Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Хемогенетика - это процесс, с помощью которого макромолекулы могут быть сконструированы для взаимодействия с ранее неизвестными небольшими молекулами. Хемогенетика как термин первоначально был придуман для описания наблюдаемых эффектов мутаций на активность халкон-изомеразы на субстратную специфичность в цветках Dianthus caryophyllus . [1] Этот метод очень похож на оптогенетику ; однако он использует химически созданные молекулы и лиганды вместо света и светочувствительных каналов, известных как опсины .

В недавних исследовательских проектах хемогенетика широко использовалась для понимания взаимосвязи между активностью мозга и поведением. До хемогенетики исследователи использовали такие методы, как транскраниальная магнитная стимуляция и глубокая стимуляция мозга, для изучения взаимосвязи между нейрональной активностью и поведением. [2]

Сравнение с оптогенетикой [ править ]

Оптогенетика и хемогенетика - более свежие и популярные методы, используемые для изучения этой взаимосвязи. Оба эти метода нацелены на определенные цепи мозга и популяцию клеток, чтобы влиять на активность клеток. Однако они используют разные процедуры для выполнения этой задачи. Оптогенетика использует светочувствительные каналы и насосы, которые вирусным путем вводятся в нейроны. Активностью клеток, имеющих эти каналы, можно управлять с помощью света. Хемогенетика, с другой стороны, использует химически сконструированные рецепторы и экзогенные молекулы, специфичные для этих рецепторов, чтобы влиять на активность этих клеток. Сконструированные макромолекулы, используемые для создания этих рецепторов, включают гибриды нуклеиновых кислот , [3] киназы , [4] различныеметаболические ферменты , [5] [6] и G-белком рецепторов , такие как DREADDs . [7] [8] [9] [10]

DREADD - это наиболее распространенные рецепторы, связанные с G-белком, используемые в хемогенетике. [11] Эти рецепторы активируются исключительно лекарственным средством, представляющим интерес (инертная молекула), и влияют на физиологические и нервные процессы, происходящие внутри и за пределами центральной нервной системы.

В последнее время хемогенетика стала предпочтительнее оптогенетики, и она позволяет избежать некоторых проблем оптогенетики. Хемогенетика не требует дорогостоящего светового оборудования, а значит, более доступна. Разрешение в оптогенетическом режиме снижается из-за рассеивания света и снижения уровня освещенности по мере увеличения расстояния между объектом и источником света. Таким образом, эти факторы не позволяют воздействовать на все клетки светом и приводят к более низкому пространственному разрешению. Однако хемогенетика не требует использования света и, следовательно, может обеспечить более высокое пространственное разрешение. [12]

Приложения [ править ]

Использование рецепторов, сопряженных с G-белком, и хемогенетика в настоящее время являются целью многих фармацевтических компаний для лечения и облегчения симптомов заболеваний, поражающих все ткани тела. [13] В частности, DREADD использовались для изучения вариантов лечения различных нейродегенеративных и психологических состояний, таких как болезнь Паркинсона, депрессия, тревога и зависимость. Эти вышеупомянутые состояния включают процессы, которые происходят внутри и вне нервной системы с участием нейротрансмиттеров, таких как гамма-аминомасляная кислота и глутамат . [14]Поэтому хемогенетика использовалась в фармакологии для регулирования уровней таких нейротрансмиттеров в конкретном нейроне при минимизации побочных эффектов лечения. Для лечения и облегчения симптомов любого заболевания с помощью DREADD эти рецепторы доставляются в интересующую область посредством вирусной трансдукции.

Недавно в некоторых исследованиях рассматривалось использование нового метода, называемого ретро DREADD. Этот метод позволяет изучать конкретные нейрональные пути при клеточном разрешении. В отличие от классических DREADD, этот метод обычно используется у животных дикого типа, и эти рецепторы передаются клеткам-мишеням посредством инъекции двух вирусных векторов. [2]

Модели животных [ править ]

DREADDS использовались во многих моделях животных (например, мышей и других животных, не являющихся приматами) для нацеливания и влияния на активность различных клеток. Хемогенетика, используемая на животных, помогает продемонстрировать модели заболеваний человека, таких как болезнь Паркинсона . Эта информация позволяет ученым понять, можно ли использовать вирусную экспрессию белков DREADD, как энхансеры in vivo, так и ингибиторы нейрональной функции, для двунаправленного воздействия на поведение и активность вовлеченных нейронов. Недавние исследования показали, что DREADD успешно использовались для лечения двигательного дефицита у крыс, моделирующих болезнь Паркинсона. [15] В других исследованиях были достигнуты успехи, связывающие использование DREADD и влияние на поиск наркотиков и поведение, связанное с повышением чувствительности к ним. [14]

Развитие хемогенетики от грызунов к нечеловеческим приматам было медленным из-за увеличения требований во времени и затрат, связанных с этими проектами. Однако некоторые недавние исследования, проведенные в 2016 году, смогли продемонстрировать успехи, показывающие, что подавление активности нейронов орбитофронтальной коры вместе с удалением коры носа ограничивает выполнение заданий с вознаграждением у макак. [16]

Ограничения и будущие направления [ править ]

Хемогенетика и использование DREADD позволили исследователям продвинуться в областях биомедицинских исследований, включая многие нейродегенеративные и психиатрические состояния. Хемогенетика использовалась в этих областях для индукции специфических и обратимых поражений головного мозга и, следовательно, для изучения специфической активности популяции нейронов. Хотя хемогенетика предлагает специфичность и высокое пространственное разрешение, она по-прежнему сталкивается с некоторыми проблемами при исследовании нейропсихиатрических исследований.расстройства. Психоневрологические расстройства обычно имеют сложную природу, при которой поражения головного мозга не были идентифицированы в качестве основной причины. Хемогенетика использовалась, чтобы обратить вспять некоторые недостатки, связанные с такими состояниями; однако ему не удалось определить основную причину психоневрологических заболеваний и полностью вылечить эти состояния из-за сложной природы этих состояний. Тем не менее, хемогенетика успешно использовалась в доклинической модели лекарственно-устойчивой эпилепсии , когда припадки возникают в отдельной части мозга. [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Forkmann G, Dangelmayr B (июнь 1980). «Генетический контроль активности халконизомеразы в цветках Dianthus caryophyllus». Биохимическая генетика . 18 (5–6): 519–27. DOI : 10.1007 / bf00484399 . PMID  7437010 .
  2. ^ a b Добжанский Г., Косут М. (апрель 2017 г.). «Применение техники DREADD в биомедицинских исследованиях мозга». Фармакологические отчеты . 69 (2): 213–221. DOI : 10.1016 / j.pharep.2016.10.015 . PMID 28092807 . 
  3. ^ Strobel SA, Ortoleva-Доннелли L, Ryder SP, Cate JH, Moncoeur E (январь 1998). «Дополнительные наборы неканонических пар оснований опосредуют упаковку спирали РНК в активном сайте интрона группы I». Структурная биология природы . 5 (1): 60–6. DOI : 10.1038 / nsb0198-60 . PMID 9437431 . 
  4. ^ Епископ AC, Шах K, Лю Y, Witucki L, кунг C, Shokat KM (февраль 1998). «Дизайн аллель-специфических ингибиторов для исследования передачи сигналов протеинкиназы». Текущая биология . 8 (5): 257–66. DOI : 10.1016 / s0960-9822 (98) 70198-8 . PMID 9501066 . 
  5. ^ Колло Дж, Грэдинару Дж, Гумберт Н, Скандер М, Zocchi А, Уорд ТР (июль 2003 г.). «Искусственные металлоферменты для энантиоселективного катализа на основе биотин-авидина». Журнал Американского химического общества . 125 (30): 9030–1. DOI : 10.1021 / ja035545i . PMID 15369356 . 
  6. ^ Häring D, Distefano MD (2001). «Ферменты по дизайну: хемогенетическая сборка активных центров трансаминирования, содержащих остатки лизина для ковалентного катализа». Биоконъюгатная химия . 12 (3): 385–90. DOI : 10.1021 / bc000117c . PMID 11353536 . 
  7. ^ Страдер CD, Gaffney Т, Sugg Е.Е., Candelore MR, R Ключи, Патчетт А.А., Диксон Р.А. (январь 1991). «Аллель-специфическая активация генно-инженерных рецепторов». Журнал биологической химии . 266 (1): 5–8. PMID 1670767 . 
  8. ↑ Coward P, Wada HG, Falk MS, Chan SD, Meng F, Akil H, Conklin BR (январь 1998). «Управление передачей сигналов с помощью специально разработанного рецептора Gi-coupled» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 352–7. DOI : 10.1073 / pnas.95.1.352 . PMC 18222 . PMID 9419379 .  
  9. ^ Westkaemper РБ, Hyde Е.Г., Чудхари М.С., Хан N, Gelbar Е.И., Гленнон Р.А., Рот BL (1999). «Разработка области толерантности к 5-HT2A рецепторам». Европейский журнал медицинской химии . 34 (5): 441–447. DOI : 10.1016 / s0223-5234 (99) 80094-4 .
  10. ^ Armbruster BN, Ли X, Pausch MH, Herlitze S, Roth BL (март 2007). «Разработка замка для соответствия ключу для создания семейства рецепторов, связанных с G-белком, активно активируемых инертным лигандом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (12): 5163–8. DOI : 10.1073 / pnas.0700293104 . PMC 1829280 . PMID 17360345 .  
  11. ↑ Roth BL (февраль 2016 г.). «СТРАДЫ ДЛЯ Нейробиологов» . Нейрон . 89 (4): 683–94. DOI : 10.1016 / j.neuron.2016.01.040 . PMC 4759656 . PMID 26889809 .  
  12. ↑ Montgomery KL, Yeh AJ, Ho JS, Tsao V, Mohan Iyer S, Grosenick L, Ferenczi EA, Tanabe Y, Deisseroth K, Delp SL, Poon AS (октябрь 2015 г.). «Полностью внутренняя оптогенетика с беспроводным питанием для мозга, спинного мозга и периферических контуров у мышей» . Методы природы . 12 (10): 969–74. DOI : 10,1038 / Nmeth.3536 . PMC 5507210 . PMID 26280330 .  
  13. ^ Смит Р.С., Ху R, DeSouza A, Eberly CL, Krahe K, Chan W, Аранеда RC (июль 2015). «Дифференциальная мускариновая модуляция обонятельной луковицы» . Журнал неврологии . 35 (30): 10773–85. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0099-15.2015 . PMC 4518052 . PMID 26224860 .  
  14. ^ a b Волков Н.Д., Куб Г.Ф., Маклеллан А.Т. (январь 2016 г.). «Нейробиологические достижения модели зависимости от болезни мозга» . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (4): 363–71. DOI : 10.1056 / nejmra1511480 . PMC 6135257 . PMID 26816013 .  
  15. ^ Пьенаар IS, Gartside SE, Шарма Р, Де Паола В, Gretenkord S, D Уитерс, Элсон ДЛ, Декстер ДТ (сентябрь 2015). «Фармакогенетическая стимуляция холинергических педункулопонтиновых нейронов обращает вспять моторный дефицит в модели болезни Паркинсона на крысах» . Молекулярная нейродегенерация . 10 : 47. DOI : 10,1186 / s13024-015-0044-5 . PMC 4580350 . PMID 26394842 .  
  16. ^ Galvan A, Caiola MJ, Albaugh DL (март 2018). «Достижения в оптогенетических и хемогенетических методах изучения мозговых цепей у нечеловеческих приматов» . Журнал нейронной передачи . 125 (3): 547–563. DOI : 10.1007 / s00702-017-1697-8 . PMC 5572535 . PMID 28238201 .  
  17. ^ Kätzel D, E Nicholson, Schorge S, Walker MC, Kullmann DM (май 2014). «Химико-генетическое ослабление фокальных неокортикальных припадков» . Nature Communications . 5 : 3847. DOI : 10.1038 / ncomms4847 . PMC 4050272 . PMID 24866701 .