Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Природные антисмысловые транскрипты (NAT) представляют собой группу РНК, кодируемых внутри клетки, которые обладают комплементарностью транскриптов другим транскриптам РНК. [1] Они были обнаружены у нескольких эукариот , включая людей, мышей, дрожжей и Arabidopsis thaliana . [2] Этот класс РНК включает как кодирующие белок, так и некодирующие РНК. [3] Текущие данные свидетельствуют о разнообразии регуляторных ролей NAT, таких как РНК-интерференция (RNAi), альтернативный сплайсинг , геномный импринтинг и инактивация Х-хромосомы . [4]NAT широко сгруппированы в две категории в зависимости от того, действуют они в цис или транс. [5] Транс-NAT транскрибируются из другого места, чем их мишени, и обычно имеют комплементарность с несколькими транскриптами с некоторыми несоответствиями. [6] МикроРНК (miRNA) являются примером транс-NAT, которые могут нацеливаться на несколько транскриптов с несколькими несовпадениями. [6] Цис-естественные антисмысловые транскрипты ( цис-NAT ), с другой стороны, транскрибируются из того же геномного локуса, что и их мишень, но с противоположной цепи ДНК и образуют идеальные пары. [7]

Ориентация [ править ]

Рисунок 1: Ориентация цис-NAT в геноме

Цис-NAT имеют различную ориентацию и разную длину перекрытия между парами. [7] На сегодняшний день выделено пять направлений для цис-NAT. [8] Наиболее распространенная ориентация - «голова к голове», когда 5'-концы обоих транскриптов совпадают. [3] Такая ориентация может привести к наибольшему подавлению экспрессии генов, если коллизия транскрипции является причиной ингибирования транскрипта. [1] Однако есть некоторые исследования, которые предполагают, что ориентация «хвост к хвосту» является наиболее распространенной парой NAT. [1] Реже встречаются другие, такие как хвост к хвосту, перекрытие, близость голова к голове и близлежащий хвост к хвосту. [1] Полностью перекрывающиеся NAT предполагают, что антисмысловые гены расположены полностью друг над другом. [3] Соседние ориентации голова к голове и хвост к хвосту физически отделены друг от друга, но расположены очень близко друг к другу. [1] Текущие данные свидетельствуют о чрезмерной представленности пар NAT в генах, обладающих каталитической активностью. [3] В этих генах может быть что-то особенное, что делает их более склонными к такому типу регуляции.

Подход к идентификации [ править ]

Идентификация NAT во всех геномах возможна благодаря большому набору данных о последовательностях, доступных от множества организмов. Методы in silico для обнаружения NAT страдают несколькими недостатками в зависимости от источника информации о последовательности. [7] Исследования, в которых используется мРНК, имеют последовательности, ориентация которых известна, но объем доступной информации о последовательностях мРНК невелик. [3] Прогнозируемые генные модели с использованием алгоритмов, обученных поиску генов, дают расширенный охват генома за счет уверенности в идентифицированном гене. [7] Еще один ресурс - расширенный тег выраженной последовательности.(EST), но этим небольшим последовательностям необходимо сначала назначить ориентацию, прежде чем из них можно будет извлечь полезную информацию. [3] В некоторых исследованиях использовалась специальная информация о последовательности в EST, такая как сигнал поли (A), хвост поли (A) и сайты сплайсинга, как для фильтрации EST, так и для придания им правильной транскрипционной ориентации. [1] Комбинации различных источников последовательностей направлены на максимальное покрытие, а также на сохранение целостности данных.

Пары NAT идентифицируются, когда они образуют перекрывающиеся кластеры. Существует вариабельность значений отсечения, используемых в различных исследованиях, но обычно ~ 20 нуклеотидов перекрытия последовательностей считаются минимумом для транскриптов, которые следует учитывать и перекрывать кластер. [1] Кроме того, транскрипты должны отображаться только с одной другой молекулой мРНК, чтобы она считалась парой NAT. [1] [7] В настоящее время существует множество веб-ресурсов и программных ресурсов, которые можно использовать для поиска антисмысловых пар. База данных NATsdb или Natural Antisense Transcript - богатый инструмент для поиска пар антисмысловых данных от множества организмов.

Механизмы [ править ]

Модель коллизии транскрипции для ингибирования экспрессии

Молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляторной роли цис-NAT, в настоящее время недостаточно изучены. [3] Были предложены три модели для объяснения регуляторного воздействия цис-NAT на экспрессию генов. Первая модель указывает, что спаривание оснований между цис-NAT и его комплементарным транскриптом приводит к нокдауну экспрессии мРНК. [9] Предположение этой модели состоит в том, что будет точное выравнивание по крайней мере 6 пар оснований между парой цис-NAT, чтобы образовать двухцепочечную РНК. [1] Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК и посттрансляционная модификация ядер гистонов, составляют основу второй модели. [1]Хотя это еще не ясно, считается, что обратный транскрипт направляет комплексы метилирования и / или гистон-модифицирующие комплексы в промоторные области смыслового транскрипта и вызывает ингибирование экспрессии гена. [1] В настоящее время неизвестно, какие атрибуты цис-NAT являются решающими для эпигенетической модели регуляции. [1] Последняя предложенная модель, завоевавшая популярность благодаря недавним экспериментальным данным, - это модель транскрипционных столкновений. В процессе транскрипции цис-NAT транскрипционные комплексы собираются в промоторных областях гена. РНК-полимеразызатем начнет транскрибировать ген в сайте инициации транскрипции, укладывая нуклеотиды в направлении от 5 'до 3'. [6] В областях перекрытия цис-NAT полимеразы РНК будут сталкиваться и останавливаться на месте аварии. [1] Транскрипция ингибируется, потому что РНК-полимеразы преждевременно останавливаются, а их неполные транскрипты разрушаются. [10]

Важность [ править ]

Регулирование многих биологических процессов, таких как развитие, метаболизм и многие другие, требует тщательной координации между множеством различных генов; это обычно называется генной регуляторной сетью . Всплеск интереса к сетям регуляции генов был вызван появлением секвенированных геномов множества организмов. Следующий шаг - использовать эту информацию, чтобы выяснить, как гены работают вместе, а не только по отдельности. В процессе развития млекопитающих у самок происходит инактивация лишней Х-хромосомы. Было показано, что пара NAT, называемая Xist и Tsix , участвует в гиперметилировании хромосомы. [11] Было показано, что до 20–30% генов млекопитающих являются мишенями дляmiRNAs , что подчеркивает важность этих молекул в качестве регуляторов широкого ряда генов. [12] Эволюционные причины использования РНК для регуляции генов могут заключаться в том, что это дешевле и быстрее, чем синтез белков, в которых клетка не нуждается. [1] Это могло иметь избирательное преимущество для ранних эукариот с таким типом регуляции транскрипции.

Болезнь [ править ]

Смотрите также: Антисмысловая РНК
Рисунок 3: Аберрантная транскрипция антисмысловых транскриптов может привести к ингибированию онкогенов и позволить клетке продолжить контрольные точки клеточного цикла. Предполагаемые новые онкогены и гены-супрессоры опухолей могут быть обнаружены путем поиска активированных антисмысловых транскриптов в раковых клетках.

Антисмысловая транскрипция может способствовать заболеванию через хромосомные изменения, которые приводят к продукции аберрантных антисмысловых транскриптов. [4] Задокументированный случай участия цис-NAT в заболевании человека происходит от наследственной формы α- талассемии, при которой происходит подавление гена α-2 гемоглобина за счет действия цис-NAT. [4] Считается, что в злокачественных раковых клетках с активированными мобильными элементами создается большое количество транскрипционного шума. [4] Вероятно, что аберрантные антисмысловые транскрипты РНК, возникающие в результате этого транскрипционного шума, могут вызывать стохастическое метилирование CpG-островков, связанных с онкогенами.и гены-супрессоры опухолей . [4] Это ингибирование будет способствовать дальнейшему прогрессированию злокачественности клеток, поскольку они теряют ключевые гены-регуляторы. [4] Изучая активированные антисмысловые транскрипты в опухолевых клетках, исследователи могут искать больше кандидатов на гены-супрессоры опухоли. [4] Кроме того, аберрантные цис-NAT вовлечены в неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона . [4]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Осато Н, Сузуки Y, Ikeo К, Gojobori Т (2007). «Транскрипционные помехи в цис-природных антисмысловых транскриптах людей и мышей» . Генетика . 176 (12): 1299–1306. DOI : 10.1534 / genetics.106.069484 . PMC  1894591 . PMID  17409075 .
  2. ^ Vanhée-Brossollet C, Vaquero C (1998). «Имеют ли смысл естественные антисмысловые транскрипты у эукариот?». Джин . 211 (1): 1–9. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00093-6 . PMID 9573333 . 
  3. ^ Б с д е е г LaVorgna G, D, Dahary Lehner B, R, Сорек Sanderson CM, Casari G (2004). «В поисках антисмысла». Trends Biochem. Sci . 29 (2): 88–94. DOI : 10.1016 / j.tibs.2003.12.002 . PMID 15102435 . 
  4. ^ Б с д е е г ч Zhang Y, Лю XS, Лю Вэй QR, L (2006). «Полногеномная идентификация in silico и анализ цис-природных антисмысловых транскриптов (цис-NAT) у десяти видов» . Исследования нуклеиновых кислот . 34 (12): 3465–3475. DOI : 10.1093 / NAR / gkl473 . PMC 1524920 . PMID 16849434 .  
  5. ↑ Chen J, Sun M, Kent WJ, Huang X, Xie H, Wang W, Zhou G, Shi RZ, Rowley JD (2004). «Более 20% человеческих транскриптов могут образовывать смысло-антисмысловые пары» . Nucleic Acids Res . 32 (16): 4812–4820. DOI : 10.1093 / NAR / gkh818 . PMC 519112 . PMID 15356298 .  
  6. ^ a b c Кармайкл Г.Г. (2003). «Антисмысловой смысл приобретает больше смысла». Nat Biotechnol . 21 (4): 371–372. DOI : 10.1038 / nbt0403-371 . PMID 12665819 . 
  7. ^ а б в г д Ван XJ, Gaasterland T, Chua NH (2005). «Полногеномное предсказание и идентификация цис-естественных антисмысловых транскриптов в Arabidopsis thaliana» . Genome Biol . 6 (4): R30. DOI : 10.1186 / GB-2005-6-4-R30 . PMC 1088958 . PMID 15833117 .  
  8. ^ Fahey, ME; Мур, Т.Ф. Хиггинс, Д.Г. (2002). «Перекрывающаяся антисмысловая транскрипция в геноме человека» . Сравнительная и функциональная геномика . 3 (3): 244–253. DOI : 10.1002 / cfg.173 . PMC 2447278 . PMID 18628857 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Borsani О, Чжу Дж, Verslues ПЭ, Сункар R, Чжу JK (2005). «Эндогенные миРНК, полученные из пары природных цис-антисмысловых транскриптов, регулируют толерантность к соли у Arabidopsis» . Cell . 123 (7): 1279–1291. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.11.035 . PMC 3137516 . PMID 16377568 .  
  10. ^ Røsok О, Sioud М (2005). «Систематический поиск естественных антисмысловых транскриптов у эукариот (обзор)». Int J Mol Med . 15 (2): 197–203. DOI : 10.3892 / ijmm.15.2.197 . PMID 15647831 . 
  11. ↑ Li YY, Qin L, Guo ZM, Liu L, Xu H, Hao P, Su J, Shi Y, He WZ, Li YX (2006). «Открытие in silico естественных антисмысловых транскриптов человека» . BMC Bioinformatics . 7 : 18. DOI : 10,1186 / 1471-2105-7-18 . PMC 1369008 . PMID 16409644 .  
  12. ^ Ленер B, Williams G, Кэмпбелл RD, Sanderson CM (2002). «Антисмысловые транскрипты в геноме человека». Тенденции Genet . 18 (2): 63–65. DOI : 10.1016 / S0168-9525 (02) 02598-2 . PMID 11818131 .