Хемокиновый (мотив CXC) лиганд 9 (CXCL9) представляет собой небольшой цитокин, принадлежащий к семейству хемокинов CXC, который также известен как монокин, индуцированный гамма-интерфероном (MIG). CXCL9 является одним из хемокинов, который играет роль в индукции хемотаксиса , способствует дифференцировке и размножению лейкоцитов и вызывает экстравазацию тканей . [3]
Рецептор CXCL9 / CXCR3 регулирует миграцию , дифференциацию и активацию иммунных клеток . Иммунная реактивность происходит за счет привлечения иммунных клеток, таких как цитотоксические лимфоциты (CTL), естественные киллеры (NK), NKT-клетки и макрофаги . Поляризация Th1 также активирует иммунные клетки в ответ на IFN-γ . [4] Опухолевые -infiltrating лимфоцитов являются ключевыми для клинических исходов и прогнозирования реакции на ингибиторы контрольных точек . [5]Исследования in vivo показывают, что ось играет онкогенную роль, увеличивая пролиферацию опухоли и метастазирование . [ необходима цитата ] CXCL9 преимущественно опосредует инфильтрацию лимфоцитов в очаговые участки и подавляет рост опухоли. [6]
Она тесно связана с двумя другими хемокинов СХС называемых CXCL10 и CXCL11 , гены которых расположены вблизи гена для CXCL9 на человеческой хромосоме 4 . [7] [8] CXCL9, CXCL10 и CXCL11 все вызывают их хемотаксические функции, взаимодействуя с хемокинов рецептором CXCR3 . [9]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Биомаркеры
2 взаимодействия
3 CXCL9 в иммунных реакциях
4 CXCL9 / CXCR3 и PDL-1 / PD-1
5 CXCL9 и меланома
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
Биомаркеры [ править ]
CXCL9, -10, -11 оказались действительными биомаркерами для развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка, предполагая подчеркивающую патофизиологическую связь между уровнями этих хемокинов и развитием неблагоприятного ремоделирования сердца. [10] [11]
Этот хемокин также используется в качестве биомаркера для диагностики инфекций, вызванных лихорадкой Ку. [12]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что CXCL9 взаимодействует с CXCR3 . [13] [14]
CXCL9 в иммунных реакциях [ править ]
Некоторые отчеты показывают, что для дифференцировки иммунных клеток CXCL9 ведет к поляризации Th1 посредством CXCR3. [15] Модель in vivo, разработанная Zohar et all, показала, что CXCL9 вызывает повышенную транскрипцию T-bet и RORγ, что приводит к поляризации Foxp3 - регуляторных клеток типа 1 (Tr1) или T-хелпера 17 (Th17) от наивных Т-клеток через STAT1 , STAT4 и STAT5 фосфорилирование . [15]
Несколько исследований показали, что ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) играют модулирующую активность в ТМЕ, а ось CXCL9 / CXCR3 влияет на поляризацию ТАМ. ТАМ имеют противоположные эффекты; M1 для противоопухолевой активности и M2 для проопухолевой активности. Oghumu и др. Пояснили, что мыши с дефицитом CXCR3 демонстрируют повышенную продукцию IL-4 и поляризацию M2 в модели рака груди у мышей и снижают врожденные и опосредованные иммунными клетками противоопухолевые ответы. [16]
Для активации иммунных клеток CXCL9 стимулирует иммунные клетки посредством поляризации и активации Th1. Клетки Th1 продуцируют IFN-γ , TNF- α , IL-2 и повышают противоопухолевый иммунитет, стимулируя CTL, NK-клетки и макрофаги . [17] IFN-γ -зависимая цикл активации иммунной также способствует высвобождению CXCL9. [3]
Иммунные клетки, такие как Th1, CTL, NK- клетки и NKT- клетки, проявляют противоопухолевый эффект против раковых клеток через паракринный CXCL9 / CXCR3 в моделях опухолей . [6] Аутокринная передача сигналов CXCL9 / CXCR3 в раковых клетках увеличивает пролиферацию раковых клеток, ангиогенез и метастазирование. [ необходима цитата ]
CXCL9 / CXCR3 и PDL-1 / PD-1 [ править ]
Взаимосвязь между CXCL9 / CXCR3 и PDL-1 / PD-1 является важной областью исследований. Запрограммированная гибель клеток-1 ( PD-1 ) в большей степени экспрессируется на Т-клетках в месте опухоли, чем на Т-клетках, присутствующих в периферической крови, и терапия анти- PD-1 может ингибировать «иммунный бегство» и активацию иммунной системы. [18] Peng et al. показали, что анти- PD-1 может не только усиливать опосредованную Т-клетками регрессию опухоли, но также увеличивать экспрессию IFN-γ, но не CXCL9, клетками, производными костного мозга . [18] Блокада PDL-1 / PD-1ось в Т-клетках может запускать петлю положительной обратной связи на участке опухоли через ось CXCL9 / CXCR3. Также при использовании антитела против CTLA4 эта ось была значительно активирована в очагах меланомы до лечения у пациентов с хорошим клиническим ответом после введения ипилимумаба . [19]
CXCL9 и меланома [ править ]
CXCL9 также был идентифицирован как кандидат в биомаркеры адоптивной терапии с переносом Т-клеток при метастатической меланоме . [20] Роль CXCL9 / CXCR3 в TME и иммунном ответе - это играет важную роль в активации иммунной системы через паракринную передачу сигналов , влияя на эффективность лечения рака . [3]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000138755 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c Tokunaga R, Zhang W, Naseem M, Puccini A, Berger MD, Soni S, McSkane M, Baba H, Lenz HJ (февраль 2018 г.). «Ось CXCL9, CXCL10, CXCL11 / CXCR3 для активации иммунной системы - мишень для новой терапии рака» . Обзоры лечения рака . 63 : 40–47. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2017.11.007 . PMC 5801162 . PMID 29207310 .
^ Schoenborn, Jamie R .; Уилсон, Кристофер Б. (2007), "Регулирование интерферона-гамма Во время врожденного и адаптивного иммунного ответа", достижениям в области иммунологии , Elsevier, 96 : 41-101, DOI : 10.1016 / s0065-2776 (07) 96002-2 , ISBN 9780123737090, PMID 17981204
↑ Fernandez-Poma SM, Salas-Benito D, Lozano T, Casares N, Riezu-Boj JI, Mancheño U, Elizalde E, Alignani D, Zubeldia N, Otano I, Conde E, Sarobe P, Lasarte JJ, Hervas-Stubbs S (Июль 2017 г.). «+ Т-клетки, экспрессирующие PD-1, повышают эффективность адоптивной Т-клеточной терапии» . Исследования рака . 77 (13): 3672–3684. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-0236 . PMID 28522749 .
^ а б Горбачев А.В.; Кобаяши, H .; Кудо, Д .; Танненбаум, CS; Финке, JH; Shu, S .; Фарбер, JM; Фэйрчайлд, Р.Л. (15 февраля 2007 г.). «Хемокин-лиганд 9 CXC / монокин, индуцированный продукцией IFN-опухолевыми клетками, имеет решающее значение для опосредованного Т-клетками подавления кожных опухолей» . Журнал иммунологии . 178 (4): 2278–2286. DOI : 10.4049 / jimmunol.178.4.2278 . ISSN 0022-1767 . PMID 17277133 .
^ Ли HH, Фарбер JM (1996). «Локализация гена цитокина MIG человека на хромосоме 4q21, смежной с INP10, выявляет« мини-кластер » хемокинов » . Цитогенетика и клеточная генетика . 74 (4): 255–8. DOI : 10.1159 / 000134428 . PMID 8976378 .
Перейти ↑ O'Donovan N, Galvin M, Morgan JG (1999). «Физическое картирование хемокинового локуса CXC на хромосоме 4 человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 84 (1–2): 39–42. DOI : 10.1159 / 000015209 . PMID 10343098 . S2CID 8087808 .
^ TENSEN CP, Флиер J, Van Der Раай-Элмер Е.М., Sampat-Sardjoepersad S, Van Der Щорс RC, Leurs R, Шепер RJ, Boorsma DM, Willemze R (май 1999). «Человеческий IP-9: полученный из кератиноцитов высокоаффинный CXC-хемокиновый лиганд для рецептора IP-10 / Mig (CXCR3)». Журнал следственной дерматологии . 112 (5): 716–22. DOI : 10.1046 / j.1523-1747.1999.00581.x . PMID 10233762 .
^ Алтара R, Gu Ю.М., Struijker-Boudier HA, Тайс л, Staessen JA, Blankesteijn WM (2015). «Дисфункция левого желудочка и лиганды CXCR3 при гипертонии: от экспериментов на животных до пилотного исследования на популяционной основе» . PLOS ONE . 10 (10): e0141394. DOI : 10.1371 / journal.pone.0141394 . PMC 4624781 . PMID 26506526 .
^ Алтар R, Manca М, Хессла МН, Гу Y, ван Värk LC, Akkerhuis КМ, Staessen JA, Struijker-Boudier HA, Буз GW, Blankesteijn WM (август 2016). «CXCL10 - это циркулирующий воспалительный маркер у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью: пилотное исследование». Журнал кардиоваскулярных трансляционных исследований . 9 (4): 302–14. DOI : 10.1007 / s12265-016-9703-3 . PMID 27271043 . S2CID 41188765 .
^ Янсен А.Ф., Schoffelen Т, Textoris Дж, Mege ДЛ, Nabuurs-Franssen М, Raijmakers РП, Netea М.Г., Йоостен Л.А., Bleeker-Роверы СР, ван Deuren М (август 2017 г.). «CXCL9, многообещающий биомаркер в диагностике хронической Ку-лихорадки» . BMC Инфекционные болезни . 17 (1): 556. DOI : 10,1186 / s12879-017-2656-6 . PMC 5551022 . PMID 28793883 .
^ Lasagni L, Francalanci M, Annunziato F, Lazzeri E, Giannini S, Cosmi L, Sagrinati C, Mazzinghi B, Orlando C, Maggi E, Marra F, Romagnani S, Serio M, Romagnani P (июнь 2003 г.). «Альтернативно сплайсированный вариант CXCR3 опосредует ингибирование роста эндотелиальных клеток, индуцированного IP-10, Mig и I-TAC, и действует как функциональный рецептор для фактора 4 тромбоцитов» . Журнал экспериментальной медицины . 197 (11): 1537–49. DOI : 10.1084 / jem.20021897 . PMC 2193908 . PMID 12782716 .
^ Вэн Y, Siciliano SJ, Вальдбургер KE, Сиротина-Meisher A, Staruch MJ, Догерти BL, SL Гулд, Springer MS, ДеМартино JA (июль 1998). «Связывание и функциональные свойства рекомбинантных и эндогенных хемокиновых рецепторов CXCR3» . Журнал биологической химии . 273 (29): 18288–91. DOI : 10.1074 / jbc.273.29.18288 . PMID 9660793 .
^ а б Зохар Y, Вильдбаум G, Новак Р., Зальцман А.Л., Телен М., Алон Р., Баршешет Ю., Карп С.Л., Карин Н. (май 2014 г.). «CXCL11-зависимая индукция FOXP3-негативных регуляторных Т-клеток подавляет аутоиммунный энцефаломиелит» . Журнал клинических исследований . 124 (5): 2009–22. DOI : 10.1172 / JCI71951 . PMC 4001543 . PMID 24713654 .
^ Oghumu S, S Varikuti, Терразас С, Котов Д, Насер МВт, Пауэлл СА, Ganju РК, Satoskar АР (сентябрь 2014). «Дефицит CXCR3 усиливает прогрессирование опухоли, способствуя поляризации макрофага M2 в модели рака груди у мышей» . Иммунология . 143 (1): 109–19. DOI : 10.1111 / imm.12293 . PMC 4137960 . PMID 24679047 .
^ а б Пэн В., Лю Ц., Сюй Ц., Лу И, Чен Дж, Ян И, Ягита Х, Овервейк В.В., Лизе Г., Радвани Л., Хву П (октябрь 2012 г.). «Блокада PD-1 увеличивает миграцию Т-клеток в опухоли за счет повышения уровня индуцируемых IFN-γ хемокинов» . Исследования рака . 72 (20): 5209–18. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-1187 . PMC 3476734 . PMID 22915761 .
^ Джи Р. Р., Chasalow Д., Ван L, Хамид О, Шмидт Н, Когсвелл Дж, Alaparthy S, D Бермана, Юре-Kunkel М, Siemers НЕТ, Джексон JR, Шахаби V (июль 2012). «Иммуноактивное микроокружение опухоли способствует клиническому ответу на ипилимумаб». Иммунология рака, иммунотерапия . 61 (7): 1019–31. DOI : 10.1007 / s00262-011-1172-6 . PMID 22146893 . S2CID 8464711 .
^ Bedognetti D, Спивите TL, Чжао У, Uccellini л, Томеи S, Дадли М.Е., Ascierto М. Л., Де Джорджи В, Ль Q, Делог Л.Г., Sommariva М, Сертоль МР, Саймон R, Ван Е, Розенберг С.А., Marincola FM ( Октябрь 2013). «Пути CXCR3 / CCR5 у пациентов с метастатической меланомой, получавших адоптивную терапию и интерлейкин-2» . Британский журнал рака . 109 (9): 2412–23. DOI : 10.1038 / bjc.2013.557 . PMC 3817317 . PMID 24129241 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Фарбер Дж. М. (июль 1990 г.). «МРНК макрофага, селективно индуцируемая гамма-интерфероном, кодирует член семейства цитокинов тромбоцитарного фактора 4» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (14): 5238–42. DOI : 10.1073 / pnas.87.14.5238 . PMC 54298 . PMID 2115167 .
Ляо Ф., Рабин Р.Л., Яннелли-младший, Кониарис Л.Г., Вангури П., Фарбер Дж.М. (ноябрь 1995 г.). «Хемокин человека Mig: биохимическая и функциональная характеристика» . Журнал экспериментальной медицины . 182 (5): 1301–14. DOI : 10,1084 / jem.182.5.1301 . PMC 2192190 . PMID 7595201 .
Фарбер Дж. М. (апрель 1993 г.). «HuMig: новый человеческий член семейства цитокинов хемокинов». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 192 (1): 223–30. DOI : 10.1006 / bbrc.1993.1403 . PMID 8476424 .
Эрдель М., Лайх А., Утерманн Г., Вернер Э. Р., Вернер-Фельмайер Г. (1998). «Ген человека, кодирующий SCYB9B, предполагаемый новый хемокин CXC, отображается на хромосоме 4q21 человека подобно близкородственным генам MIG (SCYB9) и INP10 (SCYB10)». Цитогенетика и клеточная генетика . 81 (3–4): 271–2. DOI : 10.1159 / 000015043 . PMID 9730616 . S2CID 46846304 .
Jenh CH, Cox MA, Kaminski H, Zhang M, Byrnes H, Fine J, Lundell D, Chou CC, Narula SK, Zavodny PJ (апрель 1999 г.). «Передний край: видовая специфичность передачи сигналов CC-хемокина 6Ckine через хемокиновый рецептор CXCR CXCR3: человеческий 6Ckine не является лигандом для рецепторов CXCR3 человека или мыши». Журнал иммунологии . 162 (7): 3765–9. PMID 10201891 .
Рабин Р.Л., Парк М.К., Ляо Ф., Своффорд Р., Стефани Д., Фарбер Дж. М. (апрель 1999 г.). «Ответы хемокиновых рецепторов на Т-клетки достигаются посредством регуляции как экспрессии рецепторов, так и передачи сигналов». Журнал иммунологии . 162 (7): 3840–50. PMID 10201901 .
Шилдс П.Л., Морланд С.М., Лосось М., Цинь С., Хабшер С.Г., Адамс Д.Х. (декабрь 1999 г.). «Взаимодействия хемокинов и хемокиновых рецепторов обеспечивают механизм селективного рекрутирования Т-клеток в определенные компартменты печени в инфицированной гепатитом С печени». Журнал иммунологии . 163 (11): 6236–43. PMID 10570316 .
Jinquan T, Jing C, Jacobi HH, Reimert CM, Millner A, Quan S, Hansen JB, Dissing S, Malling HJ, Skov PS, Poulsen LK (август 2000 г.). «Экспрессия CXCR3 и активация эозинофилов: роль IFN-гамма-индуцируемого белка-10 и монокина, индуцированного IFN-гамма» . Журнал иммунологии . 165 (3): 1548–56. DOI : 10.4049 / jimmunol.165.3.1548 . PMID 10903763 .
Loetscher P, Pellegrino A, Gong JH, Mattioli I, Loetscher M, Bardi G, Baggiolini M, Clark-Lewis I (февраль 2001 г.). «Лиганды хемокинового рецептора 3 CXC, I-TAC, Mig и IP10 являются естественными антагонистами CCR3» . Журнал биологической химии . 276 (5): 2986–91. DOI : 10.1074 / jbc.M005652200 . PMID 11110785 .
Romagnani P, Annunziato F, Lazzeri E, Cosmi L, Beltrame C, Lasagni L, Galli G, Francalanci M, Manetti R, Marra F, Vanini V, Maggi E, Romagnani S (февраль 2001 г.). «Интерферон-индуцируемый белок 10, монокин, индуцированный интерфероном гамма, и интерферон-индуцируемый Т-клеточный альфа-хемоаттрактант продуцируются эпителиальными клетками тимуса и привлекают Т-клеточный рецептор (TCR) алфавитa + CD8 + одноположительные Т-клетки, TCRgammadelta + Т-клетки и естественные клетки-киллеры в тимусе человека " . Кровь . 97 (3): 601–7. DOI : 10.1182 / blood.V97.3.601 . PMID 11157474 .
Lambeir AM, Proost P, Durinx C, Bal G, Senten K, Augustyns K, Scharpé S, Van Damme J, De Meester I (август 2001 г.). «Кинетическое исследование усечения хемокинов с помощью CD26 / дипептидилпептидазы IV показывает поразительную селективность в семействе хемокинов» . Журнал биологической химии . 276 (32): 29839–45. DOI : 10.1074 / jbc.M103106200 . PMID 11390394 .
Stoof TJ, Flier J, Sampat S, Nieboer C, Tensen CP, Boorsma DM (июнь 2001 г.). «Антипсориатический препарат диметилфумарат сильно подавляет выработку хемокинов в кератиноцитах человека и мононуклеарных клетках периферической крови». Британский журнал дерматологии . 144 (6): 1114–20. DOI : 10.1046 / j.1365-2133.2001.04220.x . PMID 11422029 . S2CID 26364400 .
Кэмпбелл Д.Д., Стинсон М.Дж., Саймонс Ф.И., ректор ES, HayGlass KT (июль 2001 г.). «Стабильность in vivo экспрессии человеческих хемокинов и хемокиновых рецепторов». Иммунология человека . 62 (7): 668–78. DOI : 10.1016 / S0198-8859 (01) 00260-9 . PMID 11423172 .
Гиллитцер Р. (август 2001 г.). «Воспаление в коже человека: модель для изучения хемокин-опосредованной миграции лейкоцитов in vivo». Журнал патологии . 194 (4): 393–4. DOI : 10.1002 / 1096-9896 (200108) 194: 4 <393 :: АИД-PATH907> 3.0.CO; 2-7 . PMID 11523044 .
Romagnani P, Rotondi M, Lazzeri E, Lasagni L, Francalanci M, Buonamano A, Milani S, Vitti P, Chiovato L, Tonacchera M, Bellastella A, Serio M (июль 2002 г.). «Экспрессия IP-10 / CXCL10 и MIG / CXCL9 в щитовидной железе и повышенные уровни IP-10 / CXCL10 в сыворотке крови пациентов с недавно начавшейся болезнью Грейвса» . Американский журнал патологии . 161 (1): 195–206. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 64171-5 . PMC 1850693 . PMID 12107104 .
Внешние ссылки [ править ]
Человек CXCL9 место генома и CXCL9 ген подробно страницу в браузере УСК генома .
