Субъединица альфа-1 калиевого канала, активированного кальцием, также известная как активированный кальцием калиевый канал с большой проводимостью, подсемейство M, альфа-член 1 (K Ca 1.1) или альфа-субъединица канала ВК , [5] представляет собой потенциал-зависимый калиевый канал, кодируемый KCNMA1 ген и характеризуются большой проводимостью калия ионов (К +) через клеточные мембраны . [6]
Содержание
1 Функция
2 Структура
3 Фармакология
4 Связанные условия
5 См. Также
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Каналы ВК активируются (открываются) при изменении электрического потенциала мембраны и / или при увеличении концентрации внутриклеточного иона кальция (Са 2+ ). [7] [8] Открытие каналов BK позволяет K + пассивно течь через канал вниз по электрохимическому градиенту . В типичных физиологических условиях это приводит к оттоку K + из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны (снижению электрического потенциала через клеточную мембрану) и снижению возбудимости клетки (уменьшению вероятности того, что клетка передастпотенциал действия ).
Каналы ВК необходимы для регуляции нескольких ключевых физиологических процессов, включая тонус гладких мышц и возбудимость нейронов. [6] Они контролируют сокращение гладкой мускулатуры и участвуют с электрической настройкой из волосковых клеток в улитке . Каналы BK также вносят вклад в поведенческие эффекты этанола у червя C. elegans при высоких концентрациях (> 100 мМ, или приблизительно 0,50% BAC). [9] Остается определить, способствуют ли каналы BK интоксикации у человека.
Структура [ править ]
Каналы ВК имеют тетрамерную структуру. Каждый мономер формирующей канал альфа-субъединицы является продуктом гена KCNMA1. Модуляторные бета-субъединицы (кодируемые KCNMB1 , KCNMB2 , KCNMB3 или KCNMB4 ) могут связываться с тетрамерным каналом. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие разные изоформы. [6]
Каждая альфа-субъединица BK-канала состоит из (от N- до C-конца):
Уникальный трансмембранный домен (S0) [10], который предшествует 6 трансмембранным доменам (S1-S6), консервативным во всех потенциал-зависимых K + каналах.
Область измерения напряжения (S1-S4).
AK + канал поровой области (S5, фильтр селективности и S6).
Цитоплазматический С-концевой домен (CTD), состоящий из пары доменов RCK, которые собираются в октамерное вентильное кольцо на внутриклеточной стороне тетрамерного канала. [8] [11] [12] [13] [14] [15] [16] CTD содержит четыре первичных сайта связывания для Ca 2+ , называемых «кальциевыми чашами», кодируемых во втором домене RCK каждого мономера. [8] [11] [15] [16]
Альфа-субъединица калиевого канала ВК, активируемая кальцием
Идентификаторы
Символ
BK_channel_a
Pfam
PF03493
ИнтерПро
IPR003929
Доступные белковые структуры:
Pfam
структуры / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
резюме структуры
Доступные рентгеновские структуры включают:
3У6Н - Открытая конструкция затвора канала ВК [16]
3MT5 - Кристаллическая структура стробирующего устройства BK человека [8]
3NAF - Структура внутриклеточного стробирующего кольца изканалаK + человека с высокой проводимостью,управляемогоCa 2+ (канал BK) [11]
Фармакология [ править ]
Каналы ВК являются фармакологической мишенью для лечения инсульта. Различные фармацевтические компании разработали синтетические молекулы, активирующие эти каналы [17] , чтобы предотвратить чрезмерное проникновение нейротоксического кальция в нейроны. [18] Но BMS-204352 (MaxiPost), молекула, разработанная Bristol-Myers Squibb, не улучшила клинический исход у пациентов с инсультом по сравнению с плацебо . [19] Также было обнаружено, что каналы BK активируются экзогенными загрязнителями и эндогенными газотрансмиттерами монооксидом углерода [20] [21] и сероводородом. [22]
Каналы BK блокируются тетраэтиламмонием (TEA), паксиллином [23] и ибериотоксином . [24]
Связанные условия [ править ]
Исследователи определили редкое заболевание у людей, вызванное мутациями в гене. Каннелопатия, связанная с KCNMA1, может вызывать неврологические состояния, такие как судороги и двигательные нарушения. [25] Эпизод телешоу, основанный на колонке «Диагноз» в New York Times, был о молодой девушке с расстройством KCNMA1, которое вызвало временные эпизоды мышечной слабости. [26]
См. Также [ править ]
Канал ВК
Калиевый канал, активируемый кальцием
Калиевый канал с регулируемым напряжением
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000156113 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000063142 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "HomoloGene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov .
^ a b c «Ген Entrez: KCNMA1 калиевый канал с большой проводимостью, активируемый кальцием, подсемейство M, альфа-член 1» .
Перейти ↑ Miller C (2000). «Обзор семейства калиевых каналов» . Геномная биология . 1 (4): ОБЗОРЫ0004. DOI : 10.1186 / GB-2000-1-4-reviews0004 . PMC 138870 . PMID 11178249 .
↑ a b c d Юань П., Леонетти, доктор медицины, Пико А. Р., Сюн Й., Маккиннон Р. (июль 2010 г.). «Структура аппарата Ca2 + -активации BK-канала человека при разрешении 3,0 A» . Наука . 329 (5988): 182–6. Bibcode : 2010Sci ... 329..182Y . DOI : 10.1126 / science.1190414 . PMC 3022345 . PMID 20508092 .
^ Дэвис А.Г., Пирс-Шимомура Дж. Т., Ким Х., Ван Ховен М.К., Тиле Т.Р., Бончи А. и др. (Декабрь 2003 г.). «Центральная роль калиевого канала BK в поведенческих реакциях на этанол у C. elegans». Cell . 115 (6): 655–66. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00979-6 . PMID 14675531 . S2CID 8120562 .
^ Валлнер M, P Меера, Toro L (декабрь 1996). «Детерминант регуляции бета-субъединицы в активируемых напряжением и Ca (2 +) -чувствительных K + каналах с высокой проводимостью: дополнительная трансмембранная область на N-конце» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (25): 14922–7. Bibcode : 1996PNAS ... 9314922W . DOI : 10.1073 / pnas.93.25.14922 . PMC 26238 . PMID 8962157 .
^ a b c Ву И, Ян И, Йе С, Цзян И (июль 2010 г.). "Структура стробирующего кольца из человеческого Ca (2 +) - закрытого K (+) канала большой проводимости" . Природа . 466 (7304): 393–7. Bibcode : 2010Natur.466..393W . DOI : 10,1038 / природа09252 . PMC 2910425 . PMID 20574420 .
^ Цзян Y, Пико A, Cadene M, Хаит BT, Маккиннон R (март 2001). «Структура домена RCK из K + канала E. coli и демонстрация его присутствия в BK-канале человека». Нейрон . 29 (3): 593–601. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (01) 00236-7 . PMID 11301020 . S2CID 17880955 .
^ Пико А. 2003. Модель домена RCK активации кальция в каналах BK. Кандидатская диссертация. Университет Рокфеллера, Нью-Йорк.
^ Юсифов Т, Savalli Н, Ганди CS, Ottolia М, Olcese R (январь 2008). «Домен RCK2 канала BKCa человека является сенсором кальция» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (1): 376–81. Bibcode : 2008PNAS..105..376Y . DOI : 10.1073 / pnas.0705261105 . PMC 2224220 . PMID 18162557 .
^ a b Schreiber M, Salkoff L (сентябрь 1997 г.). «Новый кальций-чувствительный домен в BK-канале» . Биофизический журнал . 73 (3): 1355–63. Bibcode : 1997BpJ .... 73.1355S . DOI : 10.1016 / S0006-3495 (97) 78168-2 . PMC 1181035 . PMID 9284303 .
^ a b c Юань П., Леонетти, доктор медицины, Сюн Й, Маккиннон Р. (декабрь 2011 г.). «Открытая структура Ca2 + стробирующего кольца в активированном Ca2 + канале K + с высокой проводимостью» . Природа . 481 (7379): 94–7. Bibcode : 2012Natur.481 ... 94Y . DOI : 10,1038 / природа10670 . PMC 3319005 . PMID 22139424 .
^ Gribkoff В.К., Winquist RJ (май 2005). "Модуляторы катионных каналов с регулируемым напряжением для лечения инсульта". Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 14 (5): 579–92. DOI : 10.1517 / 13543784.14.5.579 . PMID 15926865 . S2CID 10236998 .
^ Gribkoff В.К., Starrett JE, Dworetzky SI (апрель 2001). «Калиевые каналы Maxi-K: форма, функция и модуляция класса эндогенных регуляторов внутриклеточного кальция». Невролог . 7 (2): 166–77. DOI : 10.1177 / 107385840100700211 . PMID 11496927 . S2CID 8791803 .
Перейти ↑ Jensen BS (2002). «BMS-204352: открыватель калиевых каналов, разработанный для лечения инсульта» . Обзоры наркотиков ЦНС . 8 (4): 353–60. DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2002.tb00233.x . PMC 6741660 . PMID 12481191 .
^ Дюбюи Е, Потье М, Ван R, Vandier С (февраль 2005 г.). «Непрерывное вдыхание окиси углерода ослабляет развитие гипоксической легочной гипертензии, предположительно за счет активации каналов BKCa» . Сердечно-сосудистые исследования . 65 (3): 751–61. DOI : 10.1016 / j.cardiores.2004.11.007 . PMID 15664403 .
Перейти ↑ Hou S, Xu R, Heinemann SH, Hoshi T (март 2008 г.). «Высокоаффинный датчик Ca2 + RCK1 придает чувствительность к окиси углерода каналам Slo1 BK» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (10): 4039–43. Bibcode : 2008PNAS..105.4039H . DOI : 10.1073 / pnas.0800304105 . PMC 2268785 . PMID 18316727 .
^ Ситдикова GF, Weiger TM, Hermann A (февраль 2010). «Сероводород увеличивает активность кальций-активированного калиевого (ВК) канала опухолевых клеток гипофиза крысы». Pflügers Archiv . 459 (3): 389–97. DOI : 10.1007 / s00424-009-0737-0 . PMID 19802723 . S2CID 23073556 .
^ "Паксиллин от Fermentek" .
↑ Candia S, Garcia ML, Latorre R (август 1992 г.). «Механизм действия ибериотоксина, мощного блокатора большой проводимости Ca (2 +) - активировал канал K +» . Биофизический журнал . 63 (2): 583–90. Bibcode : 1992BpJ .... 63..583C . DOI : 10.1016 / S0006-3495 (92) 81630-2 . PMC 1262182 . PMID 1384740 .
^ Bailey CS, Moldenhauer HJ, Парк SM, Keros S, Meredith AL (октябрь 2019). «Каннелопатия, сцепленная с KCNMA1» . Журнал общей физиологии . 151 (10): 1173–1189. DOI : 10,1085 / jgp.201912457 . PMC 6785733 . PMID 31427379 .
^ Сандерс L (2018-09-11). «Обновление диагноза: новая информация о редком генетическом заболевании девочки» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 2 ноября 2019 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Маглеби К.Л. (февраль 2003 г.). «Стробирующий механизм каналов BK (Slo1): так близко, но так далеко» . Журнал общей физиологии . 121 (2): 81–96. DOI : 10,1085 / jgp.20028721 . PMC 2217328 . PMID 12566537 .
Вей А.Д., Гутман Г.А., Олдрич Р., Чанди К.Г., Гриссмер С., Вульф Х. (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. LII. Номенклатура и молекулярные взаимоотношения кальций-активированных калиевых каналов". Фармакологические обзоры . 57 (4): 463–72. DOI : 10,1124 / pr.57.4.9 . PMID 16382103 . S2CID 8290401 .
Маккобб Д.П., Фаулер Н.Л., Фезерстоун Т., Лингл С.Дж., Сайто М., Краузе Д.Е., Салкофф Л. (сентябрь 1995 г.). «Ген кальций-активируемого калиевого канала человека экспрессируется в гладких мышцах сосудов». Американский журнал физиологии . 269 (3, часть 2): H767-77. DOI : 10.1152 / ajpheart.1995.269.3.H767 . PMID 7573516 .
Батлер А., Цунода С., Маккобб Д.П., Вэй А., Салкофф Л. (июль 1993 г.). «mSlo, сложный мышиный ген, кодирующий« макси »кальциевые калиевые каналы». Наука . 261 (5118): 221–4. Bibcode : 1993Sci ... 261..221B . DOI : 10.1126 / science.7687074 . PMID 7687074 .
Dworetzky SI, Trojnacki JT, Gribkoff VK (ноябрь 1994 г.). «Клонирование и экспрессия активированного кальцием калиевого канала с большой проводимостью». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга . 27 (1): 189–93. DOI : 10.1016 / 0169-328X (94) 90203-8 . PMID 7877450 .
Палланк Л., Ганецкий Б. (август 1994 г.). «Клонирование и характеристика человеческих и мышиных гомологов гена кальциевого канала дрозофилы, slowpoke». Молекулярная генетика человека . 3 (8): 1239–43. DOI : 10.1093 / HMG / 3.8.1239 . PMID 7987297 .
Tseng-Crank J, Foster CD, Krause JD, Mertz R, Godinot N, DiChiara TJ, Reinhart PH (декабрь 1994 г.). «Клонирование, экспрессия и распространение функционально различных изоформ Ca (2 +) - активированных каналов K + из человеческого мозга». Нейрон . 13 (6): 1315–30. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (94) 90418-9 . PMID 7993625 . S2CID 31170819 .
Knaus HG, Folander K, Garcia-Calvo M, Garcia ML, Kaczorowski GJ, Smith M, Swanson R (июнь 1994). «Первичная последовательность и иммунологическая характеристика бета-субъединицы высокой проводимости Ca (2 +) - активированного K + канала из гладких мышц». Журнал биологической химии . 269 (25): 17274–8. PMID 8006036 .
Мира П., Валлнер М., Цзян З., Торо Л. (март 1996 г.). «Кальций-переключатель для функциональной связи между альфа (hslo) и бета-субъединицами (KV, Ca beta) maxi K каналов» . Письма FEBS . 382 (1–2): 84–8. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (96) 00151-2 . PMID 8612769 . S2CID 81684849 .
Валлнер М., Мира П., Оттолия М., Качоровски Г.Дж., Латорре Р., Гарсия М.Л. и др. (1996). «Характеристика и модуляция бета-субъединицей канала maxi KCa человека, клонированного из миометрия». Рецепторы и каналы . 3 (3): 185–99. PMID 8821792 .
Мира П., Валлнер М., Сонг М., Торо Л. (декабрь 1997 г.). «Большой потенциал- и кальций-зависимый K + канал проводимости, отдельный член потенциал-зависимых ионных каналов с семью N-концевыми трансмембранными сегментами (S0-S6), внеклеточным N-концом и внутриклеточным (S9-S10) C-концом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (25): 14066–71. Bibcode : 1997PNAS ... 9414066M . DOI : 10.1073 / pnas.94.25.14066 . PMC 28433 . PMID 9391153 .
Диас Л., Мира П., Амиго Дж., Стефани Е., Альварес О., Торо Л., Латорре Р. (декабрь 1998 г.). «Роль сегмента S4 в потенциал-зависимом кальций-чувствительном калиевом (hSlo) канале» . Журнал биологической химии . 273 (49): 32430–6. DOI : 10.1074 / jbc.273.49.32430 . PMID 9829973 .
Валлнер М., Мира П., Торо Л. (март 1999 г.). «Молекулярная основа быстрой инактивации под действием напряжения и Са2 + -активированных K + каналов: трансмембранный гомолог бета-субъединицы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 4137–42. Bibcode : 1999PNAS ... 96.4137W . DOI : 10.1073 / pnas.96.7.4137 . PMC 22433 . PMID 10097176 .
Вальверде М.А., Рохас П., Амиго Дж., Космелли Д., Орио П., Бахамонде М.И. и др. (Сентябрь 1999 г.). «Острая активация каналов Maxi-K (hSlo) за счет связывания эстрадиола с бета-субъединицей». Наука . 285 (5435): 1929–31. DOI : 10.1126 / science.285.5435.1929 . PMID 10489376 .
Бреннер Р., Джегла Т.Дж., Викенден А., Лю Ю., Олдрич Р.В. (март 2000 г.). «Клонирование и функциональная характеристика новых бета-субъединиц кальций-активированных калиевых каналов с большой проводимостью, hKCNMB3 и hKCNMB4» . Журнал биологической химии . 275 (9): 6453–61. DOI : 10.1074 / jbc.275.9.6453 . PMID 10692449 .
Лю К. Х., Уильямс Д. А., Макманус К., Барибо Ф., Домс Р. В., Шолс Д. и др. (Апрель 2000 г.). «Gp120 ВИЧ-1 и хемокины активируют ионные каналы в первичных макрофагах посредством стимуляции CCR5 и CXCR4» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (9): 4832–7. Bibcode : 2000PNAS ... 97.4832L . DOI : 10.1073 / pnas.090521697 . PMC 18318 . PMID 10758170 .
Quirk JC, Reinhart PH (октябрь 2001 г.). «Идентификация нового домена тетрамеризации в каналах K (ca) большой проводимости». Нейрон . 32 (1): 13–23. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (01) 00444-5 . PMID 11604135 . S2CID 18208592 .
Сото М.А., Гонсалес С., Лисси Е., Вергара С., Латорре Р. (март 2002 г.). «Са (2 +) - активированное ингибирование K + канала реактивными формами кислорода». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 282 (3): C461-71. DOI : 10,1152 / ajpcell.00167.2001 . hdl : 10533/172864 . PMID 11832330 .
Ван Ю.В., Дин Дж.П., Ся ХМ, Лингл СиДжей (март 2002 г.). «Последствия стехиометрии Slo1 альфа и вспомогательных бета-субъединиц на функциональные свойства Ca2 + -активированных K + каналов с большой проводимостью» . Журнал неврологии . 22 (5): 1550–61. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-05-01550.2002 . PMC 6758889 . PMID 11880485 .
