• цитоплазма • составной компонент мембраны • мембрана • составной компонент плазматической мембраны • поверхность клетки • внешняя сторона плазматической мембраны • клеточная мембрана • внутриклеточная
Биологический процесс
• отрицательного регулирование фазы выполнения апоптоза • положительное регулирование фазы выполнения апоптоза • позитивной регуляции цитозольной концентрация ионов кальция • Т - клетки хемотаксис • хемокин-опосредованного сигнальный путь • положительного регулирования выпуска поглощенных ионов кальция в цитозол • положительное регулирование цАМФа -опосредованная передача сигналов • регуляция миграции лейкоцитов • позитивная регуляция ангиогенеза • негативная регуляция пролиферации эндотелиальных клеток • сигнальный путь рецептора клеточной поверхности • клеточная адгезия • позитивная регуляция хемотаксиса • ангиогенез • позитивная регуляция пролиферации клеток • продукция лиганда 11 хемокина (мотив СС) • негативная регуляция ангиогенеза • воспалительный ответ • кальций-опосредованная передача сигналов • позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • передача сигнала • апоптотический процесс • хемотаксис • Путь передачи сигналов рецептора, сопряженного с G-белком • Путь передачи сигналов рецептора, сопряженного с G-белком, активирующего аденилатциклазу • иммунный ответ • хемотаксис клеток • регуляция клеточной адгезии
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
2833
12766
Ансамбль
ENSG00000186810
ENSMUSG00000050232
UniProt
P49682
O88410
RefSeq (мРНК)
NM_001142797 NM_001504
NM_009910
RefSeq (белок)
NP_001136269 NP_001495
NP_034040
Расположение (UCSC)
Chr X: 71.62 - 71.62 Мб
Chr X: 101,73 - 101,73 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Хемокинов рецептора CXCR3 является Gα я -белком рецептора в рецептора СХС хемокинов семьи. Другие названия CXCR3 - рецептор 9, связанный с G-белком (GPR9) и CD183. Существует три изоформы CXCR3 у человека: CXCR3-A, CXCR3-B и альтернатива хемокинового рецептора 3 (CXCR3-alt). [5] CXCR3-A связывается с хемокинами CXC CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10) и CXCL11 (I-TAC) [6], тогда как CXCR3-B может также связываться с CXCL4 в дополнение к CXCL9, CXCL10 и CXCL11. [7]
Содержание
1 выражение
2 Передача сигнала
3 Функция
4 Клиническое значение
5 Сердечно-сосудистые последствия
6 Фармакология
7 См. Также
8 ссылки
9 Внешние ссылки
Выражение [ править ]
CXCR3 выражается прежде всего на активированных Т - лимфоцитов и клеток NK , [8] и некоторые эпителиальные клетки. CXCR3 и CCR5 предпочтительно экспрессируются на клетках Th1 , тогда как клетки Th2 способствуют экспрессии CCR3 и CCR4 . Лиганды CXCR3, которые привлекают клетки Th1, могут одновременно блокировать миграцию клеток Th2 в ответ на лиганды CCR3, тем самым усиливая поляризацию рекрутирования эффекторных Т-клеток.
Преобразование сигнала [ править ]
Связывание CXCL9, CXCL10 и CXCL11 с CXCR3 способно вызывать повышение внутриклеточных уровней Ca 2 ++ и активировать фосфоинозитид-3-киназу и митоген-активированную протеинкиназу (MAPK). [9] Подробный сигнальный путь еще не установлен, но может включать те же ферменты, которые были идентифицированы в сигнальном каскаде, индуцированном другими хемокиновыми рецепторами.
Функция [ править ]
CXCR3 способен регулировать перенос лейкоцитов. Связывание хемокинов с CXCR3 вызывает различные клеточные ответы, в первую очередь активацию интегрина , изменения цитоскелета и хемотаксическую миграцию . Взаимодействие CXCR3-лиганд привлекает клетки Th1 и способствует созреванию клеток Th1.
Как следствие индуцированной хемокинами клеточной десенсибилизации (интернализация рецепторов, зависимая от фосфорилирования), клеточные ответы обычно бывают быстрыми и непродолжительными. Клеточная реактивность восстанавливается после дефосфорилирования внутриклеточных рецепторов и последующей рециркуляции на поверхность клетки. Отличительной чертой CXCR3 является его выраженная экспрессия в культивируемых in vitro эффекторных Т-клетках / Т-клетках памяти , а также в Т-клетках, присутствующих во многих типах воспаленных тканей. Кроме того, CXCL9, CXCL10 и CXCL11 обычно продуцируются локальными клетками при воспалительном поражении, что позволяет предположить, что CXCR3 и его хемокины участвуют в рекрутинге воспалительных клеток. [10]Кроме того, CXCR3 участвует в заживлении ран. [11]
Клиническое значение [ править ]
CXCR3 вовлечен в следующие заболевания: атеросклероз , [12] рассеянный склероз , [13] легочный фиброз , [14] диабет типа 1 , [15] аутоиммунную миастению, нефротоксический нефрит , [16] острое отторжение сердечного аллотрансплантата, [17] аллергический контактный дерматит , [18] и , возможно , целиакии. [19] Это также может иметь значение для восстановления тканей легких после курения. [20] Разработка агентов для блокирования взаимодействий CXCR3-лиганд может предоставить новые способы лечения этих заболеваний.
Сердечно-сосудистые нарушения [ править ]
Доказательства доклинических и клинических исследований выявили участие CXCR3 и его лигандов в нескольких сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) различной этиологии, включая атеросклероз, гипертонию, болезнь Кавасаки, миокардит, дилатационные кардиомиопатии, Шагаса, гипертрофию сердца и сердечную недостаточность, а также как при отторжении трансплантата сердца и при ишемической болезни сердца (ИБС) трансплантата. [5] [21]
CXCL9-10-11 были признаны действительными биомаркерами развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка в двух пилотных исследованиях, что свидетельствует о взаимосвязи между уровнями хемокинов, индуцируемых интерфероном (IFN) -γ и развитие неблагоприятного ремоделирования сердца. [22] [23]
Фармакология [ править ]
Последние сообщения указывают на значительный интерес к идентификации низкомолекулярных антагонистов CXCR3. [24] Было обнаружено, что несколько небольших молекул [25] составляют многообещающую серию функциональных антагонистов CXCR3, которые могут быть разработаны в новые терапевтические агенты для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз и диабет. Совсем недавно в литературе было опубликовано первое исследование QSAR, касающееся антагонистов CXCR3. Модель in silico обеспечивает эффективный по времени и с точки зрения затрат инструмент для скрининга существующих и виртуальных библиотек малых молекул, а также для конструирования новых молекул с желаемой активностью. [26]
См. Также [ править ]
Хемокиновые рецепторы
Хемокин
Кластер дифференциации
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000186810 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000050232 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ а б Алтара Р., Манка М., Брандао Р. Д., Зейдан А., Буз Г. В., Зуэйн Ф. А. (апрель 2016 г.). «Возрастающее значение хемокинового рецептора CXCR3 и его лигандов при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Клиническая наука . 130 (7): 463–78. DOI : 10,1042 / CS20150666 . PMID 26888559 .
^ Clark-Lewis I, Маттиоли I, Гонг JH, Loetscher P (январь 2003). «Взаимосвязь структура-функция между человеческим хемокиновым рецептором CXCR3 и его лигандами» . Журнал биологической химии . 278 (1): 289–95. DOI : 10.1074 / jbc.M209470200 . PMID 12417585 .
^ Lasagni L, Francalanci M, Annunziato F, Lazzeri E, Giannini S, Cosmi L, Sagrinati C, Mazzinghi B, Orlando C, Maggi E, Marra F, Romagnani S, Serio M, Romagnani P (июнь 2003 г.). «Альтернативно сплайсированный вариант CXCR3 опосредует ингибирование роста эндотелиальных клеток, индуцированного IP-10, Mig и I-TAC, и действует как функциональный рецептор для фактора 4 тромбоцитов» . Журнал экспериментальной медицины . 197 (11): 1537–49. DOI : 10.1084 / jem.20021897 . PMC 2193908 . PMID 12782716 .
↑ Qin S, Rottman JB, Myers P, Kassam N, Weinblatt M, Loetscher M, Koch AE, Moser B, Mackay CR (февраль 1998 г.). «Хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5 маркируют субпопуляции Т-клеток, связанные с определенными воспалительными реакциями» . Журнал клинических исследований . 101 (4): 746–54. DOI : 10.1172 / JCI1422 . PMC 508621 . PMID 9466968 .
^ Смит MJ, Verdijk P, van der Raaij-Helmer EM, Navis M, Hensbergen PJ, Leurs R, Tensen CP (сентябрь 2003 г.). «CXCR3-опосредованный хемотаксис человеческих Т-клеток регулируется Gi- и фосфолипазой C-зависимым путем, а не посредством активации MEK / p44 / p42 MAPK или Akt / PI-3 киназы» . Кровь . 102 (6): 1959–65. DOI : 10.1182 / кровь-2002-12-3945 . PMID 12750173 .
^ Йейтс CC, Уэйли D, Kulasekeran Р, Hancock WW, Лу Б, Боднар R, Ньюсам Дж, Hebda П.А., Скважины А (август 2007). «Отсроченное и недостаточное дермальное созревание у мышей, лишенных CXCR3 ELR-отрицательного хемокинового рецептора CXC» . Американский журнал патологии . 171 (2): 484–95. DOI : 10,2353 / ajpath.2007.061092 . PMC 1934531 . PMID 17600132 .
^ Мах F, Sauty A, Iarossi А.С., Сухова ГК, Neote K, P Либби, Luster AD (октябрь 1999). «Дифференциальная экспрессия трех хемокинов CXC, активирующих Т-лимфоциты, клетками, ассоциированными с атеромой человека» (PDF) . Журнал клинических исследований . 104 (8): 1041–50. DOI : 10.1172 / JCI6993 . PMC 408576 . PMID 10525042 .
^ Соренсен Т.Л., Тани М., Йенсен Дж., Пирс В., Лучинетти С., Фольчик В.А., Цин С., Роттман Дж., Селлебьерг Ф., Стритер Р.М., Фредериксен Дж. Л., Рансохофф Р.М. (март 1999 г.). «Экспрессия специфических хемокинов и рецепторов хемокинов в центральной нервной системе пациентов с рассеянным склерозом» . Журнал клинических исследований . 103 (6): 807–15. DOI : 10.1172 / JCI5150 . PMC 408141 . PMID 10079101 .
↑ Jiang D, Liang J, Hodge J, Lu B, Zhu Z, Yu S, Fan J, Gao Y, Yin Z, Homer R, Gerard C, Noble PW (июль 2004 г.). «Регулирование легочного фиброза с помощью хемокинового рецептора CXCR3» . Журнал клинических исследований . 114 (2): 291–9. DOI : 10.1172 / JCI16861 . PMC 449741 . PMID 15254596 .
^ Frigerio S, Junt Т, Лу Б, Джерард С, Zumsteg U, Holländer Г.А., Piali л (декабрь 2002 г.). «Бета-клетки ответственны за CXCR3-опосредованную инфильтрацию Т-лимфоцитов при инсулите». Природная медицина . 8 (12): 1414–20. DOI : 10.1038 / nm792 . PMID 12415259 .
↑ Panzer U, Steinmetz OM, Paust HJ, Meyer-Schwesinger C, Peters A, Turner JE, Zahner G, Heymann F, Kurts C, Hopfer H, Helmchen U, Haag F, Schneider A, Stahl RA (июль 2007 г.). «Хемокиновый рецептор CXCR3 опосредует рекрутирование Т-клеток и повреждение тканей при нефротоксическом нефрите у мышей» . Журнал Американского общества нефрологов . 18 (7): 2071–84. DOI : 10,1681 / ASN.2006111237 . PMID 17538187 .
^ Hancock WW, Лу Б, Гао Вт, Csizmadia В, Faia К, король JA, Смайли ST, Лин М, Джерард Н.П., Джерард С (ноябрь 2000 г.). «Потребность в хемокиновом рецепторе CXCR3 для острого отторжения аллотрансплантата» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (10): 1515–20. DOI : 10,1084 / jem.192.10.1515 . PMC 2193193 . PMID 11085753 .
^ Смит, Джеффри С .; Николсон, Лоуэлл Т .; Суванпрадид, Джутамас; Гленн, Рэйчел А .; Кнап, Николь М .; Алагесан, Прия; Gundry, Jaimee N .; Wehrman, Thomas S .; Этуотер, Эмбер Рек (2018-11-06). «Смещенные агонисты хемокинового рецептора CXCR3 по-разному контролируют хемотаксис и воспаление» . Научная сигнализация . 11 (555): eaaq1075. DOI : 10.1126 / scisignal.aaq1075 . ISSN 1937-9145 . PMC 6329291 . PMID 30401786 .
↑ Lammers KM, Lu R, Brownley J, Lu B, Gerard C, Thomas K, Rallabhandi P, Shea-Donohue T, Tamiz A, Alkan S, Netzel-Arnett S, Antalis T, Vogel SN, Fasano A (июль 2008 г.) . «Глиадин вызывает увеличение кишечной проницаемости и высвобождение зонулина за счет связывания с хемокиновым рецептором CXCR3» . Гастроэнтерология . 135 (1): 194–204.e3. DOI : 10,1053 / j.gastro.2008.03.023 . PMC 2653457 . PMID 18485912 .
^ Алтара R, Маллат Z, Буз GW, Zouein Ф. (2016). «Ось CXCL10 / CXCR3 и сердечное воспаление: значение для иммунотерапии для лечения инфекционных и неинфекционных заболеваний сердца» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 4396368. дои : 10,1155 / 2016/4396368 . PMC 5066021 . PMID 27795961 .
^ Алтара R, Gu Ю.М., Struijker-Boudier HA, Тайс л, Staessen JA, Blankesteijn WM (2015). «Дисфункция левого желудочка и лиганды CXCR3 при гипертонии: от экспериментов на животных до пилотного исследования на популяционной основе» . PLOS ONE . 10 (10): e0141394. Bibcode : 2015PLoSO..1041394A . DOI : 10.1371 / journal.pone.0141394 . PMC 4624781 . PMID 26506526 .
^ Алтар R, Manca М, Хессла МН, Гу Y, ван Värk LC, Akkerhuis КМ, Staessen JA, Struijker-Boudier HA, Буз GW, Blankesteijn WM (август 2016). «CXCL10 - это циркулирующий воспалительный маркер у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью: пилотное исследование». Журнал кардиоваскулярных трансляционных исследований . 9 (4): 302–14. DOI : 10.1007 / s12265-016-9703-3 . PMID 27271043 . S2CID 41188765 .
↑ Watson RJ, Allen DR, Birch HL, Chapman GA, Galvin FC, Jopling LA, Knight RL, Meier D, Oliver K, Meissner JW, Owen DA, Thomas EJ, Tremayne N, Williams SC (январь 2008 г.). «Разработка антагонистов CXCR3. Часть 3: Тропенил- и гомотропенил-пиперидиновые производные мочевины». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (1): 147–51. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.10.109 . PMID 18032038 .
↑ Watson RJ, Allen DR, Birch HL, Chapman GA, Hannah DR, Knight RL, Meissner JW, Owen DA, Thomas EJ (декабрь 2007 г.). «Разработка антагонистов CXCR3. Часть 2: Идентификация 2-амино (4-пиперидинил) азолов как сильнодействующих антагонистов CXCR3». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (24): 6806–10. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.10.029 . PMID 17964154 .
^ Afantitis A, Melagraki G, H Sarimveis, Igglessi-Markopoulou O, Kollias G (февраль 2009). «Новая модель QSAR для прогнозирования ингибирования рецептора CXCR3 4-N-арил- [1,4] диазепанмочевиной». Европейский журнал медицинской химии . 44 (2): 877–84. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2008.05.028 . PMID 18619714 .
Внешние ссылки [ править ]
«Хемокиновые рецепторы: CXCR3» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Антиген CD183 + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Расположение генома человека CXCR3 и страница сведений о гене CXCR3 в браузере генома UCSC .
