Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Белок деления клетки Cdc6 / 18
Идентификаторы
СимволCdc6
ИнтерПроIPR016314
Белок репликации ДНК типа Orc1 / Cdc6, археи
Cdc6.png
Кристаллическая структура CDC6 из P. aerophilum ( PDB : 1FNN ). Зеленые и синие домены - это AAA-домены ; Красный домен - это C-концевой HTH домен Cdc6 (информационное окно ниже). [1]
Идентификаторы
СимволOrc1 / Cdc6_arc
ИнтерПроIPR014277
Cdc6 / Orc1, C-терминал
Идентификаторы
СимволCdc6_C
PfamPF09079
ИнтерПроIPR015163
CDDcd08768
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Cdc6 , или цикл клеточного деления 6 , представляет собой белок в эукариотических клетках. В основном он изучается на почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae ( P09119 ). Он является важным регулятором репликации ДНК и играет важную роль в активации и поддержании механизмов контрольных точек в клеточном цикле, которые координируют S-фазу и митоз . Он является частью пререпликативного комплекса (пре-RC) и необходим для поддержания минихромосом.(MCM) белков в ДНК, что является важным этапом в инициации синтеза ДНК. Кроме того, он является членом семейства AAA + ATPases и тесно связан с ORC1 ; оба являются одним и тем же белком у архей . [2]

Функция [ править ]

Возможная роль Cdc6 в инициации репликации ДНК. [3]

CDC6 представляет собой АТФ- связывающий белок и член пререпликативного комплекса (пре-RC) вместе с комплексом распознавания ориджина (ORC) , Cdt1 и комплексом MCM (содержащим MCM2-7p). CDC6 собирается после ORC АТФ-зависимым образом и необходим для загрузки белков MCM в ДНК. Реконструкция изображений, полученных с помощью электронного микроскопа, показала, что комплекс ORC-CDC6 образует кольцевую структуру с размерами, аналогичными размерам кольцевой геликазы MCM. [4] Модель с почти атомным разрешением всего комплекса ORC-Cdc6-Cdt1-Mcm2-7 (OCCM) с ДНК была собрана из данных ЭМ в 2017 году [5].Считается, что комплекс CDC6-Cdt1 использует гидролиз АТФ, чтобы пропустить ДНК через центральное отверстие бублика MCM. [6] Мутации в связывающем мотиве CDC6 убедительно свидетельствуют о том, что связывание и гидролиз АТФ необходимы для его функции. [7] Минимальная потребность в связывании ДНК была нанесена на карту в ее 47-аминокислотной последовательности. [8] Кроме того, Cdc6 косвенно ингибирует активацию киназы фазы p34cdc2 / CDC28 M , таким образом подавляя ядерное деление. [9]

Регламент [ править ]

CDC6 обычно присутствует на высоких уровнях во время фазы G1 клеточного цикла . Отчасти это связано с тем, что ген CDC6 транскрибируется только во время фазы G1. В начале S-фазы CDC6 фосфорилируется комплексом Cdc28 -Clb5-Clb6 (Cdk2) и, следовательно, инактивируется. Это было показано путем введения мутаций в CDC6 в консенсусных сайтах фосфорилирования Cdk2 (около N-конца), которые ингибируют деградацию. Кроме того, фосфорилирование может катализироваться Cdc28-Cln. Затем инактивированный CDC6 подвергается деградации с помощью SCFCDC4-зависимого убиквитинилирования, а затем разрушается протеасомой.. Таким образом, регуляция CDC6 тесно коррелирует с активностью Cdk2, и поскольку активность Cdk2 колеблется один раз за клеточный цикл, накопление и деградация CDC6 также колеблются.

Можно выделить два состояния. В первом состоянии (во время фазы G1) активность Cdk2 низкая, CDC6 может накапливаться, следовательно, пре-RC может формироваться, но не активироваться. Во втором состоянии Cdk2-активность высока, CDC6 становится инактивированным, следовательно, пре-RC активируется, но не формируется. Это изменение гарантирует, что репликация ДНК выполняется только один раз за клеточный цикл. Было показано, что сверхэкспрессия CDC6 не вызывает повторной репликации в родственных клетках, вероятно, из-за ингибирования посредством CDK, сбрасывающего часы клеточного цикла на G1. Тем не менее, было высказано предположение, что регуляция CDC6 является одним из нескольких дублирующих механизмов, которые предотвращают повторную репликацию ДНК в эукариотических клетках. [10]

Структура [ править ]

Кристаллическая структура CDC6 из Pyrobaculum aerophilum. Домен I выделен зеленым, домен II - синим, а домен III - красным. Бета-листы показаны оранжевым цветом.

Кристаллографическая структура из Cdc6 / ORC1-родственного белка из archaeon Pyrobaculum aerophilum была решена , и три структурные домены были идентифицированы. [1] Домены I и II образуют сайт связывания / гидролиза АТФ и подобны другим ААА + АТФазам. Домен III структурно связан с доменом крылатой спирали, поэтому может взаимодействовать с исходной ДНК. Из исследований с комплексом нагрузки зажима у E.coli γ было высказано предположение, что домен III опосредует белок-белковые взаимодействия с другими ААА + АТФазами в пре-RC, таким образом предполагая, что CDC6 создает гомодимер в своей нативной форме. Домены I и II образуют молекулу в форме кешью, которая связывает АТФ.в щели и дополнительно построить сенсорный мотив для распознавания АТФ / АДФ. Считается также, что эти домены опосредуют последующие конформационные изменения. Тем не менее, точные функциональные роли этих доменов остаются неясными. [8]

Болезнь [ править ]

Было показано, что CDC6 проявляет протоонкогенную активность. Сверхэкспрессия Cdc6 препятствует экспрессии генов-супрессоров опухолей INK4 / ARF посредством механизма, включающего эпигенетическую модификацию хроматина в локусе INK4 / ARF. Кроме того, сверхэкспрессия CDC6 в первичных клетках может способствовать гиперрепликации ДНК и вызывать ответ старения, аналогичный тому, который вызывается активацией онкогена. Эти результаты показывают, что нарушение регуляции экспрессии CDC6 в клетках человека представляет серьезный риск канцерогенеза. [3] Наблюдалось подавление CDC6 при раке простаты, что было связано с фенотипическими характеристиками агрессивного рака простаты.[11] Кроме того, было обнаружено, что Cdc6 значительно активируется при раке шейки матки , раке легких и раке мозга . [12]

См. Также [ править ]

  • Гомолог Cdc6 у человека

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Лю Дж., Смит С.Л., ДеРайкер Д., ДеАнгелис К., Мартин Г.С., Бергер Дж. М. (сентябрь 2000 г.). «Структура и функции Cdc6 / Cdc18: последствия для распознавания происхождения и контроля контрольных точек». Мол. Cell . 6 (3): 637–48. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 00062-9 . PMID  11030343 .
  2. ^ Ausiannikava, Дарья; Аллерс, Торстен (31 января 2017 г.). «Разнообразие репликации ДНК в архее» . Гены . 8 (2): 56. DOI : 10.3390 / genes8020056 . PMC 5333045 . PMID 28146124 .  
  3. ^ a b Borlado LR, Méndez J (февраль 2008 г.). «CDC6: от репликации ДНК до контрольных точек клеточного цикла и онкогенеза» . Канцерогенез . 29 (2): 237–43. DOI : 10.1093 / carcin / bgm268 . PMID 18048387 . 
  4. Перейти ↑ Speck C, Chen Z, Li H, Stillman B (ноябрь 2005 г.). «АТФаза-зависимое совместное связывание ORC и Cdc6 с исходной ДНК» . Nat. Struct. Мол. Биол . 12 (11): 965–71. DOI : 10.1038 / nsmb1002 . PMC 2952294 . PMID 16228006 .  
  5. ^ Юань, Zuanning; Риера, Альберто; Бай, Линь; Сунь, Цзинчуань; Нанди, Сайкат; Спанос, Христос; Чен, Чжо Ангел; Барбон, Марта; Раппсильбер, Юри; Стиллман, Брюс; Спек, Кристиан; Ли, Хуэйлинь (13 февраля 2017 г.). «Структурная основа загрузки репликативной геликазы Mcm2-7 с помощью ORC – Cdc6 и Cdt1» . Структурная и молекулярная биология природы . 24 (3): 316–324. DOI : 10.1038 / nsmb.3372 . PMC 5503505 . PMID 28191893 .  
  6. ^ Дженнифер Липпинкотт-Шварц; Поллард, Томас Д .; Эрншоу, Уильям (2007). Клеточная биология . Saunders Elsevier. С. 766–767. ISBN 1-4160-2255-4.
  7. Перейти ↑ Bell SP, Dutta A (2002). «Репликация ДНК в эукариотических клетках». Анну. Rev. Biochem . 71 : 333–74. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.71.110601.135425 . PMID 12045100 . 
  8. ^ а б Фэн Л., Ван Б., Дрисколл Б., Чен А. (май 2000 г.). «Идентификация и характеристика ДНК-связывающих свойств Saccharomyces cerevisiae Cdc6» . Мол. Биол. Cell . 11 (5): 1673–85. DOI : 10.1091 / mbc.11.5.1673 . PMC 14875 . PMID 10793143 .  
  9. Перейти ↑ Bueno A, Russell P (июнь 1992 г.). «Двойные функции CDC6: дрожжевой белок, необходимый для репликации ДНК, также ингибирует ядерное деление» . EMBO J. 11 (6): 2167–76. PMC 556684 . PMID 1600944 .   
  10. ^ Друри LS, Perkins G, Diffley JF (октябрь 1997). «Путь Cdc4 / 34/53 нацелен на CDC6 для протеолиза у почкующихся дрожжей» . EMBO J. 16 (19): 5966–76. DOI : 10.1093 / emboj / 16.19.5966 . PMC 1170227 . PMID 9312054 .   
  11. Перейти ↑ Robles LD, Frost AR, Davila M, Hutson AD, Grizzle WE, Chakrabarti R (июль 2002). «Понижающая регуляция Cdc6, гена, регулирующего клеточный цикл, при раке простаты» . J. Biol. Chem. 277 (28): 25431–8. DOI : 10.1074 / jbc.M201199200 . PMID 12006585 .  
  12. ↑ Lau E, Tsuji T, Guo L, Lu SH, Jiang W (декабрь 2007 г.). «Роль компонентов пререпликативного комплекса (пре-RC) в онкогенезе». FASEB J . 21 (14): 3786–94. DOI : 10,1096 / fj.07-8900rev . PMID 17690155 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Cdc6 в базе данных yeastgenome