Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кальпаин
PDB 1mdw EBI.jpg
Кристаллическая структура пептидазного ядра Кальпаина II.
Идентификаторы
СимволКальпаин
PfamPF00648
Клан пфамCL0125
ИнтерПроIPR001300
УМНАЯCysPc
PROSITEPDOC50203
МЕРОПЫC2
SCOP21mdw / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
PDB1т19 А: 55-354; 1kxr B: 55-354; 1тло А: 55-354; 2ary B: 55-354; 1zcm A: 55-353; 1mdw B: 45-344; 1u5i A: 45-344; 1kfx L: 45-344; 1кфу Л: 45-344; 1зив А: 42-337
кальпаин-1
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.22.52
Количество CAS689772-75-6
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
кальпаин-2
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.22.53
Количество CAS702693-80-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Калпаин ( / к æ л р eɪ п / ; [1] EC 3.4.22.52 , EC 3.4.22.53 ) представляет собой белок , относящийся к семейству кальция -зависимой, не лизосомальных цистеиновых протеаз ( протеолитические ферменты ) , выраженные в Повсеместно млекопитающие и многие другие организмы. Кальпаины составляют семейство C2 протеазного клана CA в базе данных MEROPS . Протеолитическая система кальпаина включает протеазы кальпаина , небольшую регуляторную субъединицу CAPNS1., также известный как CAPN4, и эндогенный кальпаин-специфический ингибитор, кальпастатин .

Открытие [ править ]

История открытия кальпаина берет свое начало в 1964 году, когда кальций-зависимая протеолитическая активность, вызванная «кальций-активируемой нейтральной протеазой» (CANP), была обнаружена в головном мозге , хрусталике глаза и других тканях . В конце 1960-х ферменты были изолированы и независимо охарактеризованы как в мозге крысы, так и в скелетных мышцах . Эти активности были вызваны внутриклеточной цистеиновой протеазой, не связанной с лизосомой и имеющей оптимальную активность при нейтральном pH , что явно отличало ее от семейства протеаз катепсина . Кальций-зависимая активность, внутриклеточная локализация и ограниченный специфический протеолиз.на его субстратах подчеркнула роль кальпаина как регулирующей, а не пищеварительной протеазы. Когда стала известна последовательность этого фермента [2], ему дали название «кальпаин», чтобы распознать его общие свойства с двумя хорошо известными в то время белками, сигнальным белком, регулируемым кальцием, кальмодулином и цистеиновой протеазой папайя , папаин . Вскоре после этого было обнаружено, что активность связана с двумя основными изоформами, получившими название μ («мю») - кальпаином и м-кальпаином (или кальпаином I и II), которые различались в первую очередь потребностями в кальции in vitro . Их названия отражают тот факт, что они активируются микро- и почти миллимолярными концентрациями Ca 2+.внутри ячейки соответственно. [3]

На сегодняшний день эти две изоформы остаются наиболее охарактеризованными членами семейства кальпаинов. Структурно эти две гетеродимерные изоформы имеют идентичную малую (28 кДа) субъединицу ( CAPNS1 (ранее CAPN4)), но имеют отдельные большие (80 кДа) субъединицы, известные как кальпаин 1 и кальпаин 2 (каждая из которых кодируется генами CAPN1 и CAPN2 , соответственно).

Специфичность расщепления [ править ]

Кальпаины не распознают специфическую аминокислотную последовательность. Среди белковых субстратов элементы третичной структуры, а не первичные аминокислотные последовательности , вероятно, ответственны за направление расщепления на конкретный субстрат. Среди пептидных и низкомолекулярных субстратов наиболее часто сообщается о специфичности для небольших гидрофобных аминокислот (например, лейцина , валина и изолейцина ) в положении P2 и больших гидрофобных аминокислот (например, фенилаланина и тирозина ) в положении P1. [4] Возможно, лучший из доступных на данный моментфлуорогенный субстрат кальпаина представляет собой ( EDANS ) -Glu-Pro-Leu-Phe = Ala-Glu-Arg-Lys- ( DABCYL ) с расщеплением, происходящим по связи Phe = Ala.

Расширенная семья [ править ]

Проект генома человека показал , что более десятка другой калпаину изоформ существует, некоторые с несколько сращиванием вариантов . [5] [6] [7] В качестве первого кальпаином которого трехмерная структура была определена, м-калпаин является тип-протеазы для семейства С2 (калпаин) в Merops базе данных.

ГенПротеинПсевдонимыВыражение тканиСвязь с заболеванием
CAPN1Кальпаин 1Большая субъединица кальпаина-1, мю-тип кальпаинаповсеместно
CAPN2Кальпаин 2Большая субъединица кальпаина-2, кальпаин m-типаповсеместно
CAPN3Кальпаин 3скелетные мышцы, сетчатка и хрусталикМышечная дистрофия пояса конечностей 2А
CAPN5Кальпаин 5повсеместно (с высоким содержанием толстой кишки, тонкой кишки и яичек)может быть связано с некрозом,
поскольку является ортологом гена некроза C. elegans tra-3.
CAPN6Кальпаин 6CAPNX, кальпамодулин
CAPN7Кальпаин 7palBHповсеместно
CAPN8Кальпаин 8исключительно для слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечного трактаможет быть связано с образованием полипа толстой кишки
CAPN9Кальпаин 9исключительно для слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечного трактаможет быть связано с образованием полипа толстой кишки
CAPN10Кальпаин 10ген восприимчивости к диабету II типа
CAPN11Кальпаин 11семенник
CAPN12Кальпаин 12повсеместно, но с высоким содержанием волосяного фолликула
CAPN13Кальпаин 13яичко и легкое
CAPN14Кальпаин 14повсеместно
CAPN17Кальпаин 17Только для рыб и амфибий
СОЛЬКальпаин 15Sol H (гомолог гена sol дрозофилы)
CAPNS1Малая субъединица 1 кальпаинаКальпаин 4
CAPNS2Малая субъединица 2 кальпаина

Функция [ править ]

Хотя физиологическая роль кальпаинов все еще плохо изучена, было показано, что они являются активными участниками таких процессов, как подвижность клеток и прогрессирование клеточного цикла , а также специфические функции клеточного типа, такие как долгосрочное потенцирование в нейронах и слияние клеток в миобласты . В этих физиологических условиях кратковременный и локализованный приток кальция в клетку активирует небольшую локальную популяцию кальпаинов (например, близких к каналам Ca 2+ ), которые затем продвигают путь передачи сигнала, катализируя контролируемый протеолиз своей мишени. белки. [8]Кроме того, было обнаружено , что фосфорилирование протеинкиназой А и дефосфорилирование щелочной фосфатазой положительно регулируют активность μ-кальпаинов за счет увеличения случайных спиралей и уменьшения β-листов в его структуре. Фосфорилирование улучшает протеолитическую активность и стимулирует аутоактивацию μ-кальпаинов. Однако повышенная концентрация кальция превосходит эффекты фосфорилирования и дефосфорилирования на активность кальпаина, и, таким образом, активность кальпаина в конечном итоге зависит от присутствия кальция. [9] Другая известная роль кальпаинов связана с функцией клеток , помогает регулировать свертывание и диаметр кровеносных сосудов , а также играет роль в памяти.. Кальпаины участвуют в апоптотической гибели клеток и, по-видимому, являются важным компонентом некроза . Фракционирование детергента выявило цитозольную локализацию кальпаина. [8]

Повышенная активность кальпаина, регулируемая CAPNS1, в значительной степени способствует гиперреактивности тромбоцитов в гипоксической среде. [10]

В головном мозге, в то время как μ-калпаин в основном расположены в теле клетки и дендритов из нейронов и в меньшей степени в аксонов и глиальных клеток , м-калпаин находится в глии и небольшом количестве в аксонов. [11] Кальпаин также участвует в расщеплении белков скелетных мышц из-за физических упражнений и изменения состояния питания. [12]

Клиническое значение [ править ]

Патология [ править ]

Структурное и функциональное разнообразие кальпаинов в клетке отражается в их участии в патогенезе широкого спектра заболеваний. По крайней мере, два хорошо известных генетических заболевания и одна форма рака связаны с тканеспецифическими кальпаинами. В дефектном состоянии кальпаин 3 млекопитающих (также известный как p94) является продуктом гена, ответственного за мышечную дистрофию конечностей и поясов типа 2A, [13] [14] кальпаин 10 был идентифицирован как ген восприимчивости к сахарному диабету типа II, а кальпаин 9 был идентифицирован как опухолевый супрессор при раке желудка. Кроме того, гиперактивации кальпаин участвуют в ряде патологий , связанные с измененным кальцием гомеостаз , такие как болезнь Альцгеймера , [15] и катарактаобразование, а также вторичная дегенерация в результате острого клеточного стресса после ишемии миокарда, церебральной (нейрональной) ишемии, черепно-мозговой травмы и повреждения спинного мозга. Избыточное количество кальпаина может быть активировано из-за притока Са 2+ после нарушения мозгового кровообращения (во время ишемического каскада ) или некоторых типов черепно-мозговых травм, таких как диффузное повреждение аксонов . Увеличение концентрации кальция в клетке приводит к активации кальпаина, что приводит к нерегулируемому протеолизу как целевых, так и нецелевых белков и, как следствие, необратимому повреждению тканей. Чрезмерно активный кальпаин расщепляет молекулы цитоскелета, такие какспектрин , микротрубочки субъединиц, ассоциированные с микротрубочками белков , и нейрофиламенты . [16] [17] Он также может повредить ионные каналы , другие ферменты, молекулы клеточной адгезии и рецепторы клеточной поверхности . [11] Это может привести к деградации цитоскелета и плазматической мембраны . Кальпаин также может разрушать натриевые каналы , поврежденные из-за растяжения аксонов [18], что приводит к притоку натрия в клетку. Это, в свою очередь, приводит к деполяризации нейрона. и приток большего количества Ca 2+ . Существенным следствием активации кальпаина является развитие сердечной сократительной дисфункции, которое следует за ишемическим поражением сердца. При реперфузии ишемизированного миокарда наблюдается перегрузка или избыток кальция в сердечных клетках (кардиомиоцитах). Это увеличение кальция приводит к активации кальпаина. [19] [ несоответствующая цитата ] Недавно кальпаин был вовлечен в развитие венозного тромбоза, вызванного высокогорью, опосредуя гиперактивацию тромбоцитов. [10]

Терапевтические ингибиторы [ править ]

Таким образом, экзогенная регуляция активности кальпаина представляет интерес для разработки терапевтических средств при широком спектре патологических состояний. В качестве нескольких из многих примеров, подтверждающих терапевтический потенциал ингибирования кальпаина при ишемии, ингибитор кальпаина AK275 защищал от очагового ишемического повреждения мозга у крыс при введении после ишемии, а MDL28170 значительно уменьшал размер поврежденной ткани инфаркта на модели фокальной ишемии у крыс. Также известно, что ингибиторы кальпаина обладают нейропротекторным действием: PD150606, [20] SJA6017, [21] ABT-705253, [22] [23] и SNJ-1945. [24]

Кальпаин может выделяться в головном мозге на срок до месяца после травмы головы и может быть ответственным за сокращение мозга, которое иногда наблюдается после таких травм. [25] Однако кальпаин также может участвовать в процессе «восстановления», который помогает восстановить повреждение после травмы. [25]

См. Также [ править ]

  • Карта протеолиза

Ссылки [ править ]

  1. ^ "определение кальпаина" . Dictionary.com . Проверено 23 апреля 2018 года .
  2. ^ Оно S, Эмори Y, Imajoh S, Кавасаки Н, Кисараги М, Suzuki К (1984). «Эволюционное происхождение кальций-зависимой протеазы путем слияния генов тиоловой протеазы и кальций-связывающего белка?». Природа . 312 (5994): 566–70. Bibcode : 1984Natur.312..566O . DOI : 10.1038 / 312566a0 . PMID 6095110 . S2CID 4359635 .  
  3. ↑ Glass JD, Culver DG, Levey AI, Nash NR (апрель 2002 г.). «Очень ранняя активация м-кальпаина в периферическом нерве во время валлеровской дегенерации». J. Neurol. Sci . 196 (1–2): 9–20. DOI : 10.1016 / S0022-510X (02) 00013-8 . PMID 11959150 . S2CID 22674283 .  
  4. ^ Cuerrier D, Moldoveanu T, Davies PL (декабрь 2005). «Определение специфичности пептидного субстрата для мю-кальпаина с помощью подхода на основе пептидной библиотеки: важность примированных побочных взаимодействий» . J. Biol. Chem . 280 (49): 40632–41. DOI : 10.1074 / jbc.M506870200 . PMID 16216885 . 
  5. ^ Томпсон В (2002-02-12). «Номенклатура Кальпаина» . Колледж сельского хозяйства и наук о жизни в Университете Аризоны . Проверено 6 августа 2010 .
  6. Перейти ↑ Huang Y, Wang KK (август 2001 г.). «Семья кальпаинов и болезнь человека». Тенденции Мол Мед . 7 (8): 355–62. DOI : 10.1016 / S1471-4914 (01) 02049-4 . PMID 11516996 . 
  7. ^ Сузуки К, Хата S, Кавабата Y, Sorimachi Н (февраль 2004 г.). «Структура, активация и биология кальпаина» . Диабет . 53. Дополнение 1: S12–8. DOI : 10.2337 / diabetes.53.2007.s12 . PMID 14749260 . 
  8. ^ а б Джагува Васудеван, AA; Перкович, М; Буллиард, Y; Cichutek, K; Троно, Д; Häussinger, D; Мюнк, К. (август 2013 г.). «Прототип пенистого вируса Bet ухудшает димеризацию и цитозольную растворимость человеческого APOBEC3G» . Журнал вирусологии . 87 (16): 9030–40. DOI : 10,1128 / JVI.03385-12 . PMC 3754047 . PMID 23760237 .  
  9. ^ Ду, Мантинг; Ли, Синь; Ли, Чжэн; Шэнь, Цинву; Ван, Инь; Ли, Гуйся; Чжан, Декюань (30.06.2018). «Фосфорилирование, регулируемое протеинкиназой А и щелочной фосфатазой, играет положительную роль в активности μ-кальпаина». Пищевая химия . 252 : 33–39. DOI : 10.1016 / j.foodchem.2018.01.103 . ISSN 0308-8146 . PMID 29478550 .  
  10. ^ а б Тяги, Т .; Ahmad, S .; Gupta, N .; Саху, А .; Ahmad, Y .; Наир, В .; Чаттерджи, Т .; Bajaj, N .; Sengupta, S .; Ganju, L .; Сингх, SB; Ашраф, МЗ (февраль 2014 г.). «Измененная экспрессия белков тромбоцитов и активность кальпаина опосредуют индуцированный гипоксией протромботический фенотип» . Кровь . 123 (8): 1250–60. DOI : 10,1182 / кровь 2013-05-501924 . PMID 24297866 . 
  11. ^ a b Lenzlinger PM, Saatman KE, Raghupathi R, Mcintosh TK (2000). «Глава 1: Обзор основных механизмов, лежащих в основе невропатологических последствий травмы головы». В Newcomb JK, Miller LS, Hayes RL (ред.). Травма головы: основное, доклиническое и клиническое направления . Нью-Йорк: Вили-Лисс. ISBN 978-0-471-36015-5.
  12. ^ Belcastro А.Н., Albisser Т.А., Littlejohn B (октябрь 1996). «Роль нейтральной протеазы, активируемой кальцием (кальпаин), в диете и физических упражнениях». Может J Appl Physiol . 21 (5): 328–46. DOI : 10.1139 / h96-029 . PMID 8905185 . 
  13. ^ Ричард I, Broux O, Allamand V, и др. (Апрель 1995 г.). «Мутации протеолитического фермента кальпаина 3 вызывают мышечную дистрофию пояснично-конечностного типа 2А». Cell . 81 (1): 27–40. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90368-2 . PMID 7720071 . S2CID 17565219 .  
  14. ↑ Ono Y, Shimada H, Sorimachi H и др. (Июль 1998 г.). «Функциональные дефекты мышечно-специфического кальпаина, p94, вызванные мутациями, связанными с мышечной дистрофией пояснично-конечностного типа 2А» . J. Biol. Chem . 273 (27): 17073–8. DOI : 10.1074 / jbc.273.27.17073 . PMID 9642272 . 
  15. ^ Yamashima Т (2013). «Пересмотрите болезнь Альцгеймера с помощью« гипотезы кальпаина-катепсина »- перспективный обзор» . Прогресс в неврологии . 105 : 1–23. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2013.02.004 . PMID 23499711 . S2CID 39292302 .  
  16. Перейти ↑ Liu J, Liu MC, Wang KK (апрель 2008 г.). «Кальпаин в ЦНС: от синаптической функции до нейротоксичности». Sci. Сигнал . 1 (14): re 1. doi : 10.1126 / stke.114re1 . PMID 18398107 . S2CID 21992464 .  
  17. Перейти ↑ Castillo MR, Babson JR (октябрь 1998 г.). «Са 2+ -зависимые механизмы повреждения клеток в культивируемых корковых нейронах». Неврология . 86 (4): 1133–44. DOI : 10.1016 / S0306-4522 (98) 00070-0 . PMID 9697120 . S2CID 54228571 .  
  18. ^ Ивата А., Стис П.К., Вольф Дж. А. и др. (Май 2004 г.). «Травматическое повреждение аксонов вызывает протеолитическое расщепление потенциалзависимых натриевых каналов, модулируемых тетродотоксином и ингибиторами протеазы» . J. Neurosci . 24 (19): 4605–13. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0515-03.2004 . PMC 6729402 . PMID 15140932 .  
  19. ^ Ван К. К., Ларнер SF, Робинсон G, Hayes RL (декабрь 2006). «Мишени нейрозащиты после черепно-мозговой травмы» . Curr. Opin. Neurol . 19 (6): 514–9. DOI : 10.1097 / WCO.0b013e3280102b10 . PMID 17102687 . S2CID 28119069 .  
  20. ↑ Wang KK, Nath R, Posner A, Raser KJ, Buroker-Kilgore M, Hajimohammadreza I, Probert AW, Marcoux FW, Ye Q, Takano E, Hatanaka M, Maki M, Caner H, Collins JL, Fergus A, Lee KS , Lunney EA, Hays SJ, Yuen P (июнь 1996 г.). «Производное альфа-меркаптоакриловой кислоты является селективным непептидным ингибитором кальпаина, проницаемым для клеток, и обладает нейрозащитным действием» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 93 (13): 6687–92. Bibcode : 1996PNAS ... 93.6687W . DOI : 10.1073 / pnas.93.13.6687 . PMC 39087 . PMID 8692879 .  
  21. ^ Купина NC, Нат R, Бернат Е.Е., Иноуэ Дж, Мицуёсите А, Юно PW, Ван К. К. Холл (ED ноября 2001 года). «Новый ингибитор кальпаина SJA6017 улучшает функциональный результат после отсроченного введения на мышиной модели диффузного повреждения головного мозга» (PDF) . J. Neurotrauma . 18 (11): 1229–40. DOI : 10.1089 / 089771501317095269 . ЛВП : 2027,42 / 63231 . PMID 11721741 .  
  22. ^ Lubisch Вт, Beckenbach Е, Боппа S, Хофман HP, Картал А, Кастэл С, Т Линднер, Metz-Garrecht М, Риба Дж, Регнер Ж, Vierling М, Мёллер А (июнь 2003 г.). «Кетоамиды, производные бензоилаланина, несущие остатки винилбензиламино: открытие сильнодействующих водорастворимых ингибиторов кальпаина с пероральной биодоступностью». J. Med. Chem . 46 (12): 2404–12. DOI : 10.1021 / jm0210717 . PMID 12773044 . 
  23. ^ Nimmrich В, Reymann КГ, Strassburger М, Schöder UH, Гросс О, Хан А, Шумейкер Н, Wicke К, Мёллер А (апрель 2010 г.). «Ингибирование кальпаина предотвращает индуцированную NMDA гибель клеток и индуцированную бета-амилоидом синаптическую дисфункцию в культурах срезов гиппокампа» . Br. J. Pharmacol . 159 (7): 1523–31. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00652.x . PMC 2850408 . PMID 20233208 .  
  24. ^ Комура А, Нонака У, Hyakkoku К, Т Ока, Shimazawa М, Hozumi я, Inuzuka Т, Н Хары (ноябрь 2008 г.). "Новый ингибитор кальпаина, ((1S) -1 ((((1S) -1-бензил-3-циклопропиламино-2,3-диоксопропил) амино) карбонил) -3-метилбутил) карбаминовая кислота 5-метокси- 3-оксапентиловый эфир защищает нервные клетки от повреждений, вызванных церебральной ишемией у мышей ». Неврология . 157 (2): 309-18. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2008.09.007 . PMID 18835333 . S2CID 29425598 .  
  25. ^ a b Белый V (1999-10-21). «-« Биохимический шторм »после травмы головного мозга - важный фактор в лечении, обнаружил исследователь Университета Флориды» . Новости Университета Флориды. Архивировано из оригинала на 2011-06-23 . Проверено 7 августа 2010 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Лю Дж, Лю MC, Ван К.К. (2008). «Кальпаин в ЦНС: от синаптической функции до нейротоксичности». Sci Signal . 1 (14): re1. DOI : 10.1126 / stke.114re1 . PMID  18398107 . S2CID  21992464 .
  • Судзуки К., Хата С., Кавабата Ю., Соримачи Х. (февраль 2004 г.). «Структура, активация и биология кальпаина» . Диабет . 53. Дополнение 1: S12–8. DOI : 10.2337 / diabetes.53.2007.s12 . PMID  14749260 .
  • Юэнь П.В., Ван К.В. (1999). Кальпаины: фармакология и токсикология клеточной протеазы . Бока-Ратон: CRC Press. ISBN 978-1-56032-713-4.

Внешние ссылки [ править ]

  • Calpain в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
  • CaMPDB, Кальпаин для базы данных модулирующего протеолиза
  • Семейство протеаз Кальпаина. (2001). Университет Аризоны.
  • Информация о Calpain со ссылками в шлюзе миграции ячеек
  • Альцгеймеры и протеаза кальпаина , PMAP Карта протеолиза - анимация.