Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Конантокин
Идентификаторы
СимволКонантокин
PfamPF10550
ИнтерПроIPR005918
PROSITEPS60025
SCOP21ONT / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Конантокины - это небольшое семейство спиральных пептидов , которые происходят из яда хищных морских улиток рода Conus . Conantokins действовать в качестве сильных и специфических антагонистов этого рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR). [1] Это единственные пептиды природного происхождения, которые могут это делать. [2] Подтипы конантокинов демонстрируют удивительную вариабельность селективности по субъединицам NMDAR и, следовательно, уникально полезны при разработке фармакологических зондов, специфичных для субъединиц. [3] [4] [5]

С химической точки зрения конантокины уникальны тем, что они обладают рядом (обычно 4 или 5 ) остатков гамма-карбоксиглутамила (Gla), образованных посттрансляционной модификацией остатков глутамила (Glu). Эти остатки Gla вызывают конформационное изменение спирали 3-10 на альфа-спираль при связывании с кальцием. [6] В широком плане генетического конотоксина классификации, Conanotokins также известен как «конотоксин надсемейства B.» [7]

Слово «конантокин» происходит от филиппинского слова « антокин» , что означает «сонный». [8]

Подтипы [ править ]

Конантокин, как правило, назван в честь особого эпитета вида Conus, в котором он встречается, с использованием однобуквенных сокращений, если это возможно. Конантокин из Conus radiatus называется Conantokin-R, но последние открытые из Conus rolani называются Canontokin-Rl. Если вид производит несколько конантокинов, к названиям добавляются числа или буквы. Аббревиатура «Конантокин» в этих именах всегда «Con».

Конантокин-Джи [ править ]

Также известный как «спящий пептид» [9] или CGX-1007, [10] Con-G ( P07231 ) представляет собой небольшой пептид, выделенный из улитки Conus geographus, охотящейся на рыбу . Это наиболее охарактеризованный конантокин, который действует как функциональный ингибитор NMDAR. [11]

Con-G демонстрирует потенциал в качестве нейрозащитного агента при ишемическом и эксайтотоксическом повреждении головного мозга, апоптозе нейронов , боли, эпилепсии , а также в качестве инструмента исследования наркозависимости и болезни Альцгеймера . [11] [12] Con-G блокирует NMDAR-опосредованные возбуждающие постсинаптические токи (EPSC). Con-G снижает силу эксайтотоксического действия внутриклеточного Ca 2+ и блокирует различные повреждения нейронов in vitro. [10] При определенных травмах Con-G показывает исключительное удлинение терапевтического окна . [10] Con-G может обратить вспять установившуюся аллодинию, а также полностью изменить тепловую гиперчувствительность, вызванную повреждением нерва. [4]

Конантокин-Т [ править ]

Con-T ( P17684 ) очищен от яда конусообразной улитки, охотящейся на рыбу, Conus tulipa . Этот пептид имеет 4 остатка Gla. Con-T действует путем ингибирования NMDAR-опосредованного притока Ca 2+ в нейроны центральной нервной системы. [8]

Конантокин-R и -L [ править ]

Con-R ( P58806 ) - сильнодействующее противосудорожное соединение, полученное из Conus radiatus .

Con-L ( P69745 ) - эффективное противосудорожное соединение, полученное из Conus lynceus . [5] Он отличается от Con-R главным образом С-концевыми аминокислотами и, как Con-R, вызывает у молодых мышей симптомы, похожие на сон, с более быстрым началом и более продолжительным действием. [5]

Con-L блокирует вызванные NMDA токи мощным способом, который, как и Con-R и Con-G, медленно обратим при вымывании. [5]

Конантокин-Pr1, -Pr2 и -Pr3 [ править ]

Каждый пептид в этой группе происходит от одного и того же вида Conus parius . Con-Pr3 ( P0C8E2 ) имеет три различных посттрансляционных модификации. Con-Pr1 ( P0C8E0 ) и –Pr2 ( P0C8E1 ) принимают α-спиральные конформации в присутствии Mg 2+ и Ca 2+ , но в остальном они обычно неструктурированы. Конантокин-Pr3 всегда принимает α-спиральную конформацию. [12]

Эти пептиды обладают наибольшей эффективностью в отношении субъединиц NR2B NMDAR. [12]

Конантокин-П и -Э [ править ]

Con-P ( P0C8E3 ) и Con-E ( P0C8D9 ) были выделены только из двух конусообразных улиток, охотящихся на рыбу в Северной и Южной Америке ( Conus purpurascens и Conus ermineus , соответственно). Con-P отличается от других известных конантокинов тем, что он содержит длинную дисульфидную петлю с двумя остатками Gla. Он менее спиральный (по оценкам, содержание спирали составляет 44%), но в отличие от con-G, он не требует кальция для устойчивости этой структуры. Еще одно заметное отличие - повышенная дискриминация для NR2B . Con-E очень похож по структуре на Con-P и, вероятно, будет иметь аналогичную функцию. [1]

Конантокин-РИ-А [ править ]

Con-R1-A ( P0DKY9 ), полученный из яда Conus rolani , уникален среди конантокинов тем, что имеет два различных конформационных состояния, между которыми он уравновешивается. Подобно Con-P и Con-E, его спиральная структура (оцениваемая в 50%) не зависит от наличия или отсутствия кальция. Вероятно, это связано с тем, что два из пяти остатков Gla, присутствующих в con-G, заменены в con-R1-A на Lys. Con-R1-A более эффективно, чем любой другой известный лиганд, различает субъединицы NR2B и NR2C NMDAR. [13]

Конантокин-Br или -S1 [ править ]

Con-Br (или Con-S1, P0CG46 ) выделен из Conus brettinghami (теперь Conus sulcatus ) и является единственным известным конантокином с высокой селективностью в отношении субъединицы NR2D NMDAR. [14]

Синтетические производные [ править ]

Con-G-based [ править ]

Con-G [γ7A] Con-G [γ7K] и Con-G [S16Y] представляют собой синтетические пептиды Con-G, где остаток Gla в положении 7 заменен остатком аланина или лизина , или серин в положении 16 является заменены на остаток тирозина соответственно. Con-G [γ7A] в четыре раза более активен, чем нативный пептид Con-G, в то время как Con-G [γ7K] столь же эффективен, как Con-G. [3] Первые два пептида, по-видимому, отличают подтипы NMDAR в средних лобных извилинах от таковых в верхних височных извилинах в ткани мозга человека. Оба из них исследуются в связи с болезнью Альцгеймера (БА) , и все три вызывало 100% ингибирования спермина -Enhanced [ 3H] МК-801 переплет. [3] [15] Con-G [γ7K] и Con-G [S16Y] также показывают положительные результаты при отмене морфина. [3]

Con-T-based [ править ]

Con-T [K7γ] представляет собой синтетический пептид Con-T, в котором серин в положении 7 заменен остатком Gla. Подобно Con-G, он имеет более высокое сродство к Mg 2+, чем к Ca 2+ , но не димеризуется в присутствии Mg 2+ . [16]

Химия [ править ]

Биохимически конантокины отличаются высоким содержанием γ- карбоксиглутамата и низким содержанием цистеина . У Конантокинов обычно отсутствуют дисульфидные связи , в отличие от большинства семейств конотоксинов , которые имеют необычно высокую плотность дисульфидных поперечных связей.

Ингибирование NMDAR-опосредованных спонтанных EPSC (sEPSC) и NMDA-управляемых токов в кортикальных нейронах может быть результатом воздействия как на дигетеромерный (NR1 / NR2B), так и на тригетеромерный ( NR1 / NR2A / NR2B ) NMDAR.

Способ действия [ править ]

Con-G не действует непосредственно на сайт связывания глицина. [11] [17] Он может ослаблять как амплитуду, так и постоянную времени затухания NMDA-опосредованных EPSC [18], а также значительно и обратимо влиять на другие различные свойства NMDAR-опосредованных sEPSC в культивируемых нейронах. Влияние Con-G на частоту sEPSC, скорее всего, связано с противодействием NMDAR. [11]

Цель [ править ]

Конантокинс нацелился на NMDAR. Каждый подтип избирательно нацелен на разные субъединицы рецептора.

Токсичность [ править ]

Некоторые из этих пептидных эффектов зависят от возраста, например, индукция состояния сна у молодых мышей и гиперактивного поведения у старых мышей. [3]

Интратекальное введение доз более 300 пмоль вызывало двигательные нарушения у мышей. [4]
Con-G, Con-R и Con-L в одинаковых дозах вызывают поведенческую токсичность. Таким образом, различие в С-концевой последовательности может повлиять на профиль противосудорожной и поведенческой токсичности. [5]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Гауд К. Х., Тведе В., Уоткинс М., Кришнан К. С., Тейхерт Р. В., Буладж Г., Оливер Б. М. (август 2008 г.). «Конантокин-П, необычный конантокин с длинной дисульфидной петлей» . Токсикон . 52 (2): 203–13. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2008.04.178 . PMC  2630528 . PMID  18586049 .
  2. ^ Мена Е.Е., Gullak М.Ф., Pagnozzi МДж, Рихтер К. Е., Rivier Дж, Круз LJ, Olivera ВМ (октябрь 1990 г.). «Конантокин-G: новый пептидный антагонист рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA)». Письма неврологии . 118 (2): 241–4. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (90) 90637-O . PMID 2177176 . 
  3. ^ а б в г д Вэй Дж, Донг М., Сяо К., Цзян Ф., Кастеллино Ф.Дж., Пророк М., Дай Кью (сентябрь 2006 г.). «Конантокины и варианты, полученные из яда конусной улитки, ингибируют индуцированный налоксоном прыжок при отмене у морфин-зависимых мышей». Письма неврологии . 405 (1–2): 137–41. DOI : 10.1016 / j.neulet.2006.06.040 . PMID 16859831 . 
  4. ^ a b c Мальмберг А.Б., Гилберт Х., МакКейб Р.Т., Басбаум А.И. (январь 2003 г.). "Мощные антиноцицептивные эффекты производных от яда шишек селективных антагонистов рецепторов NMDA конантокинов G и T". Боль . 101 (1–2): 109–16. DOI : 10.1016 / S0304-3959 (02) 00303-2 . PMID 12507705 . 
  5. ^ а б в г д Хименес Е.С., Доневан С., Уокер С., Чжоу Л.М., Нильсен Дж., Круз Л.Дж., Армстронг Х., Уайт Х.С., Оливера Б.М. (сентябрь 2002 г.). «Конантокин-L, новый антагонист рецептора NMDA: детерминанты противосудорожной активности». Исследование эпилепсии . 51 (1–2): 73–80. DOI : 10.1016 / S0920-1211 (02) 00101-8 . PMID 12350383 . 
  6. ^ Rigby AC, Baleja JD, Li L, Педерсен LG, Furie BC, Furie B (декабрь 1997). «Роль гамма-карбоксиглутаминовой кислоты в индуцированном кальцием структурном переходе конантокина G, конотоксина из морской улитки Conus geographus». Биохимия . 36 (50): 15677–84. DOI : 10.1021 / bi9718550 . PMID 9398296 . 
  7. ↑ Робинсон С.Д., Нортон РС (декабрь 2014 г.). «Суперсемейства генов конотоксинов» . Морские препараты . 12 (12): 6058–101. DOI : 10.3390 / md12126058 . PMC 4278219 . PMID 25522317 .  
  8. ^ a b Haack JA, Rivier J, Parks TN, Mena EE, Cruz LJ, Olivera BM (апрель 1990 г.). «Конантокин-Т. Гамма-карбоксиглутамат, содержащий пептид с активностью антагониста N-метил-d-аспартата». Журнал биологической химии . 265 (11): 6025–9. PMID 2180939 . 
  9. ^ Olivera BM, Макинтош JM, Кларк C, Миддлмас D, Грей WR, Круз LJ (1985). «Спящий пептид из яда Conus geographus». Токсикон . 23 (2): 277–82. DOI : 10.1016 / 0041-0101 (85) 90150-3 . PMID 4024137 . 
  10. ^ a b c Williams AJ, Ling G, McCabe RT, Tortella FC (май 2002 г.). «Интратекальный CGX-1007 оказывает нейропротекторное действие на крысиной модели фокальной церебральной ишемии». NeuroReport . 13 (6): 821–4. DOI : 10.1097 / 00001756-200205070-00017 . PMID 11997694 . 
  11. ^ a b c d Alex AB, Baucum AJ, Wilcox KS (сентябрь 2006 г.). «Эффект Conantokin G на NMDA рецептор-опосредованные спонтанные EPSC в культивируемых корковых нейронах». Журнал нейрофизиологии . 96 (3): 1084–92. DOI : 10,1152 / jn.01325.2005 . PMID 16760339 . 
  12. ^ a b c Тейхерт RW, Хименес EC, Twede V, Watkins M, Hollmann M, Bulaj G, Olivera BM (декабрь 2007 г.). «Новые конантокины из яда Conus parius являются специфическими антагонистами рецепторов N-метил-D-аспартата» . Журнал биологической химии . 282 (51): 36905–13. DOI : 10.1074 / jbc.M706611200 . PMID 17962189 . 
  13. ^ Gowd КН, Воткинс М, Twede В.Д., Bulaj GW, Olivera ВМ (август 2010 г.). «Характеристика конантокина R1-A: молекулярная филогения как исследование структуры / функции» . Журнал пептидной науки . 16 (8): 375–82. DOI : 10.1002 / psc.1249 . PMC 4136950 . PMID 20572027 .  
  14. ^ Twede В.Д., Teichert RW, Уокер CS, Gruszczyński Р, Kaźmierkiewicz R, G Bulaj, Olivera ВМ (май 2009 г.). «Конантокин-Br из Conus brettinghami и детерминанты селективности для субъединицы NR2D рецептора NMDA» . Биохимия . 48 (19): 4063–73. DOI : 10.1021 / bi802259a . PMC 3955384 . PMID 19309162 .  
  15. ^ Ragnarsson L, M Мортенсен, Додд PR, Льюис RJ (май 2002). «Сперминовая модуляция рецептора глутамата (NMDA) по-разному чувствительна к конантокинам в коре головного мозга человека в норме и при болезни Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 81 (4): 765–79. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2002.00872.x . PMID 12065636 . 
  16. ^ Cnudde SE, Prorok M, Castellino FJ, Geiger JH. (Июнь 2010 г.) «Детерминанты димеризации конантокина иона металлов, выявленные в рентгеновской кристаллографической структуре комплекса Cd (2 +) / Mg (2 +) - con-T [K7gamma]». Журнал J. Biol. Inorg Chem. 15 (5): 667-75. Cnudde SE, Prorok M, Castellino FJ, Geiger JH (июнь 2010 г.). «Детерминанты иона металлов димеризации конантокина, выявленные в рентгеновской кристаллографической структуре комплекса Cd (2 +) / Mg (2 +) - con-T [K7gamma]» . Журнал биологической неорганической химии . 15 (5): 667–75. DOI : 10.1007 / s00775-010-0633-2 . PMC 3693470 . PMID 20195692 .  
  17. ^ Donevan SD, МакКейб RT (сентябрь 2000). «Конантокин G является NR2B-селективным конкурентным антагонистом рецепторов N-метил-D-аспартата». Молекулярная фармакология . 58 (3): 614–23. DOI : 10,1124 / mol.58.3.614 . PMID 10953056 . 
  18. ^ Huang L, Balsara RD, Sheng Z, Castellino FJ (октябрь 2010). «Конантокины подавляют NMDAR-зависимый приток кальция в развивающиеся нейроны гиппокампа крысы в ​​первичной культуре, что приводит к действию на фосфорилирование CREB» . Молекулярная и клеточная нейронауки . 45 (2): 163–72. DOI : 10.1016 / j.mcn.2010.06.007 . PMC 2923249 . PMID 20600930 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Кон AJ, Андерсон TR. "Веб-сайт Conus Biodiversity" . Музей природы, истории и культуры Берка . Проверено 17 октября 2011 . Часть проекта, спонсируемого Национальным научным фондом, направленного на расширение знаний о систематике необычайно разнообразного рода морских брюхоногих моллюсков Conus.
  • Каас Кью, Вестерманн Джей Си, Халаи Р., Ван СК, Крейк Диджей. «КоноСервер» . Институт молекулярной биологии Университета Квинсленда, Австралия . Проверено 17 октября 2011 . База данных последовательностей и структур конопептидов
  • "суперсемейство конотоксин + B +" Семейство Uniprot: "суперсемейство конотоксина b" - Список курируемых Конантокинов в UniProt