• цитозоль • тело PML • комплекс суперсемейства SWI / SNF • хромосома • ядрышко • хромосома, центромерная область • нуклеоплазма • ядро клетки • цитоплазма • ядерное тело
Биологический процесс
• сигнальный путь рецептора андрогена • ремоделирование хроматина • сборка нуклеосом • позитивная регуляция фосфорилирования белка • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • активация активности киназы JUN • регуляция убиквитинирования протеина • позитивная регуляция гибели нейронов • транскрипция, ДНК-шаблон • GO : 0022415 вирусный процесс • негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • внешний апоптотический сигнальный путь через рецепторы домена смерти • позитивная регуляция активности протеинкиназы • апоптотический процесс • клеточный ответ на тепло • клеточный ответ на развернутый белок • клеточный ответ на ион кадмия • клеточный ответ на ион меди • клеточный ответ на диамид • клеточный ответ на арсенит натрия • организация хроматина • положительная регуляция транскрипции, основанной на нуклеиновой кислоте • регуляция апоптотического процесса
Смерть-ассоциированный белок 6 , также известный как Daxx является белком , который в организме человека кодируется Daxx гена . [5] [6]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Структура и локализация
2.1 Ядерная
2.2 Цитоплазма и мембрана
3 Роль в апоптозе
3.1 Фас-индуцированный
3.2 Регулируемый TGF-β
3.3 Разные механизмы
3.4 Антиапоптотическая функция
4 Другие функции
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Daxx, белок, связанный с доменом смерти , был впервые обнаружен благодаря его цитоплазматическому взаимодействию с классическим рецептором смерти Fas . Он был связан с гетерохроматином и PML-NB (ядерными тельцами при промиелоцитарном лейкозе) и вовлечен во многие ядерные процессы, включая регуляцию транскрипции и клеточного цикла .
Этот ген кодирует многофункциональный белок, который находится во многих местах ядра и цитоплазмы . Daxx служит гистоновым шапероном, специфичным для H3.3, взаимодействуя с димером H3.3 / H4. [7] Он взаимодействует с широким спектром белков, такими как антиген апоптоза Fas, центромерный белок С и гомолог 1 онкогена E26 вируса эритробластоза транскрипционного фактора ( ETS1 ). В ядре кодируемый белок функционирует как мощный репрессор транскрипции, который связывается с сумоилированными факторами транскрипции. Его репрессия может быть ослаблена секвестрацией этого белка в ядерные тельца промиелоцитарного лейкоза или ядрышки.. Этот белок также ассоциируется с центромерами в фазе G2 . В цитоплазме кодируемый белок может регулировать апоптоз. Субклеточная локализация и функция этого белка модулируются посттрансляционными модификациями, включая сумоилирование , фосфорилирование и полиубиквитинирование. [8]
Структура и локализация [ править ]
Daxx равномерно экспрессируется во всем теле, за исключением семенников и тимуса , которые имеют особенно высокую экспрессию белка. На уровне клетки Daxx находится в цитоплазме , взаимодействуя с Fas-рецептором или другими цитоплазматическими молекулами, а также в ядре , где он взаимодействует с некоторыми субядерными структурами. Известно несколько дополнительных взаимодействующих белков, но не всегда имеется понимание конкретной функции и значимости этого взаимодействия.
Ядерная [ править ]
Когда PML-NB отсутствуют или нарушены, Daxx делокализован и апоптоза не происходит. Это взаимодействие было продемонстрировано, когда клетки, разрушенные PML-NB, обрабатывались и Daxx перемещали с помощью PML-NB.
ATRX , центромерный компонент гетерохроматина, локализуется совместно с Daxx. Это партнерство обнаруживается в основном в S-фазе клеточного цикла. Отсутствие экспрессии Daxx приводит к нарушению работы S-фазы и образованию клеток с двумя ядрами. Другой центромерный компонент, CENP-C, ассоциирует с Daxx во время интерфазы . Хотя сначала Daxx считался «белком смерти», предполагается, что ассоциация с центромерными компонентами ведет к другой функции Daxx.
Цитоплазма и мембрана [ править ]
Стимуляция Fas-рецептора заставляет Daxx перемещаться из ядра в цитоплазму. При распаде глюкозы образуются активные формы кислорода ( АФК ). Они индуцируют транслокализацию внеклеточного Daxx в цитоплазму после ассоциации с ASK1 (киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза). Другой механизм экзогенного импорта Daxx включает CRM1 . Этот транспортный механизм зависит от фосфорилирования. Тем не менее, неизвестно, вызваны ли стимулы Fas-рецептора или избыточная экспрессия ASK1 экспортом, опосредованным ROS или CRM1.
Роль в апоптозе [ править ]
Фас-индуцированный [ править ]
После стимуляции Fas Daxx активируется и играет свою роль проапоптотического белка в активации пути c-JUN-N-концевой киназы ( JNK ). Этот путь обычно регулирует гибель клеток, вызванную стрессом. Это также важно для развития нервной системы путем запрограммированной гибели клеток. Настоящий процесс апоптоза начинается после активации этого пути. Daxx активирует не сам JNK, а восходящую киназу киназы JNK ASK1 . Также была обнаружена какая-то система положительной обратной связи; JNK активирует HIPK2 , который означает перемещение ядерного Daxx в цитоплазму. В свою очередь, Daxx активирует ASK1.
TGF-β регулируется [ править ]
TGF-β регулирует множество различных процессов клеточного развития, включая рост, дифференцировку, пролиферацию и гибель клеток. Daxx взаимодействует с рецептором TGF-β типа II путем связывания С-концевого домена белка. Когда клетка обрабатывается TGF-β, HIPK2 , ядерная киназа, фосфорилирует Daxx, и активированный Daxx, в свою очередь, активирует путь JNK (см. Рисунок «Путь Daxx»).
Разные механизмы [ править ]
Распад глюкозы производит ROS, что приводит к продукции и перемещению Daxx, в свою очередь, активируя путь JNK. Еще одним индуктором производства Daxx является воздействие УФ-излучения. ASK1 будет транспортироваться к ядру, когда УФ-облучение используется для лечения клетки. До сих пор неизвестно, связывает ли ASK1 Daxx из-за УФ-облучения. Другим важным свойством Daxx в отношении гибели клеток является связь с PML-NB. Было показано, что Daxx связывается с Pml только при воздействии сильного окислительного стресса или УФ-излучения. Другое исследование показало потерю проапоптотической функции Daxx в случае мутанта без Pml.
Антиапоптотическая функция [ править ]
Довольно удивительным свойством Daxx является его антиапоптотическая функция. Когда Daxx не экспрессировался или не разрушался во время эмбрионального развития, это приводило к летальному исходу на ранней стадии. Другие исследования показали, что отсутствие гена Daxx вызывает более высокую скорость апоптоза в эмбриональных стволовых клетках . Только когда Daxx был связан с Pml, скорость апоптоза была выше, предполагая, что связанный цитоплазматический Daxx играет роль антиапоптотической молекулы.
Путь DAXX
Другие функции [ править ]
Повсеместное присутствие Daxx в ядре клетки предполагает, что этот белок также может функционировать как фактор транскрипции . Хотя он не содержит известных ДНК-связывающих доменов , Daxx может взаимодействовать и подавлять несколько факторов транскрипции, таких как p53 , p73 и NF-κB . Белки, отличные от факторов транскрипции, также блокируются или ингибируются Daxx, такие как регулятор пути TGF-β , Smad4 , придающий Daxx основную роль в передаче сигналов TGF-β.
Ссылки [ править ]
^ Б с ENSG00000206206, ENSG00000227046, ENSG00000206279, ENSG00000204209, ENSG00000229396 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000231617, ENSG00000206206, ENSG00000227046, ENSG00000206279, ENSG00000204209, ENSG00000229396 - Ensembl , май 2017
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002307 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Kiriakidou M, Дрисколл Д.А., Lopez-Гиса JM, Strauss JF (1997). «Клонирование и экспрессия кДНК Daxx приматов и картирование человеческого гена на хромосоме 6p21.3 в области MHC». ДНК Cell Biol . 16 (11): 1289–98. DOI : 10.1089 / dna.1997.16.1289 . PMID 9407001 .
^ Ян X, Хосравьте-Дальний R, Чанг Г , Балтимор D (1997). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, активирующий JNK и апоптоз» . Cell . 89 (7): 1067–76. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80294-9 . PMC 2989411 . PMID 9215629 .
^ Льюис PW, Elsaesser SJ, Нох KM, Stadler SC, Allis CD (2010). «Daxx является H3.3-специфическим гистоновым шапероном и взаимодействует с ATRX в независимой от репликации сборке хроматина на теломерах» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107 (32): 140765–14080. DOI : 10.1073 / pnas.1008850107 . PMC 2922592 . PMID 20651253 .
^ «Энтрез Джин: DAXX» .
Дальнейшее чтение [ править ]
Саломони П., Хелифи А.Ф. (2006). «Daxx: белок смерти или выживания?». Trends Cell Biol . 16 (2): 97–104. DOI : 10.1016 / j.tcb.2005.12.002 . PMID 16406523 .
Ян X, Хосрави-Фар Р., Чанг Х.Й., Балтимор Д. (1997). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, активирующий JNK и апоптоз» . Cell . 89 (7): 1067–76. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80294-9 . PMC 2989411 . PMID 9215629 .
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
Ишов А.М., Сотников А.Г., Негорев Д., Владимирова О.В., Нефф Н., Камитани Т., Йе Э.Т., Штраус Дж.Ф., Маул Г.Г. (1999). «PML является критическим для образования ND10 и рекрутирует PML-взаимодействующий белок daxx в эту ядерную структуру при модификации с помощью SUMO-1» . J. Cell Biol . 147 (2): 221–34. DOI : 10.1083 / jcb.147.2.221 . PMC 2174231 . PMID 10525530 .
Ли Х, Лео Ц., Чжу Дж., Ву Х, О'Нил Дж., Пак Э. Дж., Чен Дж. Д. (2000). «Секвестрация и ингибирование Daxx-опосредованной репрессии транскрипции с помощью PML» . Мол. Клетка. Биол . 20 (5): 1784–96. DOI : 10.1128 / MCB.20.5.1784-1796.2000 . PMC 85360 . PMID 10669754 .
Чжун С., Саломони П., Рончетти С., Го А., Руджеро Д., Пандольфи П. П. (2000). «Белок промиелоцитарного лейкоза (PML) и Daxx участвуют в новом ядерном пути апоптоза» . J. Exp. Med . 191 (4): 631–40. DOI : 10.1084 / jem.191.4.631 . PMC 2195846 . PMID 10684855 .
Ли Р., Пей Х., Уотсон Д.К., Папас Т.С. (2000). «EAP1 / Daxx взаимодействует с ETS1 и подавляет активацию транскрипции генов-мишеней ETS1» . Онкоген . 19 (6): 745–53. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203385 . PMID 10698492 .
