Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Конваллатоксин
Convallatoxin.svg
Имена
Название ИЮПАК
5,14-дигидрокси-19-оксо-3β- (α- L- рамнопиранозилокси) -5β-кард-20 (22) -енолид
Предпочтительное название IUPAC
(1 R , 3a S , 3b R , 5a S , 7 S , 9a S , 9b S , 11a R ) -3a, 5a-Дигидрокси-11a-метил-1- (5-оксо-2,5-дигидрофуран-3 -ил) -7 - {[(2 R , 3 R , 4 R , 5 R , 6 S ) -3,4,5-тригидрокси-6-метилоксан-2-ил] окси} гексадекагидро-9a H -циклопента [ а ] фенантрен-9а-карбальдегид
Другие названия
Строфантин-3альфа-1-рамнозид; Строфантидин альфа-1-рамнопиранозид; Строфантидин аль-рамнопиранозид; Коргликон, 20 (22), 5бета-карденолид-19-ал-3бета, 5бета, 14бета-триол-3бета-d- [a-1-рамнопиранозид]; 5-бета, 20 [22] -карденолид-19-он-3бета, 5альфа, 14-триол-3- [6-дезокси-альфа-1-маннопиранозил]; 3-бета, 5альфа, 14-тригидрокси-19-оксо-5-бета, 20 [22] -карденолид-3- [6-дезокси-альфа-1-маннопиранозил]
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.007.352 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 208-086-3
UNII
  • InChI = 1S / C29H42O10 / c1-15-22 (32) 23 (33) 24 (34) 25 (38-15) 39-17-3-8-27 (14-30) 19-4-7-26 ( 2) 18 (16-11-21 (31) 37-13-16) 6-10-29 (26,36) 20 (19) 5-9-28 (27,35) 12-17 / ч 11,14- 15,17-20,22-25,32-36H, 3-10,12-13H2,1-2H3 / t15-, 17-, 18 +, 19-, 20 +, 22-, 23 +, 24 +, 25-, 26 +, 27-, 28-, 29- / м0 / с1 ☒N
    Ключ: HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKSA-N ☒N
  • InChI = 1 / C29H42O10 / c1-15-22 (32) 23 (33) 24 (34) 25 (38-15) 39-17-3-8-27 (14-30) 19-4-7-26 ( 2) 18 (16-11-21 (31) 37-13-16) 6-10-29 (26,36) 20 (19) 5-9-28 (27,35) 12-17 / ч 11,14- 15,17-20,22-25,32-36H, 3-10,12-13H2,1-2H3 / t15-, 17-, 18 +, 19-, 20 +, 22-, 23 +, 24 +, 25-, 26 +, 27-, 28-, 29- / м0 / с1
    Ключ: HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKBT
  • O = C \ 1OC / C (= C / 1) [C @ H] 2CC [C @@] 6 ​​(O) [C @] 2 (C) CC [C @ H] 4 [C @ H] 6CC [ C @] 5 (O) C [C @@ H] (O [C @@ H] 3O [C @ H] ([C @ H] (O) [C @@ H] (O) [C @ H ] 3O) C) CC [C @] 45C = O
Характеристики
С 29 Н 42 О 10
Молярная масса550,645  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Конваллатоксин - это гликозид, извлекаемый из Convallaria majalis .

История [ править ]

Конваллатоксин - это природный сердечный гликозид, который, среди прочего, содержится в растении ландыш ( Convallaria majalis ). Легенда гласит, что Аполлон передал это растение Асклепию, греческому богу исцеления. [1] Ландыш действительно использовался в медицине для лечения болезней, [2] все восходит к средневековью. Конваллатоксин имеет такую ​​же терапевтическую цель и действие, что и дигиталис , поэтому средневековые травники использовали его в качестве заменителя наперстянки в лечении. [3] [4] Его чаще всего применяют, потому что он усиливает сердцебиение, а также замедляет и регулирует частоту сердечных сокращений. [3]В 2011 году ландыш использовался в телешоу США «Во все тяжкие» . Это сделало растение и его состав - конваллатоксин - довольно хорошо известным широкой публике как смертельный. [5]

Структура и реакционная способность [ править ]

Систематическое название органического соединения конваллятоксин выглядит следующим образом : (1 R , 3а S , 3b R , 5a S , 7 S , 9а S , 9b S , 11а R ) -3A, 5а-дигидрокси-11а-метил-1- (5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил) -7 - {[(2 R , 3 R , 4 R , 5 R , 6 S ) -3,4,5-тригидрокси-6-метилоксан-2 -ил] окси} гексадекагидро-9a H -циклопента [ a ] фенантрен-9a-карбальдегид. Более короткое полусистематическое название ИЮПАК - 5,14-дигидрокси-19-оксо-3β- (α- L-рамнопиранозилокси) -5β-кард-20 (22) -енолид. Конваллатоксин состоит из строфантидина и имеет 6-дезокси-α- L- маннопиранозильную группу, присоединенную к положению 3. [6]

Конваллатоксин может отдавать водородную связь в пяти местах и ​​может принимать водородную связь в десяти местах. [6] Его температура плавления составляет от 235 до 242 градусов по Цельсию, и соединение растворимо в спирте, ацетоне и немного в хлороформе, этилацетате и воде. [7]

Поскольку конваллатоксин структурно подобен дигоксину , было проведено исследование, чтобы определить, можно ли обнаружить коналлатоксин в сыворотке с помощью тестов на дигоксин LOCI. [4] Это показало, что соединение обладает значительной перекрестной реактивностью с использованным антителом и вызывает двунаправленное вмешательство в анализ дигоксина. Таким образом, конваллатоксин действительно может быть обнаружен с помощью анализа дигоксина LOCI. Также возможно, что конваллатоксин перекрестно реагирует с антидигоксиновым антителом, используемым в других коммерчески доступных анализах дигоксина, но это требует дальнейшего изучения. Кроме того, антиген Digibind также связывает конваллатоксин in vitro. Возможно, это может быть использовано при лечении отравления конваллатоксином.[4]

Синтез [ править ]

Хотя конваллатоксин можно найти в природе, его также синтезируют производители. Это можно сделать с помощью метода Кенигса-Кнорра [8], в котором строфантидин гликозилирован 2,3,4-три- O- ацетил-α- L- рамнопиранозилбромидом. [9] [10] Эти два соединения являются предшественниками конваллатоксина. После щелочного гидролиза , экстракции из остатков строфантидина и кристаллизации изопропанола продукт реакции выделяется. Этот продукт реакции - конваллатоксин. При использовании 10 граммов строфантидина может быть произведено 13,6 грамма конваллатоксина. [9]

Механизм действия и эффективность [ править ]

Конваллятоксин является дигиталисом , как соединение (DLC), который в основном используется в качестве сердечного гликозида , так как он может ингибировать Na + , K + -АТФазы при застойной сердечной недостаточности или аритмии , [11] [12] [13] [14] [ 15], который вызывает инотропный эффект, [14] [16] такой же, как и многие другие дигиталисоподобные соединения. Na + , К + -АТФазысоздает ионный градиент между внутри- и внеклеточными доменами клетки. Он делает это, транспортируя три иона натрия из клетки и два иона калия. [17] Если Na + , K + -АТФаза ингибируется, калий будет накапливаться в клетке, что приведет к гиперкалиемии и нервно-мышечной дисфункции в сердце. Накопление калия будет препятствовать выходу кальция из клетки, что также вызывает накопление кальция. Если кальций накапливается в сердечных миоцитах , поглощение кальция саркоплазматической сетью (SR)увеличена. Таким образом, при стимуляции сердечной мышцы SR высвобождает более высокие уровни кальция, что увеличивает сократимость миоцитов . [17] Повышенное высвобождение кальция также увеличивает рефрактерный период атриовентрикулярного (АВ) узла, регулируя цикл сердечных сокращений [18] у пациентов с аритмией.

В легких , толстой кишки и рака молочной железы клетки, конваллятоксин показывает большие эффекты в нано дозах. [15] [19] [20] [21] Было показано, что он подавляет пролиферацию, инвазию и миграцию раковых клеток. Основные механизмы этого полностью не известны. Однако было продемонстрировано, что конваллатоксин вызывает апоптоз и аутофагию в дозе 10 нМ на 3 дня. [13] Было также показано, что он ингибирует ангиогенез посредством аутофагии и апоптоза в концентрациях 2-4 нМ. [13]Аутофагия индуцируется в клетках карциномы шейки матки человека или клетках HeLa с помощью коналлатоксина, блокирующего сигнальный путь mTOR. Этот сигнальный путь обычно подавляет аутофагию в клетках. Конваллатоксин вызывает апоптоз за счет увеличения расщепления каспазой-3 и PARP . Эти белки вызывают запрограммированную гибель клеток при активации расщеплением. [13] Не совсем ясно, связана ли индукция апоптоза и аутофагии с ингибирующим действием конваллатоксина на насос Na + , K + -АТФазы . Однако доза 10 нМ конваллатоксина может уменьшить количество клеток немелкоклеточного рака легкого A549 путем ингибирования Na + , K + -АТФазы .[15] [20] Цифры различаются в зависимости от эксперимента. Показано, что при раке толстой кишки LD50 составляет 50 нМ. [19] В клетках рака молочной железы, полученных из MCF-7, наблюдается доза IC50 10 нМ в течение длительного времени (воздействие 24 часа) 27,65 ± 8,5 или даже в течение более длительного времени (воздействие 72 часа), наблюдается 5,32 ± 0,15. [21]

Есть еще много потенциальных терапевтических применений конваллатоксина, например, против муковисцидоза и нейродегенеративных заболеваний . [22] Также было продемонстрировано, что он подавляет вирусную инфекцию и репликацию. [23] Например, конваллатоксин можно использовать для лечения цитомегаловируса человека . Он будет ингибировать насос Na + -K + -ATPase, который снижает концентрацию натрия вне клетки и, таким образом, ограничивает совместный перенос метионина и натрия в клетку, блокируя синтез белка. [24]Доза 0,01 мкМ уже имеет большую эффективность против цитомегаловируса, но при дозе 50 нМ или менее также показана высокая эффективность, которая может длиться до 4 часов. [24]

Таким образом, конваллатоксин является довольно эффективным лекарством, проявляющим действие в малых дозах при лечении множества заболеваний. Он выводится с помощью P-гликопротеина, и было определено сродство 1,07 ± 0,24 мМ и V max 5,2 ± 0,4 ммоль мг / белок / мин. Конваллатоксин выводится в основном почками (коэффициент закупорки составляет около -0,7). [25] [26]

Метаболизм [ править ]

Конваллатоксин в основном метаболизируется в печени путем превращения конваллатоксина в конваллатоксол . [27] Для этого альдегидная (-CHO) группа, присоединенная к C¬10, восстанавливается до спиртовой группы (-CH2OH) с помощью редуктазы цитохрома P450 (CYP450). [28] Это реакция метаболизма фазы I. Однако дальнейшая модификация конваллатоксина посредством реакции фазы II не обнаружена. [29] Уменьшение содержания конваллатоксина увеличивает его полярность, что позволяет ему легче выводиться из организма. Эта форма метаболизма конваллатоксина может быть обнаружена у крыс , но отсутствует у морских свинок.и только следы конваллатоксола можно найти у кошек . [30]

Токсичность [ править ]

У конваллатоксина очень маленький терапевтический индекс (40-50 нМ), то есть разница между терапевтической дозой и передозировкой, вызывающей симптомы отравления, очень мала . Даже в этом случае цитотоксичность конваллатоксина в основном зависит от времени.

При повышенном уровне плазмы симптомы токсичности DLC (включая конваллатоксин) включают головокружение , усталость , тошноту , потерю аппетита, нарушение зрения, рвоту, гипертонию , аритмию , остановку сердца , кому , боли в животе и судороги, сердечную недостаточность или смерть. [11] [12] [25]

Воздействие на животных [ править ]

На некоторых животных конваллатоксин оказывает весьма интересное действие. Продолжительность жизни нематоды C. elegans может быть увеличена за счет конваллатоксина. [31] Около 20 мкМ конваллатоксина не проявляет токсичности и может увеличить продолжительность жизни червя на 16,3% за счет определенных механизмов, включая улучшение глоточной помпы, передвижения, снижение накопления липофусцина и АФК. [31]

Если конваллатоксин оказывает положительное воздействие на нематод, то для кошек он очень ядовит . [32] Он вызывает нефротоксичность и острую почечную недостаточность , но в какой именно дозе неизвестно. Симптомы: слюноотделение , рвота, анорексия и депрессия . Его можно лечить диализом , когда диурез начинают до острой почечной недостаточности. [32]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Хилл, К. "Путеводитель по саду лекарственных растений" (PDF) . Музей истории медицины Индианы.
  2. ↑ van der Bijl Jr., P; ван дер Бейл старший, П. (2012). «Сердечно-сосудистая токсичность растительных продуктов: обзор отдельных соединений». Токсикология растительных продуктов . Чам, Швейцария: Springer Nature. С. 363–383.
  3. ^ а б Бревертон, Т (2012). Breverton's Complete Herbal: книга замечательных растений и их использования . Лондон: Lyons Press.
  4. ^ a b c Валлийский, KJ; Хуанг, RSP; Актер, JK; Дасгупта, А (05.03.2019). «Быстрое обнаружение активного сердечного гликозида конваллатоксина ландыша с использованием анализа LOCI Gigoxin» . Американский журнал клинической патологии . 142 (3): 307–312. DOI : 10.1309 / AJCPCOXF0O5XXTKD . PMID 25125619 . 
  5. ^ Schönsee, С (2018-04-16). «Конваллатоксин - токсин смертельного двойника дикого чеснока» . Копенгагенский университет . Проверено 4 марта 2019 .
  6. ^ а б PubChem. «Конваллатоксин» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 23 марта 2019 .
  7. ^ Windholz, M (1976). Индекс Merck: энциклопедия химикатов и лекарств . Рэуэй, США: Merck & Co., стр. 323.
  8. ^ Кенигс, Вт; Knorr, E (1901). "Ueber einige Derivate des Traubenzuckers un der Galactose" (PDF) . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 34 (1): 957–981. DOI : 10.1002 / cber.190103401162 .
  9. ^ а б Макаревич ИФ; Терно, И.С. (1988). «Синтез конваллозида». Химия природных соединений . 24 (3): 323–325. DOI : 10.1007 / BF00598579 .
  10. ^ Рейл, К; Мейер, К; Райхштейн, Т. (1950). «Частичный синтез конваллатоксина». Helvetica Chimica Acta . 33 (6): 1541–1546. DOI : 10.1002 / hlca.19500330621 .
  11. ^ a b Александр, J; Фуко, А; Coutance, G; Scanu, P; Миллиез, П. (2012). «Отравление дигиталисом, вызванное острым случайным отравлением ландышем» . Тираж . 125 (8): 1053–1055. DOI : 10.1161 / cycleaha.111.044628 .
  12. ^ а б Wink, M (2010). «Механизм действия и токсикология токсинов растений и ядовитых растений». Юлиус-Кюн-Архив . 421 : 93.
  13. ^ а б в г Ян, SY; Kim, NH; Чо, Ю.С.; Ли, Н; Квон, HJ (2014). «Конваллатоксин, двойной индуктор аутофагии и апоптоза, ингибирует ангиогенез in vitro и in vivo» . PLOS ONE . 9 (3): e91094. Bibcode : 2014PLoSO ... 991094Y . DOI : 10.1371 / journal.pone.0091094 . PMC 3963847 . PMID 24663328 .  
  14. ^ а б Ченг, CJ; Lin, CS; Чанг, LW; Лин, SH (2006). «Непонятная гиперкалиемия» . Нефрология, диализная трансплантация . 21 (11): 3320–3323. DOI : 10,1093 / NDT / gfl389 . PMID 16968727 . 
  15. ^ a b c Schneider, NFZ; Сильва, ИТ; Погибнуть, L; де Карвалью, А; Роча, Южная Каролина; Маростика, L; Рамос, ACP; Таранто, АГ; Падуа, РМ (2017). «Цитотоксические эффекты конваллатоксина карденолида и его регуляция Na, K-ATPase». Молекулярная и клеточная биохимия . 428 (1-2): 23-29. DOI : 10.1007 / s11010-016-2914-8 . PMID 28176244 . 
  16. ^ Эверетт, JM; Кондзима, Я; Дэвис, Б. Вахед, А; Дасгупта, А (2015). «Анализ iDigoxin более чувствителен, чем анализ дигоксина LOCI, для быстрого обнаружения конваллатоксина, активного сердечного гликозида ландыша». Летопись клинической и лабораторной науки . 45 (3): 323–326.
  17. ^ а б Сухайль, М (2010). «Na, K-АТФаза: универсальный многофункциональный трансмембранный белок и его значение для различных патофизиологических состояний» . Журнал исследований клинической медицины . 2 (1): 1–17. DOI : 10.4021 / jocmr2010.02.263w . PMC 3299169 . PMID 22457695 .  
  18. Перейти ↑ Patel, S (2016). «Сердечные гликозиды растительного происхождения: роль в лечении сердечных заболеваний и рака». Биомедицина и фармакотерапия . 84 : 1036–1041. DOI : 10.1016 / j.biopha.2016.10.030 . PMID 27780131 . 
  19. ^ a b Андерсон, ЮВ; Бартон, CE (2017). «Сердечный гликозид конваллатоксин ингибирует рост клеток колоректального рака независимым от р53 образом» . Отчеты по молекулярной генетике и метаболизму . 13 : 42–45. DOI : 10.1016 / j.ymgmr.2017.07.011 . PMC 5548364 . PMID 28819586 .  
  20. ^ а б Шнайдер, Н.Ф .; Геллер, ФК; Персич, Л; Маростика, LL; Падуа, РМ; Крейс, Вт; Брага, ФК; Simões, CM (2016). «Ингибирование клеточной пролиферации, инвазии и миграции монодигитоксозидом карденолидов дигитоксигенина и конваллатоксином в клеточной линии рака легких человека». Исследование натуральных продуктов . 30 (11): 1327–1331. DOI : 10.1080 / 14786419.2015.1055265 . PMID 26252521 . 
  21. ^ а б Кошик, В; Азад, Н; Якисич, JS; Айер, АКВ (2017). «Противоопухолевые эффекты естественных сердечных гликозидов, конваллатоксина и перувозида на ER + и тройной отрицательный рак молочной железы» . Открытие клеточной смерти . 3 : 17009. DOI : 10.1038 / cddiscovery.2017.9 . PMC 5327615 . PMID 28250972 .  
  22. ^ Prassas, I; Диамандис, EP (2008). «Новые терапевтические применения сердечных гликозидов». Обзоры природы Открытие лекарств . 7 (11): 926–35. DOI : 10.1038 / nrd2682 . PMID 18948999 . 
  23. ^ Амарель, L; Лекуона, Э (2018). «Противовирусные эффекты ингибирования Na, K-АТФазы: мини-обзор» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (8): 2154. DOI : 10,3390 / ijms19082154 . PMC 6121263 . PMID 30042322 .  
  24. ^ а б Коэн, CJ; Уильямс, JD; Опперман, Т.Дж.; Санчес, Р. Лурайн, Н.С. Торторелла, Д. (2016). «Снижение импорта метионина, индуцированное конваллатоксином, эффективно подавляет инфекцию и репликацию цитомегаловируса человека» . Журнал вирусологии . 90 (23): 10715–10727. DOI : 10,1128 / JVI.01050-16 . PMC 5110156 . PMID 27654292 .  
  25. ^ a b Gozalpour, E; Гроупинк, Р; Билос, А; Verweij, V; ван ден Хеувель, Дж. Дж.; Masereeuw, R; Рассел, Ф.Г.; Кендеринк, JB (2014). «Конваллатоксин: новый субстрат Р-гликопротеина». Европейский журнал фармакологии . 744 : 18–27. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2014.09.031 .
  26. ^ Gozalpour, E; Уилмер, MJ; Билос, А; Masereeuw, R; Рассел, Ф.Г.; Кендеринк, JB (2016). «Гетерогенный транспорт дигиталис-подобных соединений с помощью P-гликопротеина в везикулярных и клеточных анализах». Токсикология in vitro . 32 : 138–145. DOI : 10.1016 / j.tiv.2015.12.009 . PMID 26708294 . 
  27. ^ Леврие, C; Киремире, Б; Guéritte, F; Литодон, М (2012). «Токсикариозид М, новый цитотоксический 10β-гидрокси-19-норкарденолид от Antiarisxicaria». Фитотерапия . 83 (4): 660–664. DOI : 10.1016 / j.fitote.2012.02.001 . PMID 22348979 . 
  28. ^ Ангарская, М.А. Топчий, Л. Я. (1973). «Экспериментальные результаты, касающиеся метаболизма сердечных гликозидов». Химия природных соединений . 9 (5): 621–624. DOI : 10.1007 / BF00564387 .
  29. ^ Андерсон, KE; Bergdahl, B; Bodem, G; Dengler, H; Датта, S; Ферстер, Дж; Грифф, К; Гросс-Брокхофф, Ф; Кригельштейн, Дж (2017). Сердечные гликозиды: Часть II: Фармакокинетика и клиническая фармакология . Springer Science & Business Media. С. 73–74.
  30. ^ Scheline, RR (1991). Справочник по метаболизму растительных соединений у млекопитающих . CRC Press.
  31. ^ a b Xu, J; Guo, Y; Подходить; Ван, Q; Чжан, Й; Чжан, Р. Ван, М; Гуань, S; Ван, Л. (2017). «Молекулярные механизмы антиоксидантных и антивозрастных эффектов, вызванных конваллатоксином у Caenorhabditis elegans». Свободно-радикальные исследования . 51 (5): 529–544. DOI : 10.1080 / 10715762.2017.1331037 .
  32. ^ a b Фитцджеральд, KT (2010). «Отравление лилиями у кошек». Темы в медицине домашних животных . 25 (4): 213–217. DOI : 10,1053 / j.tcam.2010.09.006 . PMID 21147474 .