R, фон Эйлер Н, Сарел G, Пиий С.С., Гертнер F, Грубер AD (2010). "Молекулярный канцерогенез опухолей молочной железы собак: новости из старой болезни". Ветеринарная патология . 48 (1): 98–116. DOI : 10.1177 / 0300985810390826 . PMID 21149845 . S2CID 206509356 .  
  14. ^ Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD (октябрь 2009). «Подавление экспрессии трансформирующего фактора роста β (TGFβ) и латентного TGFβ связывающего белка (LTBP) -4 в поздних стадиях опухолей молочной железы у собак». Ветеринарный журнал . 186 (3): 379–84. DOI : 10.1016 / j.tvjl.2009.09.014 . PMID 19836277 . 
  15. ^ Göpfert U, Kullmann M, L Hengst (июль 2003). «Зависимая от клеточного цикла трансляция p27 включает в себя отвечающий элемент в его 5'-UTR, который перекрывается с uORF» . Гм. Мол. Genet . 12 (14): 1767–79. DOI : 10,1093 / HMG / ddg177 . PMID 12837699 . 
  16. ^ a b c d e f g le Sage C, Nagel R, Agami R (ноябрь 2007 г.). «Различные способы управления функцией p27Kip1: в игру вступают миРНК» . Клеточный цикл . 6 (22): 2742–9. DOI : 10.4161 / cc.6.22.4900 . PMID 17986865 . 
  17. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v Чу И. М., Хенгст Л., Слингерленд Дж. М. (апрель 2008 г.). «Ингибитор Cdk p27 при раке человека: прогностический потенциал и актуальность для противоопухолевой терапии». Nat. Преподобный Рак . 8 (4): 253–67. DOI : 10.1038 / nrc2347 . PMID 18354415 . S2CID 2175257 .  
  18. ^ a b c d Накаяма К.И., Накаяма К. (май 2006 г.). «Убиквитин-лигазы: контроль клеточного цикла и рак». Nat. Преподобный Рак . 6 (5): 369–81. DOI : 10.1038 / nrc1881 . PMID 16633365 . S2CID 19594293 .  
  19. ^ Kotoshiba S, Kamura Т, Т Хара, Ишида N, Накаяма КИ (май 2005 г.). «Молекулярное вскрытие взаимодействия между p27 и комплексом, способствующим убиквитилированию Kip1, убиквитинлигазой, которая регулирует протеолиз p27 в фазе G1» . J. Biol. Chem . 280 (18): 17694–700. DOI : 10.1074 / jbc.M500866200 . PMID 15746103 . 
  20. ^ а б Исида Н., Хара Т., Камура Т., Йошида М., Накаяма К., Накаяма К.И. (апрель 2002 г.). «Фосфорилирование p27Kip1 по серину 10 необходимо для его связывания с CRM1 и ядерного экспорта» . J. Biol. Chem . 277 (17): 14355–8. DOI : 10.1074 / jbc.C100762200 . PMID 11889117 . 
  21. ^ a b c d Chu I, Sun J, Arnaout A, Kahn H, Hanna W, Narod S, Sun P, Tan CK, Hengst L, Slingerland J (январь 2007 г.). «Фосфорилирование p27 с помощью Src регулирует ингибирование циклина E-Cdk2» . Cell . 128 (2): 281–94. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.11.049 . PMC 1961623 . PMID 17254967 .  
  22. ^ Макалистер С.С., Беккер-Hapak M, Pintucci G, M Пагано, Dowdy SF (январь 2003). «Новый С-концевой домен рассеяния p27 (kip1) опосредует Rac-зависимую миграцию клеток независимо от функций остановки клеточного цикла» . Мол. Клетка. Биол . 23 (1): 216–28. DOI : 10.1128 / MCB.23.1.216-228.2003 . PMC 140659 . PMID 12482975 .  
  23. ↑ Wu FY, Wang SE, Sanders ME, Shin I, Rojo F, Baselga J, Arteaga CL (февраль 2006 г.). «Уменьшение цитозольного p27 (Kip1) подавляет подвижность раковых клеток, выживаемость и онкогенность» . Cancer Res . 66 (4): 2162–72. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3304 . PMID 16489017 . 
  24. ^ Denicourt C, Saenz CC, Datnow B, Цуй XS, Dowdy SF (октябрь 2007). «Релокализованный супрессор опухоли p27Kip1 функционирует как цитоплазматический метастатический онкоген меланомы» . Cancer Res . 67 (19): 9238–43. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1375 . PMID 17909030 . 
  25. ^ Cheng M, Sexl V, Шерр CJ, Руссель MF (февраль 1998). «Сборка циклин D-зависимой киназы и титрование p27Kip1, регулируемое митоген-активируемой протеинкиназной киназой (MEK1)» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 95 (3): 1091–6. DOI : 10.1073 / pnas.95.3.1091 . PMC 18683 . PMID 9448290 .  
  26. ^ Лю X, Сунь Y, Эрлих М., Лу Т., Клоог Y, Вайнберг Р.А., Лодиш Х.Ф., Хенис Ю.И. (ноябрь 2000 г.). «Нарушение ингибирования роста TGF-бета онкогенными ras связано с неправильной локализацией p27Kip1» . Онкоген . 19 (51): 5926–35. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203991 . PMID 11127824 . 
  27. ^ Viglietto G, Motti ML, Bruni P, Melillo RM, D'Alessio A, Califano D, Vinci F, Chiappetta G, Tsichlis P, Bellacosa A, Fusco A, Santoro M (октябрь 2002 г.). «Цитоплазматическая релокализация и ингибирование циклин-зависимого ингибитора киназы p27 (Kip1) посредством PKB / Akt-опосредованного фосфорилирования при раке груди». Nat. Med . 8 (10): 1136–44. DOI : 10.1038 / nm762 . PMID 12244303 . S2CID 6580033 .  
  28. ^ Larrea MD, Hong F, Wander SA, da Silva TG, Helfman D, Lannigan D, Smith JA, Slingerland JM (июнь 2009 г.). «RSK1 управляет фосфорилированием p27Kip1 в T198, чтобы способствовать ингибированию RhoA и увеличению подвижности клеток» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 106 (23): 9268–73. DOI : 10.1073 / pnas.0805057106 . PMC 2695095 . PMID 19470470 .  
  29. ^ а б Ларреа MD, Wander SA, Slingerland JM (ноябрь 2009 г.). «p27, как Джекил и Хайд: регуляция клеточного цикла и подвижности клеток» . Клеточный цикл . 8 (21): 3455–61. DOI : 10.4161 / cc.8.21.9789 . PMID 19829074 . 
  30. ^ Б Бальдассаре G, B, Беллетти Nicoloso MS, Schiappacassi M, A, Vecchione Spessotto P, A, Morrione Canzonieri V, Colombatti A (январь 2005 г.). «Взаимодействие p27 (Kip1) -stathmin влияет на миграцию и инвазию клеток саркомы». Раковая клетка . 7 (1): 51–63. DOI : 10.1016 / j.ccr.2004.11.025 . PMID 15652749 . 
  31. ^ Chappuis РО, Капуста л, BEGIN LR, Вонг N, Брунет JS, Narod С.А., Slingerland Дж, Фоулкес WD (декабрь 2000). «Мутации BRCA1 / 2 зародышевой линии и уровни белка p27 (Kip1) независимо предсказывают исход после рака груди». J. Clin. Онкол . 18 (24): 4045–52. DOI : 10.1200 / jco.2000.18.24.4045 . PMID 11118465 . 
  32. ↑ Chang BL, Zheng SL, Isaacs SD, Wiley KE, Turner A, Li G, Walsh PC, Meyers DA, Isaacs WB, Xu J (март 2004 г.). «Полиморфизм гена CDKN1B связан с повышенным риском наследственного рака простаты» . Cancer Res . 64 (6): 1997–9. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-2340 . PMID 15026335 . 
  33. ^ Alrezk R, Ханна-Shmouni F, Stratakis CA (август 2017). «Мутации MEN4 и CDKN1B: последний из синдромов MEN» . Эндокринный рак . 24 (10): T195–208. DOI : 10.1530 / ERC-17-0243 . PMC 5623937 . PMID 28824003 .  
  34. ^ Masciullo В, Sgambato А, Pacilio С, Пуччи В, Ferrandina G, J Палаццо, Карбоун А, Cittadini А, Манкузо S, Scambia G, Джордано А (август 1999 г.). «Частая потеря экспрессии циклин-зависимого ингибитора киназы p27 при эпителиальном раке яичников». Cancer Res . 59 (15): 3790–4. PMID 10446997 . 
  35. ^ Catzavelos С, Н Бхаттачария, Ун YC, Уилсон JA, Roncari л, Сандху С, Шоу Р, Егер Н, Морава-Protzner I, Капуста л, Franssen Е, Притчард К.И., Slingerland JM (февраль 1997 г.). «Пониженные уровни белка ингибитора клеточного цикла p27Kip1: прогностические последствия при первичном раке молочной железы». Nat. Med . 3 (2): 227–30. DOI : 10.1038 / nm0297-227 . PMID 9018244 . S2CID 25460889 .  
  36. ^ a b Loda M, Cukor B, Tam SW, Lavin P, Fiorentino M, Draetta GF, Jessup JM, Pagano M (февраль 1997 г.). «Повышенная протеасомно-зависимая деградация циклин-зависимого ингибитора киназы р27 в агрессивных колоректальных карциномах». Nat. Med . 3 (2): 231–4. DOI : 10.1038 / nm0297-231 . PMID 9018245 . S2CID 3164478 .  
  37. ^ а б Эспозито В., Бальди А., Де Лука А., Грогер А. М., Лода М., Джордано Г. Г., Капути М., Бальди Ф., Пагано М., Джордано А. (август 1997 г.). «Прогностическая роль циклин-зависимого ингибитора киназы p27 в немелкоклеточном раке легкого». Cancer Res . 57 (16): 3381–5. PMID 9270000 . 
  38. ^ Tsihlias Дж, Капуста LR, DeBoer G, Морава-Protzner я, Zbieranowski я, Бхаттачария N, Catzavelos ГХ, Klotz ЛГ, Slingerland JM (февраль 1998 г.). «Потеря ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1 является новым прогностическим фактором при локализованной аденокарциноме простаты человека». Cancer Res . 58 (3): 542–8. PMID 9458103 . 
  39. ^ Oshita Р, Kameda У, Нисио К, Танака G, Ямада К, Nomura я, Накаяма Н, Нода К (2000). «Повышенные уровни экспрессии циклинзависимого ингибитора киназы p27 коррелируют с хорошими ответами на химиотерапию на основе платины при немелкоклеточном раке легкого». Онкол. Rep . 7 (3): 491–5. DOI : 10.3892 / or.7.3.491 . PMID 10767357 . 
  40. ↑ Porter PL, Barlow WE, Yeh IT, Lin MG, Yuan XP, Donato E, Sledge GW, Shapiro CL, Ingle JN, Haskell CM, Albain KS, Roberts JM, Livingston RB, Hayes DF (декабрь 2006 г.). «Экспрессия p27 (Kip1) и циклина E и выживаемость при раке груди после лечения адъювантной химиотерапией» . J. Natl. Cancer Inst . 98 (23): 1723–31. DOI : 10,1093 / JNCI / djj467 . PMC 2727647 . PMID 17148774 .  
  41. ^ a b Blain SW, Scher HI, Cordon-Cardo C, Koff A (февраль 2003 г.). «p27 как мишень для лечения рака». Раковая клетка . 3 (2): 111–5. DOI : 10.1016 / S1535-6108 (03) 00026-6 . PMID 12620406 . 
  42. ^ Левенгейма Н, Фарнесс Д.Н., Киль Дж, Зинн С, Gültig К, Феро М.Л., Frost D, Гуммер AW, Робертс Дж, Рубел EW, Хакни СМ, Зеннер HP (1999). «Нарушение гена p27 (Kip1) делает возможным пролиферацию клеток в постнатальном и взрослом кортиевом органе» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96 (7): 4084–8. Bibcode : 1999PNAS ... 96.4084L . DOI : 10.1073 / pnas.96.7.4084 . PMC 22424 . PMID 10097167 .  
  43. Перейти ↑ Nakagawa T (2014). «Стратегии разработки новых методов лечения нейросенсорной тугоухости» . Front Pharmacol . 5 : 206. DOI : 10.3389 / fphar.2014.00206 . PMC 4165348 . PMID 25278894 .  
  44. ^ a b Fujita N, Sato S, Katayama K, Tsuruo T (2002). «Akt-зависимое фосфорилирование p27Kip1 способствует связыванию с 14-3-3 и цитоплазматической локализации» . J. Biol. Chem . 277 (32): 28706–13. DOI : 10.1074 / jbc.M203668200 . PMID 12042314 . 
  45. ^ a b Ван В., Унгерманова Д., Чен Л., Лю X (2003). «Отрицательно заряженная аминокислота в Skp2 необходима для взаимодействия Skp2-Cks1 и убиквитинирования p27Kip1» . J. Biol. Chem . 278 (34): 32390–6. DOI : 10.1074 / jbc.M305241200 . PMID 12813041 . 
  46. ^ a b Ситри Д., Силигер М.А., Ко Т.К., Ганот Д., Бревард С.Е., Ицхаки Л.С., Пагано М., Хершко А. (2002). «Для лигирования p27-убиквитина необходимы три разных сайта связывания Cks1» . J. Biol. Chem . 277 (44): 42233–40. DOI : 10.1074 / jbc.M205254200 . PMID 12140288 . 
  47. ^ а б Лин Дж, Джинно С, Окаяма Х (2001). «Комплекс Cdk6-циклин D3 ускользает от ингибирования белками-ингибиторами и однозначно контролирует способность клетки к пролиферации» . Онкоген . 20 (16): 2000–9. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204375 . PMID 11360184 . 
  48. ^ Руала ДФ, Венкатесан К, Хао Т, Hirozane-Kishikawa Т, Dricot А, Ли Н, Беррис Г.Ф., Джиббонс ФО, Дрезе М, Ayivi-Guedehoussou Н, Klitgord Н, Саймон С, Boxem М, Мильштейн S, Розенберг J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S , Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). «К карте протеомного масштаба сети белок-белкового взаимодействия человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . DOI : 10,1038 / природа04209 . PMID 16189514 . S2CID  4427026 .
  49. Перейти ↑ Zhang Q, Wang X, Wolgemuth DJ (1999). «Регулируемая в процессе развития экспрессия циклина D3 и его потенциальных in vivo взаимодействующих белков во время гаметогенеза у мышей» . Эндокринология . 140 (6): 2790–800. DOI : 10.1210 / endo.140.6.6756 . PMID 10342870 . 
  50. ^ a b c Коннор М.К., Котчетков Р., Кариу С., Реш А., Лупетти Р., Бенистон Р.Г., Мельхиор Ф., Хенгст Л., Слингерленд Дж. М. (2003). «CRM1 / Ran-опосредованный ядерный экспорт p27 (Kip1) включает сигнал ядерного экспорта и связывает экспорт и протеолиз p27» . Мол. Биол. Cell . 14 (1): 201–13. DOI : 10.1091 / mbc.E02-06-0319 . PMC 140238 . PMID 12529437 .  
  51. ^ Шэнэхэн Ж, Seghezzi Вт, Парри D, Мэгони D, Е Лиз (1999). «Циклин E связывается с BAF155 и BRG1, компонентами комплекса SWI-SNF млекопитающих, и изменяет способность BRG1 вызывать остановку роста» . Мол. Клетка. Биол . 19 (2): 1460–9. DOI : 10.1128 / mcb.19.2.1460 . PMC 116074 . PMID 9891079 .  
  52. ^ а б Портер Л.А., Конг-Бельтран М, Донохью DJ (2003). «Spy1 взаимодействует с p27Kip1, что позволяет прогрессировать G1 / S» . Мол. Биол. Cell . 14 (9): 3664–74. DOI : 10.1091 / mbc.E02-12-0820 . PMC 196558 . PMID 12972555 .  
  53. ↑ Youn CK, Cho HJ, Kim SH, Kim HB, Kim MH, Chang IY, Lee JS, Chung MH, Hahm KS, You HJ (2005). «Экспрессия Bcl-2 подавляет активность репарации ошибочного спаривания посредством ингибирования транскрипционной активности E2F». Nat. Cell Biol . 7 (2): 137–47. DOI : 10.1038 / ncb1215 . PMID 15619620 . S2CID 42766325 .  
  54. ^ Закон Б.К., Chytil A, Dumont N, Hamilton EG, Waltner-Law ME, Aakre ME, Ковингтон C, Moses HL (2002). «Рапамицин усиливает индуцированную трансформирующим фактором роста бета остановку роста в нетрансформированных, трансформированных онкогенами и раковых клетках человека» . Мол. Клетка. Биол . 22 (23): 8184–98. DOI : 10.1128 / MCB.22.23.8184-8198.2002 . PMC 134072 . PMID 12417722 .  
  55. ^ Рознер M, Hengstschläger M (2004). «Туберин связывает p27 и негативно регулирует его взаимодействие с SCF-компонентом Skp2» . J. Biol. Chem . 279 (47): 48707–15. DOI : 10.1074 / jbc.M405528200 . PMID 15355997 . 
  56. ^ Cariou S, Донован JC, Фланеген WM, Милич А, Бхаттачария Н, Slingerland JM (2000). «Подавление p21WAF1 / CIP1 или p27Kip1 отменяет опосредованную антиэстрогенами остановку клеточного цикла в клетках рака груди человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 97 (16): 9042–6. Bibcode : 2000PNAS ... 97.9042C . DOI : 10.1073 / pnas.160016897 . PMC 16818 . PMID 10908655 .  
  57. ^ Сугияма У, Tomoda К, Т Танака, Арата Y, Йонеды-Като N, Като J (2001). «Прямое связывание адаптера, передающего сигнал, Grb2, способствует понижающей регуляции циклин-зависимого ингибитора киназы p27Kip1» . J. Biol. Chem . 276 (15): 12084–90. DOI : 10.1074 / jbc.M010811200 . PMID 11278754 . 
  58. ^ Smitherman М, Ли К, Swanger Дж, Капур R, Clurman BE (2000). «Характеристика и целенаправленное разрушение мышиного Nup50, p27 (Kip1) -взаимодействующего компонента комплекса ядерных пор» . Мол. Клетка. Биол . 20 (15): 5631–42. DOI : 10.1128 / MCB.20.15.5631-5642.2000 . PMC 86029 . PMID 10891500 .  
  59. Перейти ↑ Ishida N, Hara T, Kamura T, Yoshida M, Nakayama K, Nakayama KI (2002). «Фосфорилирование p27Kip1 по серину 10 необходимо для его связывания с CRM1 и ядерного экспорта» . J. Biol. Chem . 277 (17): 14355–8. DOI : 10.1074 / jbc.C100762200 . PMID 11889117 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Мароне М., Бонанно Дж., Рутелла С., Леоне Дж., Скамбия Дж., Пьерелли Л. (2003). «Выживание и контроль клеточного цикла в раннем гематопоэзе: роль bcl-2 и ингибиторов циклинзависимой киназы P27 и P21». Лейк. Лимфома . 43 (1): 51–7. DOI : 10.1080 / 10428190210195 . PMID  11908736 . S2CID  28490341 .
  • Хирабаяси Х (2003). «[Экспрессия P27 и выживаемость при НМРЛ]». Ниппон Риншо . 60 Дополнение 5: 263–6. PMID  12101669 .
  • Блум Дж, Пагано М (2003). «Дерегулированная деградация ингибитора cdk p27 и злокачественная трансформация». Семин. Cancer Biol . 13 (1): 41–7. CiteSeerX  10.1.1.513.177 . DOI : 10.1016 / S1044-579X (02) 00098-6 . PMID  12507555 .
  • Токумото М., Цуруя К., Фукуда К., Канаи Х., Куроки С., Хираката Х., Иида М. (2003). «Рост клеток паращитовидной железы у пациентов с развитым вторичным гиперпаратиреозом: рецептор витамина D и ингибиторы циклинзависимой киназы, p21 и p27» . Нефрол. Набирать номер. Пересадка . 18 Дополнение 3 (90003): iii9–12. DOI : 10,1093 / NDT / gfg1003 . PMID  12771291 .
  • Дрекслер ХК (2004). «Роль p27Kip1 в апоптозе, индуцированном ингибитором протеасом» . Клеточный цикл . 2 (5): 438–41. DOI : 10.4161 / cc.2.5.461 . PMID  12963837 .
  • Ле XF, Прюфер Ф, Баст RC (2006). «Нацеленные на HER2 антитела модулируют ингибитор циклин-зависимой киназы p27Kip1 посредством множества сигнальных путей» . Клеточный цикл . 4 (1): 87–95. DOI : 10.4161 / cc.4.1.1360 . PMID  15611642 .
  • Беллетти Б., Николозо М.С., Скьяппакасси М., Кимиенти Э., Бертон С., Ловат Ф., Коломбатти А., Бальдассарре Г. (2005). «Функциональная регуляция p27 (kip1) при раке человека: потенциальная мишень для терапевтических разработок». Curr. Med. Chem . 12 (14): 1589–605. DOI : 10.2174 / 0929867054367149 . PMID  16022660 .
  • Санкаранараянан П., Шомай Т.Э., Айелло К.А., Альтер О (апрель 2015 г.). «Тензорный GSVD опухоли, соответствующей пациенту и платформе, и нормального числа копий ДНК, выявляет хромосомные паттерны консистентных для опухоли изменений, кодирующих трансформацию клеток и прогнозирующую выживаемость при раке яичников» . PLOS ONE . 10 (4): e0121396. Bibcode : 2015PLoSO..1021396S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0121396 . PMC  4398562 . PMID  25875127 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Расположение человеческого гена CDKN1B в браузере генома UCSC .
  • Подробная информация о человеческом гене CDKN1B в браузере генома UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P46527 (циклин-зависимый ингибитор киназы 1B) в PDBe-KB .