Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Калихеамицин γ1
Структурная формула калихеамицина γ1
Шариковая модель молекулы калихеамицина γ1
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
UNII
  • InChI = 1S / C55H74IN3O21S4 / c1-12-57-30-24-73-35 (22-34 (30) 68-6) 78-48-43 (63) 40 (26 (3) 75-53 (48) 77-33-17-15-13-14-16-19-55 (67) 23-32 (61) 41 (58-54 (66) 72-10) 38 (33) 29 (55) 18-20- 82-84-81-11) 59-80-36-21-31 (60) 50 (28 (5) 74-36) 83-51 (65) 37-25 (2) 39 (56) 46 (49 ( 71-9) 45 (37) 69-7) 79-52-44 (64) 47 (70-8) 42 (62) 27 (4) 76-52 / ч 13-14,18,26-28,30- 31,33-36,40,42-44,47-48,50,52-53,57,59-60,62-64,67H, 12,20-24H2,1-11H3, (H, 58,66 ) / b14-13-, 29-18 + / t26-, 27 +, 28-, 30 +, 31 +, 33 +, 34 +, 35 +, 36 +, 40-, 42 +, 43 +, 44- , 47-, 48-, 50-, 52 +, 53 +, 55- / м1 / с1 ☒N
    Ключ: HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N ☒N
  • InChI = 1 / C55H74IN3O21S4 / c1-12-57-30-24-73-35 (22-34 (30) 68-6) 78-48-43 (63) 40 (26 (3) 75-53 (48) 77-33-17-15-13-14-16-19-55 (67) 23-32 (61) 41 (58-54 (66) 72-10) 38 (33) 29 (55) 18-20- 82-84-81-11) 59-80-36-21-31 (60) 50 (28 (5) 74-36) 83-51 (65) 37-25 (2) 39 (56) 46 (49 ( 71-9) 45 (37) 69-7) 79-52-44 (64) 47 (70-8) 42 (62) 27 (4) 76-52 / ч 13-14,18,26-28,30- 31,33-36,40,42-44,47-48,50,52-53,57,59-60,62-64,67H, 12,20-24H2,1-11H3, (H, 58,66 ) / b14-13-, 29-18 + / t26-, 27 +, 28-, 30 +, 31 +, 33 +, 34 +, 35 +, 36 +, 40-, 42 +, 43 +, 44- , 47-, 48-, 50-, 52 +, 53 +, 55- / м1 / с1
    Ключ: HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHBW
  • CCN [C @ H] 1CO [C @ H] (C [C @@ H] 1OC) O [C @@ H] 2 ​​[C @ H] ([C @@ H] ([C @ H] (O [C @ H] 2O [C @ H] 3C # C / C = C \ C # C [C @] \ 4 (CC (= O) C (= C3 / C4 = C \ CSSSC) NC (= O) OC) O) C) NO [C @ H] 5C [C @@ H] ([C @@ H] ([C @ H] (O5) C) SC (= O) c6c (c (c (c ( c6OC) OC) O [C @ H] 7 [C @@ H] ([C @@ H] ([C @ H] ([C @@ H] (O7) C) O) OC) O) I) В) О) О
Характеристики
C 55 H 74 И Н 3 О 21 С 4
Молярная масса1 368 0,34  г · моль -1
Опасности
Пиктограммы GHSGHS07: ВредноGHS08: Опасность для здоровья
Сигнальное слово GHSОпасность
H302 , H341 , H361 , H372
P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301 + 312 , P308 + 313 , P314 , P330 , P405 , P501
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

В калихеамицинах представляют собой класс энедииновых противоопухолевых антибиотиков , полученный из бактерии Micromonospora echinospora , [1] с Калихеамициновым γ1 является наиболее заметными. [2] Первоначально он был изолирован в середине 1980-х годов из меловой почвы или «ям каличе», расположенных в Керрвилле, штат Техас. Образец был собран ученым, работающим в Lederle Labs. [3] Он чрезвычайно токсичен для всех клеток, и в 2000 году был разработан иммуноконъюгат, нацеленный на антиген CD33, N-ацетилдиметилгидразид калихеамицин, который был продан в качестве таргетной терапии против острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), не имеющего солидных опухолей . [4]Второе связанное с калихеамицином моноклональное антитело, инотузумаб озогамицин (продается как Беспона ), конъюгат анти-CD22-направленное антитело-лекарственное средство, было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 17 августа 2017 года для использования в лечении взрослых с рецидивом или резистентный B-клеточный предшественник острого лимфобластного лейкоза . [5] Калихеамицин γ1 и родственный ему ендиин-эсперамицин являются двумя наиболее мощными известными противоопухолевыми средствами. [6]

Механизм токсичности [ править ]

Калихеамицины нацелены на ДНК и вызывают разрыв цепи. Калихеамицины связываются с ДНК в малой бороздке , где они затем подвергаются реакции, аналогичной циклизации Бергмана, с образованием бирадикалов. Этот бирадикал, 1,4-дидегидробензол , затем отрывает атомы водорода от дезоксирибозной (сахарной) основной цепи ДНК, что в конечном итоге приводит к разрыву цепи. [7] Специфичность связывания калихеамицина с малой бороздкой ДНК была продемонстрирована Crothers et al. (1999), что связано с арилтетрасахаридной группой молекулы. [8] [9]

Биосинтез [ править ]

Итеративный ПКС
Схема пути гликозилирования калихеамицина

Основной метаболический путь для биосинтеза этой молекулы напоминает таковой для других охарактеризованных ендииновых соединений и происходит через итеративный путь поликетидсинтазы (PKS). Этот ПКС типа I загружает ацетил-КоА, а затем многократно добавляет в общей сложности семь малонил-КоА. На растущий поликетид воздействуют кеторедуктазный домен (KR) и дегидратазный домен (DH) во время каждой итерации с образованием 15-углеродного полиена, который затем обрабатывается вспомогательными ферментами с получением предполагаемого эндиинового ядра калихеамицина. [10] [11] [12] Ожидается, что созревание поликетидного ядра будет происходить под действием дополнительных ферментов, обеспечивающих калихеамициноноподобный промежуточный продукт в качестве субстрата для последующего гликозилирования.

Гликозилирование из calicheamicinone требует 4 гликозилтрансферазы (CalG1-4) и один ацилтрансферазы (CalO4), каждый из признания конкретного сахара нуклеотида или кислоты orsellinic субстрата. Революционные биохимические исследования CalG1-G4, проведенные Торсоном и соавторами, показали, что реакции, катализируемые этими гликозилтрансферазами, в высшей степени обратимы. [13] Это был сдвиг парадигмы в контексте катализа гликозилтрансфераз, и Торсон с коллегами продемонстрировали, что это общее явление, которое можно использовать для синтеза сахарных нуклеотидов и « гликорандомизации ». [14]О структурах всех четырех гликозилтрансфераз также сообщила одна и та же группа, обнаружив консервативный мотив связывания калихеамицина, который координирует всесторонние взаимодействия основной цепи ендиина с ароматическими остатками. Каталитический сайт CalG1, CalG3 и CalG4, как было показано, содержит высококонсервативную каталитическую диаду гистидина и аспартата, которая способствует нуклеофильной атаке на акцепторную гидроксильную группу промежуточных продуктов калихеамицина. Примечательно, что этот мотив отсутствует в CalG2, что указывает на другой каталитический механизм в этом ферменте. [15]

Сопротивление [ править ]

Калихеамицин проявляет непредвзятую токсичность по отношению к бактериям , грибам , вирусам , эукариотическим клеткам и организмам, что вызывает вопросы о том, как Micromonospora, продуцирующая калихеамицин, не отравляет себя. Ответ на этот вопрос был представлен в 2003 году, когда Торсон и его коллеги представили первый известный пример механизма устойчивости к «самопожертвованию», кодируемого геном calC из кластера биосинтетических генов калихеамицина . [16]В этом исследовании ученые обнаружили, что калихеамицин расщепляет белок CalC сайт-специфично, разрушая как калихеамицин, так и белок CalC, тем самым предотвращая повреждение ДНК. Эта же группа продолжила исследование структуры CalC, а совсем недавно в сотрудничестве с учеными из Центра фармацевтических исследований и инноваций (CPRI) обнаружила структурные или функциональные гомологи, кодируемые генами в кластере генов калихеамицина, ранее перечисленные как кодирующие неизвестные функция. [17] [18] В этом последнем исследовании авторы предполагают, что гомологи CalC могут выполнять функцию биосинтеза в качестве долгожданных поликетидциклаз, необходимых для сворачивания или циклизации ранних промежуточных продуктов на пути к калихеамицину.

История [ править ]

Было высказано предположение, что Александр Великий был отравлен, выпив воду из реки Мавронери (отождествляемой с мифологической рекой Стикс ), которая, как предполагается, была загрязнена этим соединением. Однако токсикологи считают, что для любого применения этого яда в древности требовались обширные знания в области биологической химии. [19] [20]

См. Также [ править ]

  • Конъюгаты антитело-лекарственное средство с использованием калихеамицинов в качестве цитотоксических агентов:
    • Гемтузумаб озогамицин
    • Инотузумаб озогамицин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Maiese, Уильям М; Лешевалье, Мэри П.; Lechevalier, Hubert A; Коршалла, Джозеф; Кук, Нидия; Фантини, Амадео; Уайлди, Мэри Джо; Томас, Джон; Гринштейн, Майкл (апрель 1989 г.). «Калихеамицины, новое семейство противоопухолевых антибиотиков: систематика, ферментация и биологические свойства» . Журнал антибиотиков . 42 (4): 558–63. DOI : 10,7164 / antibiotics.42.558 . PMID  2722671 .
  2. ^ Ли, May D .; Manning, Joann K .; Уильямс, Дэвид Р .; Kuck, Nydia A .; Testa, Raymond T .; Границы, Дональд Б. (июль 1989 г.). «Калихемицины, новое семейство противоопухолевых антибиотиков. 3. Выделение, очистка и характеристика калихемицинов β1Br, γ1Br, α2I, α3I, β1I, γ1I и Δ1I» . Журнал антибиотиков . 42 (7): 1070–87. DOI : 10,7164 / antibiotics.42.1070 . PMID 2753814 . 
  3. ^ Полный синтез и творческий процесс: интервью с KC Nicolaou , Исследовательский институт Скриппса
  4. ^ GA Ellestad (2011). «Структурные и конформационные особенности, имеющие отношение к противоопухолевой активности калихемицина γ1I». Хиральность . 23 (8): 660–671. DOI : 10.1002 / chir.20990 . PMID 21800378 . 
  5. ^ Клинические новости ASH, том 4, номер 2, январь 2018. Недавно одобренные препараты для ВСЕХ и НХЛ: как использовать их на практике. С. 26-27.
  6. ^ Калихеамицин и эсперамицин являются двумя наиболее мощными противоопухолевыми агентами , известных человек в архиве 2008-09-21 в Wayback Machine , Univ Of Georgia, Chem 4500
  7. ^ С. Уокер; Р. Ландовиц; WD Ding; Г. А. Эллестад; Д. Канне (1992). «Расщепление калихеамицина гамма 1 и калихеамицина Т» . Proc Natl Acad Sci USA . 89 (10): 4608–12. Bibcode : 1992PNAS ... 89.4608W . DOI : 10.1073 / pnas.89.10.4608 . PMC 49132 . PMID 1584797 .  
  8. ^ Симкхада D, О TJ, Ким Е. М., Yoo JC, Sohng JK (январь 2009). «Клонирование и характеристика CalS7 из Micromonospora echinospora sp. Calichensis в качестве глюкозо-1-фосфатнуклеотидилтрансферазы». Biotechnol. Lett . 31 (1): 147–53. DOI : 10.1007 / s10529-008-9844-9 . PMID 18807197 . S2CID 2115227 .  
  9. ↑ Zhang C, Bitto E, Goff RD, Singh S, Bingman CA, Griffith BR, Albermann C, Phillips GN Jr, Thorson JS (25 августа 2008 г.). «Биохимические и структурные сведения о ранних стадиях гликозилирования в биосинтезе калихеамицина» . Chem. Биол . 15 (8): 842–53. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2008.06.011 . PMC 2965851 . PMID 18721755 .  
  10. ^ Horsman, GP; Чен, Y; Торсон, Дж. С.; Шен, Б. (22 июня 2010 г.). «Химический состав поликетидсинтазы не указывает на биосинтетическое расхождение между 9- и 10-членными ендиинами» . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (25): 11331–5. Bibcode : 2010PNAS..10711331H . DOI : 10.1073 / pnas.1003442107 . PMC 2895059 . PMID 20534556 .  
  11. ^ Ahlert, J .; Shepard, E .; Ломовская, Н .; Zazopoulos, E .; Staffa, A. (2002), "Ген Калихеамицинового кластер и его итеративные типа I энедииновый", Science , 297 (5584): 1173-6, Bibcode : 2002Sci ... 297.1173A , DOI : 10.1126 / science.1072105 , PMID 12183629 , S2CID 8227050  
  12. ^ Galm, U; Hager, MH; Ван Ланен, С. Г.; Джу, Дж; Торсон, Дж. С.; Шен, Б. (февраль 2005 г.). «Противоопухолевые антибиотики: блеомицин, ендиины, митомицин». Химические обзоры . 105 (2): 739–58. DOI : 10.1021 / cr030117g . PMID 15700963 . 
  13. ^ Чжан, C; Гриффит, Бразилия; Fu, Q; Альберманн, К; Fu, X; Ли, И. К.; Ли, Л; Thorson, JS (1 сентября 2006 г.). «Использование обратимости реакций, катализируемых гликозилтрансферазой природного продукта». Наука . 313 (5791): 1291–4. Bibcode : 2006Sci ... 313.1291Z . DOI : 10.1126 / science.1130028 . PMID 16946071 . S2CID 38072017 .  
  14. ^ Гантт, RW; Peltier-Pain, P; Курнуайе, WJ; Thorson, JS (21 августа 2011 г.). «Использование простых доноров для управления равновесием реакций, катализируемых гликозилтрансферазой» . Природа Химическая биология . 7 (10): 685–91. DOI : 10.1038 / nchembio.638 . PMC 3177962 . PMID 21857660 .  
  15. ^ Чанг, А .; Singh, S .; Хельмич, К. (2011), «Полный набор структур гликозилтрансфераз в пути биосинтеза калихеамицина раскрывает происхождение региоспецифичности», Труды Национальной академии наук , 108 (43): 17649–54, Bibcode : 2011PNAS..10817649C , DOI : 10.1073 / pnas.1108484108 , PMC 3203770 , PMID 21987796  
  16. ^ Биггинс, JB; Onwueme, KC; Thorson, JS (12 сентября 2003 г.). «Устойчивость к энедийным противоопухолевым антибиотикам путем самопожертвования CalC». Наука . 301 (5639): 1537–41. Bibcode : 2003Sci ... 301.1537B . DOI : 10.1126 / science.1086695 . PMID 12970566 . S2CID 45533019 .  
  17. ^ Сингх, S; Hager, MH; Чжан, К; Гриффит, Бразилия; Ли, MS; Халленга, К; Маркли, JL; Thorson, JS (22 августа 2006 г.). «Структурное понимание механизма самопожертвования энедийного сопротивления». ACS Химическая биология . 1 (7): 451–60. DOI : 10.1021 / cb6002898 . PMID 17168523 . 
  18. ^ Эльшави, SI; Рамелот, TA; Seetharaman, J; Чен, Дж; Сингх, S; Ян, Y; Педерсон, К; Харель, МК; Xiao, R; Лью, S; Йеннамали, РМ; Миллер, доктор медицины; Ванга, Ф; Тонг, L; Монтелионе, GT; Кеннеди, Массачусетс; Бингман, Калифорния; Zhu, H; Филлипс Г.Н., младший; Thorson, JS (13 августа 2014 г.). «Структурно-управляемая функциональная характеристика белков устойчивости к самопожертвованию эндиина, CalU16 и CalU19» . ACS Химическая биология . 9 (10): 2347–58. DOI : 10.1021 / cb500327m . PMC 4201346 . PMID 25079510 .  
  19. ↑ Ник Сквайрс (4 августа 2010 г.). «Александр Великий отравлен рекой Styx.html» . Телеграф .
  20. ^ Розелла Лоренци (16 июля 2010). "Александра Македонского убили ядовитые бактерии?" . Новости открытия .