| CPT1A | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CPT1A , карнитин пальмитоилтрансфераза 1A (печень), CPT1, CPT1-L, L-CPT1, карнитин пальмитоилтрансфераза 1A | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 600528 MGI : 1098296 HomoloGene : 1413 GeneCards : CPT1A | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 11: 68,75 - 68,84 Мб | Chr 19: 3.32 - 3.39 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Карнитин-пальмитоилтрансфераза I ( CPT1 ), также известная как карнитинацилтрансфераза I , CPTI , CAT1 , CoA: карнитинацилтрансфераза ( CCAT ) или пальмитоил- CoA трансфераза I , является митохондриальным ферментом, ответственным за образование ацилкарнитинов, катализируя перенос ацильной группы длинноцепочечного жирного ацил-КоА от кофермента А до 1-карнитина . Продукт часто представляет собой пальмитоилкарнитин ( отсюда и название), но другие жирные кислоты также могут быть субстратами. [5] [6] Он является частью семейства ферментов, называемых карнитинацилтрансферазами. [7] Этот «препарат» обеспечивает последующее перемещение ацилкарнитина из цитозоля в межмембранное пространство митохондрий.
В настоящее время известны три изоформы CPT1: CPT1A, CPT1B и CPT1C. CPT1 связан с внешней митохондриальной мембраной . Этот фермент может быть ингибирован малонил-КоА , первым детерминированным промежуточным продуктом, образующимся во время синтеза жирных кислот. Его роль в метаболизме жирных кислот делает CPT1 важным при многих метаболических нарушениях, таких как диабет . Поскольку его кристаллическая структура неизвестна, точный механизм его действия еще предстоит определить.
Структура [ править ]
CPT1 представляет собой интегральный мембранный белок, который связывается с внешней мембраной митохондрий через трансмембранные участки в пептидной цепи. И N-, и C-концевые домены открыты для цитозольной стороны мембраны. [8]
В тканях млекопитающих существуют три изоформы CPT1. Изоформа печени (CPT1A или CPTI-L) обнаруживается по всему телу в митохондриях всех клеток, за исключением клеток скелетных мышц и коричневых жировых клеток . [9] [10] Изоформа мышц (CPT1B или CPTI-M) высоко экспрессируется в клетках сердца и скелетных мышц, а также в коричневых жировых клетках. [8] [9] [10] Третья изоформа, изоформа мозга (CPT1C), была выделена в 2002 году. Она экспрессируется преимущественно в головном мозге и семенниках. О CPT1C известно немного. [11] [12]
Точная структура любой из изоформ CPT1 еще не определена, хотя было создано множество in silico моделей для CPT1 на основе близкородственных карнитинацилтрансфераз, таких как карнитинацетилтрансфераза (CRAT) . [13]
Важное структурное различие между CPT1 и CPT2, CRAT и карнитиноктаноилтрансферазой (COT) состоит в том, что CPT1 содержит дополнительный домен на своем N-конце, состоящий примерно из 160 аминокислот. Было установлено, что этот дополнительный N-концевой домен важен для ключевой ингибирующей молекулы CPT1, малонил-КоА. [14]
Было высказано предположение, что в CPT1A и CPT1B существуют два различных сайта связывания . «Сайт А» или «сайт КоА», по-видимому, связывает как малонил-КоА, так и пальмитоил-КоА , а также другие молекулы, содержащие кофермент А , что позволяет предположить, что фермент связывает эти молекулы посредством взаимодействия с фрагментом кофермента А. Было высказано предположение, что малонил-КоА может вести себя как конкурентный ингибитор CPT1A на этом участке. Второй «O-сайт» был предложен для более прочного связывания малонил-КоА, чем для A-сайта. В отличие от сайта A, сайт O связывается с малонил-КоА через дикарбонильную группу малоната.фрагмент малонил-КоА. Связывание малонил-КоА с сайтами A и O ингибирует действие CPT1A, исключая связывание карнитина с CPT1A. [15] Поскольку кристаллическая структура CPT1A еще не была выделена и отображена, ее точная структура еще предстоит выяснить.
Функция [ править ]
Ферментный механизм [ править ]
Поскольку данные о кристаллической структуре в настоящее время недоступны, точный механизм CPT1 в настоящее время не известен. Было высказано предположение о паре различных возможных механизмов для CPT1, оба из которых включают остаток 473 гистидина в качестве ключевого каталитического остатка. Один из таких механизмов, основанный на модели карнитинацетилтрансферазы, показан ниже, в котором His 473 депротонирует карнитин, в то время как соседний остаток серина стабилизирует тетраэдрический оксианионный интермедиат. [7]
Был предложен другой механизм, который предполагает, что каталитическая триада, состоящая из остатков Cys-305, His-473 и Asp-454, выполняет стадию катализа с переносом ацила . [16] Этот каталитический механизм включает образование ковалентного промежуточного соединения тиоацил-фермента с Cys-305.
Биологическая функция [ править ]
Система карнитин palmitoyltransferase является важным шагом в бета-окисления из длинноцепочечных жирных кислот . Эта система переноса необходима, потому что, хотя жирные кислоты активируются (в форме тиоэфирной связи с коферментом А) на внешней митохондриальной мембране, активированные жирные кислоты должны окисляться внутри митохондриального матрикса . Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как пальмитоил-КоА, в отличие от коротко- и среднецепочечных жирных кислот, не могут свободно диффундировать через внутреннюю мембрану митохондрий и требуют системы челнока для транспортировки в митохондриальный матрикс. [17]
Карнитин-пальмитоилтрансфераза I является первым компонентом и лимитирующей стадией карнитин-пальмитоилтрансферазной системы, катализируя перенос ацильной группы от кофермента А на карнитин с образованием пальмитоилкарнитина . Затем транслоказа перемещает ацилкарнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану, где он снова превращается в пальмитоил-КоА.
Действуя как акцептор ацильной группы, карнитин также может играть роль регулятора внутриклеточного соотношения КоА: ацил-КоА. [18]
Регламент [ править ]
CPT1 ингибируется малонил-КоА, хотя точный механизм ингибирования остается неизвестным. Было показано, что изоформа скелетных мышц и сердца CPT1, CPT1B, в 30–100 раз более чувствительна к ингибированию малонил-КоА, чем CPT1A. Это ингибирование является хорошей мишенью для будущих попыток регулировать CPT1 для лечения метаболических нарушений. [19]
Ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС), фермент, катализирующий образование малонил-КоА из ацетил-КоА , важен для регуляции метаболизма жирных кислот. Ученые продемонстрировали, что мыши с нокаутом ACC2 имеют меньше жира и веса по сравнению с мышами дикого типа . Это результат снижения активности АЦК, что приводит к последующему снижению концентрации малонил-КоА. Эти пониженные уровни малонил-КоА, в свою очередь, предотвращают ингибирование CPT1, вызывая окончательное увеличение окисления жирных кислот. [20] Поскольку клетки сердца и скелетных мышц обладают низкой способностью к синтезу жирных кислот, АСС может действовать в этих клетках исключительно как регуляторный фермент.
Клиническое значение [ править ]
Форма «CPT1A» связана с карнитиным palmitoyltransferase I дефицитом . [21] Это редкое заболевание связано с риском печеночной энцефалопатии , гипокетотической гипогликемии, судорог и внезапной неожиданной смерти в младенчестве. [22]
CPT1 связан с диабетом 2 типа и инсулинорезистентностью . Такие заболевания, наряду со многими другими проблемами со здоровьем, вызывают повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) у людей, накопление жира в скелетных мышцах и снижение способности мышц окислять жирные кислоты. CPT1 участвует в возникновении этих симптомов. Повышенные уровни малонил-КоА, вызванные гипергликемией и гиперинсулинемией, ингибируют CPT1, что вызывает последующее снижение транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии мышц и сердца, уменьшая окисление жирных кислот в таких клетках. Шунтирование LCFAs от митохондрий приводит к наблюдаемому увеличению уровней FFA и накоплению жира в скелетных мышцах.[23] [24]
Его важность в метаболизме жирных кислот делает CPT1 потенциально полезным ферментом, на котором следует сосредоточить внимание при разработке методов лечения многих других метаболических нарушений. [25]
Взаимодействия [ править ]
CPT1, как известно, взаимодействует со многими белками, в том числе с белками семейства NDUF, PKC1 и ENO1. [26]
В ВИЧ Vpr усиливает экспрессию мРНК карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPT1), индуцированную PPARbeta / дельта PDK4 в клетках. [27] Нокдаун CPT1A путем скрининга библиотеки shRNA ингибирует репликацию ВИЧ-1 в культивируемых Т-клетках Jurkat. [28]
См. Также [ править ]
- Карнитин пальмитоилтрансфераза II
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000110090 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024900 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ван дер Лей FR, Huijkman NC, Бумсма C, Kuipers JR, Bartelds B (2000). «Геномика генов карнитинацилтрансферазы человека». Молекулярная генетика и метаболизм . 71 (1–2): 139–53. DOI : 10.1006 / mgme.2000.3055 . PMID 11001805 .
- ^ Бонфонт ДП, Djouadi Ж, Прип-Buus С, Гобин S, Мюнних А, Бастин J (2004). «Карнитин пальмитоилтрансферазы 1 и 2: биохимические, молекулярные и медицинские аспекты». Молекулярные аспекты медицины . 25 (5–6): 495–520. DOI : 10.1016 / j.mam.2004.06.004 . PMID 15363638 .
- ^ Б JOGL G, L Tong (январь 2003). «Кристаллическая структура карнитинацетилтрансферазы и значение для каталитического механизма и транспорта жирных кислот». Cell . 112 (1): 113–22. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 01228-X . PMID 12526798 . S2CID 18633987 .
- ^ a b Ямадзаки Н., Яманака Ю., Хашимото Ю., Шинохара Ю., Шима А., Терада Х (июнь 1997 г.). «Структурные особенности гена, кодирующего карнитин пальмитоилтрансферазу I мышечного типа человека» . Письма FEBS . 409 (3): 401–406. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 00561-9 . PMID 9224698 . S2CID 39046724 .
- ^ a b Браун Н.Ф., Хилл Дж. К., Эссер В., Киркланд Дж. Л., Корки Б. Е., Фостер Д. В., МакГарри Д. Д. (октябрь 1997 г.). «Белые адипоциты мышей и клетки 3T3-L1 демонстрируют аномальный паттерн экспрессии изоформы карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) I во время дифференцировки. Межтканевая и межвидовая экспрессия ферментов CPT I и CPT II» . Биохимический журнал . 327 (1): 225–31. DOI : 10.1042 / bj3270225 . PMC 1218784 . PMID 9355756 .
- ↑ a b Lee J, Ellis JM, Wolfgang MJ (январь 2015 г.). «Окисление жирных кислот жировой ткани необходимо для термогенеза и потенцирует воспаление, вызванное окислительным стрессом» . Отчеты по ячейкам . 10 (2): 266–279. DOI : 10.1016 / j.celrep.2014.12.023 . PMC 4359063 . PMID 25578732 .
- ^ Прайс Н, ван дер Лейдж Ф, Джексон В., Корсторфин С, Томсон Р., Соренсен А., Заммит В. (октябрь 2002 г.). «Новый белок, экспрессируемый в мозге, родственный карнитин-пальмитоилтрансферазе I». Геномика . 80 (4): 433–442. DOI : 10.1006 / geno.2002.6845 . PMID 12376098 .
- Перейти ↑ Lavrentyev EN, Matta SG, Cook GA (февраль 2004 г.). «Экспрессия трех изоформ карнитин пальмитоилтрансферазы-I в 10 областях мозга крыс во время кормления, голодания и диабета». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 315 (1): 174–178. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.01.040 . PMID 15013442 .
- ^ Морильяс М., Лопес-Виньяс Э, Валенсия А, Серра Д., Гомес-Пуэртас П., Хегардт Ф. Г., Асинс Г. (май 2004 г.). «Структурная модель карнитин пальмитоилтрансферазы I на основе кристалла карнитинацетилтрансферазы» . Биохимический журнал . 379 (Pt 3): 777–784. DOI : 10.1042 / BJ20031373 . PMC 1224103 . PMID 14711372 .
- ^ Woldegiorgis G, J Даи, Arvidson D (2005). "Структурно-функциональные исследования митохондриальных карнитин-пальмитоилтрансфераз I и II". Monatshefte für Chemie . 136 (8): 1325–1340. DOI : 10.1007 / s00706-005-0334-7 . S2CID 84170080 .
- ^ Лопеса-Виньяса Е, Bentebibel А, Gurunathan С, Морильяс М, де Арриага D, D Серра, Asins G, Hegardt FG, Гомес-Пуэртас Р (июнь 2007). «Определение с помощью функционального и структурного анализа двух сайтов малонил-КоА в карнитин пальмитоилтрансферазе 1А» . Журнал биологической химии . 282 (25): 18212–24. DOI : 10.1074 / jbc.M700885200 . PMID 17452323 .
- ^ Лю Н, Чжэн G, Treber М, Даи - J, Woldegiorgis G (февраль 2005 г.). «Сканирующий цистеин мутагенез карнитин-пальмитоилтрансферазы I в мышцах показывает, что единственный остаток цистеина (Cys-305) важен для катализа» . Журнал биологической химии . 280 (6): 4524–4531. DOI : 10.1074 / jbc.M400893200 . PMID 15579906 .
- ^ Берг Дж. М., Тимочо Дж. Л., Страйер Л., «Биохимия», 6-е издание 2007 г.
- ^ JOGL G, Сяо Ю.С., Tong L (ноябрь 2004). «Структура и функции карнитинацилтрансфераз». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1033 (1): 17–29. DOI : 10.1196 / annals.1320.002 . PMID 15591000 . S2CID 24466239 .
- ^ Ши - J, Чжу Н, Arvidson Д.Н., Woldegiorgis G (февраль 2000 г.). «Первые 28 N-концевых аминокислотных остатков карнитин-пальмитоилтрансферазы I сердечной мышцы человека необходимы для чувствительности к малонил-КоА и высокоаффинного связывания». Биохимия . 39 (4): 712–717. DOI : 10.1021 / bi9918700 . PMID 10651636 .
- ^ Абу-Elheiga L, О W, Kordari P, Wakil SJ (сентябрь 2003). «Мыши с мутантной ацетил-КоА-карбоксилазой 2 защищены от ожирения и диабета, вызванного диетами с высоким содержанием жиров и углеводов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (18): 10207–10212. DOI : 10.1073 / pnas.1733877100 . PMC 193540 . PMID 12920182 .
- ^ Огава Е, Канадзав М, Ямамото S, S Оцука, Огава А, Ohtake А, Такаянаги М, Ко Y (2002). «Анализ экспрессии двух мутаций при дефиците карнитин пальмитоилтрансферазы IA» . Журнал генетики человека . 47 (7): 342–7. DOI : 10.1007 / s100380200047 . PMID 12111367 .
- ^ Коллинз С. А., Синклер О, S Макинтош, Бэмфорт Р, Р Томпсон, Соболь I, G Осборн, Corriveau А, Сантос М, Хэнли В, CR Гринберг, Валланс Н, Арбор L (2010). «Распространенность карнитин-пальмитоилтрансферазы 1A (CPT1A) P479L у живых новорожденных в Юконе, Северо-Западных территориях и Нунавуте». Молекулярная генетика и метаболизм . 101 (2–3): 200–204. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2010.07.013 . PMID 20696606 .
- ^ Расмуссен BB, Holmbäck UC, Volpi E, Морио-Liondore B, Paddon-Джонс D, Wolfe RR (декабрь 2002). «Малонил-кофермент А и регулирование функциональной активности карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 и окисления жиров в скелетных мышцах человека» . Журнал клинических исследований . 110 (11): 1687–93. DOI : 10.1172 / JCI15715 . PMC 151631 . PMID 12464674 .
- ^ Макгарри JD, Миллс SE, Long CS, Foster DW (июль 1983). «Наблюдения за сродством к карнитину и чувствительностью к малонил-КоА карнитин-пальмитоилтрансферазы I в тканях животных и человека. Демонстрация присутствия малонил-КоА в непеченочных тканях крысы» . Биохимический журнал . 214 (1): 21–8. DOI : 10.1042 / bj2140021 . PMC 1152205 . PMID 6615466 .
- ^ Schreurs M, F Кейперс, ван дер Лей FR (2010). «Регулирующие ферменты бета-окисления митохондрий как мишени для лечения метаболического синдрома» . Обзоры ожирения . 11 (5): 380–8. DOI : 10.1111 / j.1467-789X.2009.00642.x . PMID 19694967 . S2CID 24954036 .
- ^ Havugimana ПК, Харт GT, Nepusz Т, Ян Н, Туринский А.Л., Ли Z, Ван П.И., Boutz ДР, Фонг В, Phanse S, Баба М, Крэйг С. А., Х Р, Ван С, Vlasblom Дж, Дар В.У., Bezginov A, Кларк GW, Wu GC, Wodak SJ, Tillier ER, Paccanaro A, Marcotte EM, Emili A (август 2012 г.). «Перепись человеческих растворимых белковых комплексов» . Cell . 150 (5): 1068–81. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.08.011 . PMC 3477804 . PMID 22939629 .
- ^ Shrivastav S, Чжан L, Окамото К, Ли Н, Lagranha С, Эйб У, Balasubramanyam А, Lopaschuk Г.Д., кино Т, Копп JB (Sep 2013). «Vpr ВИЧ-1 усиливает опосредованную PPARβ / δ транскрипцию, увеличивает экспрессию PDK4 и снижает активность PDC» . Молекулярная эндокринология . 27 (9): 1564–76. DOI : 10.1210 / me.2012-1370 . PMC 3753422 . PMID 23842279 .
- ^ Енг ML, Houzet L, Yedavalli VS, Jeang KT (июль 2009). «Скрининг короткой шпилечной РНК по всему геному Т-клеток jurkat на предмет белков человека, способствующих продуктивной репликации ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 284 (29): 19463–73. DOI : 10.1074 / jbc.M109.010033 . PMC 2740572 . PMID 19460752 .
Внешние ссылки [ править ]
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о дефиците карнитин пальмитоилтрансферазы 1A
