• связывание корецептора • активность преобразователя сигнала • связывание с рецептором липопротеиновых частиц низкой плотности • связывание с белком GO: 0001948 • активность фактора роста • активность антагониста рецептора
Сотовый компонент
• мембрана ранней эндосомы • клеточная мембрана • внеклеточная область • внеклеточная
Биологический процесс
• развитие волосяного фолликула • сигнальный путь Wnt, участвующий в сомитогенезе • развитие энтодермы • морфогенез головы • ответ на ретиноевую кислоту • отрицательная регуляция сборки комплекса Wnt-Frizzled-LRP5 / 6 • положительная регуляция сердечной индукции посредством отрицательной регуляции канонического сигнального пути Wnt • отрицательная регуляция спецификации судьбы мезодермальных клеток • негативная регуляция канонического сигнального пути Wnt, участвующего в обязательстве судьбы клеток сердечной мышцы • негативная регуляция сигнального пути Wnt • формирование мезодермы • негативная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • сигнальный путь Wnt • негативная регуляция связывания белка • негативная регуляция ограниченного пути фосфорилирования белка SMAD • негативная регуляция сигнального пути BMP • развитие многоклеточного организма • моторное обучение • регуляция сигнального пути Wnt • морфогенез эмбриональной конечности • негативная регуляция развития ткани скелетных мышц • негативная регуляция дифференцировки клеток сердечной мышцы • негативная регуляция фосфорилирования пептидилсерина • регуляция интернализации рецепторов • развитие переднего мозга • клеточный морфогенез, участвующий в дифференцировке • образование энтодермы • регуляция синаптической передачи, глутаматергия • регуляция спецификации судьбы энтодермальных клеток • регуляция организации синапсов • негативная регуляция канонического пути передачи сигналов Wnt • морфогенез лица • разборка синапсов • внеклеточная негативная регуляция передачи сигнала • регуляция дифференцировки дофаминергических нейронов • позитивная регуляция дифференцировки допаминергических нейронов среднего мозга • негативная регуляция окостенения • негативная регуляция апоптотического процесса • развитие конечностей • обучение или память • регуляция активности рецепторов • позитивная регуляция экспрессии генов • позитивная регуляция гибели клеток • позитивная регуляция активности киназы JUN • позитивная регуляция сигнального пути Wnt, кальций-модулирующий путь • модуляция возрастного снижения поведения • позитивная регуляция гибели нейронов • позитивная регуляция активности тау-протеинкиназы • положительная регуляция сигнального пути Wnt, путь планарной полярности клеток • негативная регуляция развития проекций нейронов • негативная регуляция сборки пресинапса • негативная регуляция активности рецепторов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
22943
13380
Ансамбль
ENSG00000107984
ENSMUSG00000024868
UniProt
O94907
O54908
RefSeq (мРНК)
NM_012242
NM_010051
RefSeq (белок)
NP_036374
NP_034181
Расположение (UCSC)
Chr 10: 52.31 - 52.32 Мб
Chr 19: 30,55 - 30,55 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Dickkopf-белок , связанный с 1 представляет собой белок , который у человека кодируется DKK1 гена . [5]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 взаимодействия
3 Клиническое значение
4 Исследования на животных
5 Исследования in vitro
6 DKK1 и болезнь Альцгеймера
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Этот ген кодирует белок, который является членом семейства dickkopf . Это секретируемый белок с двумя богатыми цистеином областями, который участвует в эмбриональном развитии за счет ингибирования пути передачи сигналов Wnt . Ингибитор 1 пути передачи сигналов Dickkopf WNT (Dkk1) представляет собой ген, кодирующий белок, который действует из передней висцеральной энтодермы . [6] [7] Белок dickkopf, кодируемый DKK1, является антагонистом сигнального пути Wnt / β-катенин, который действует путем выделения корецептора LRP6, так что он не может способствовать активации сигнального пути WNT. [8]Также было продемонстрировано, что DKK1 противодействует пути Wnt / β-catenin посредством снижения β-catenin и увеличения экспрессии OCT4. [9]
Это ингибирование играет ключевую роль в развитии сердца, головы и передних конечностей во время переднего морфогенеза эмбриона. [5] [10]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что DKK1 взаимодействует с LRP6 [11] и является лигандом с высоким сродством кременских белков . [12]
Клиническое значение [ править ]
Повышенные уровни DKK1 в костном мозге, плазме и периферической крови связаны с наличием остеолитических поражений костей у пациентов с множественной миеломой . [5] Из-за роли DKK1 в потере костной массы, вызванной воспалением, DKK1 исследуется как мишень для терапевтических стратегий в медицине и стоматологии. [13] [14] [15]
Исследования на животных [ править ]
Ученые создали модель нокаута DKK1 на мышах, которая раскрыла эффекты этого гена. Все мыши, гомозиготные по нокауту DKK1, были мертвы при рождении из-за дефектов черепа и структур, образованных нервным гребнем, таких как нарушение развития глаз, обонятельных плакод, лобно-носовых масс и нижнечелюстных отростков, а также неполного развития передний и средний мозг и слияние пальцев передней конечности. [7] Эти данные подтверждают идею, что ингибирование пути передачи сигналов Wnt с помощью DKK1 является критическим для правильного развития черепа.
Исследования in vitro [ править ]
DKK1 является одним из генов с наибольшей активностью при андроген-потенцированном облысении, при этом информационная РНК DKK-1 активируется через несколько часов после обработки DHT волосяных фолликулов на дермальных сосочках in vitro . Нейтрализующие антитела против DKK-1 обращали действие DHT на кератиноциты наружной корневой оболочки. [16] Экспрессия DKK-1 ослабляется L-треонатом in vitro , причем последний является метаболитом аскорбата . [17]
DKK1 и болезнь Альцгеймера [ править ]
Болезнь Альцгеймера возникает из-за перепроизводства β-амилоидного пептида (βAP), который объединяется вместе, образуя бляшки между нейронами в головном мозге и нарушая функцию клеток. Кроме того, внутри нейрона происходит накопление нейрофибриллярных клубков гиперфосфорилированного тау-белка. [18] Путь передачи сигналов Wnt имеет решающее значение для процессов развития мозга, которые включают пролиферацию и дифференцировку нейронов, а также миграцию нейробластов и управление аксонами. [19]
Подавление этой передачи сигналов было показано у пациентов с болезнью Альцгеймера в результате высоких уровней DKK1. [19]Из-за гиперфосфорилирования, индуцированного DKK1, тау-белок не может взаимодействовать с нейрональными микротрубочками, что нарушает транспорт аксонов, что приводит к синаптической потере и апоптозу нейронов. [18] Считается, что из-за его антагонистического действия на сигнальный путь Wnt, DKK1 является обычным маркером гибели нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. [19]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000107984 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024868 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c "Ген Entrez: DKK1 dickkopf гомолог 1 (Xenopus laevis)" .
^ Schneider VA, Mercola M (1999). «Пространственно различные индукторы головы и сердца в пределах области организатора Xenopus». Текущая биология . 9 (15): 800–9. DOI : 10.1016 / s0960-9822 (99) 80363-7 . PMID 10469564 . S2CID 16744197 .
^ а б Мухопадхьяй М., Штром С., Родригес-Эстебан С., Чен Л., Цукуи Т., Гомер Л. и др. (Сентябрь 2001 г.). «Dickkopf1 необходим для индукции эмбриональной головы и морфогенеза конечностей у мышей». Клетка развития . 1 (3): 423–34. DOI : 10.1016 / s1534-5807 (01) 00041-7 . PMID 11702953 .
^ Льюис С.Л., Кху П.Л., Де Янг Р.А., Штайнер К., Уилкок С., Мухопадхьяй М. и др. (Май 2008 г.). «Dkk1 и Wnt3 взаимодействуют, чтобы контролировать морфогенез головы у мышей» . Развитие . 135 (10): 1791–801. DOI : 10.1242 / dev.018853 . PMID 18403408 .
↑ Ou L, Fang L, Tang H, Qiao H, Zhang X, Wang Z (январь 2016). «Ингибитор 1 пути передачи сигналов Dickkopf Wnt регулирует дифференцировку эмбриональных стволовых клеток мыши in vitro и in vivo» . Отчеты по молекулярной медицине . 13 (1): 720–30. DOI : 10.3892 / mmr.2015.4586 . PMC 4686056 . PMID 26648540 .
^ Schneider VA, Mercola M (февраль 2001). «Антагонизм Wnt инициирует кардиогенез у Xenopus laevis» . Гены и развитие . 15 (3): 304–15. DOI : 10,1101 / gad.855601 . PMC 312618 . PMID 11159911 .
^ СЕМЕНОВ М. В., Tamai K, Brott BK, Kühl M, Sokol S, X Он (июнь 2001). «Индуктор головы Dickkopf-1 является лигандом корецептора Wnt LRP6». Текущая биология . 11 (12): 951–61. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (01) 00290-1 . PMID 11448771 . S2CID 15702819 .
↑ Накамура Т., Накамура Т., Мацумото К. (апрель 2008 г.). «Функции и возможное значение Кремена как привратника передачи сигналов Wnt в развитии и патологии» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (2): 391–408. DOI : 10.1111 / j.1582-4934.2007.00201.x . PMC 3822531 . PMID 18088386 .
^ Самьеи М, Янич К, Cvikl В, Moritz А, Агис Н (2019-01-30). «Роль склеростина и диккопфа-1 в тканях полости рта - обзор с точки зрения стоматологических дисциплин» . F1000 Исследования . 8 : 128. DOI : 10,12688 / f1000research.17801.1 . PMC 6468704 . PMID 31031968 .
^ Ke HZ, Ричардс РГ, Ли X, Ominsky MS (октябрь 2012). «Склеростин и Диккопф-1 как терапевтические мишени при заболеваниях костей» . Эндокринные обзоры . 33 (5): 747–83. DOI : 10.1210 / er.2011-1060 . PMID 22723594 .
↑ McCarthy HS, Marshall MJ (февраль 2010 г.). «Диккопф-1 как потенциальная терапевтическая мишень при костной болезни Педжета». Мнение экспертов о терапевтических целях . 14 (2): 221–30. DOI : 10.1517 / 14728220903525720 . PMID 20055719 . S2CID 23456886 .
^ Квак MH, Sung Ю.К., Chung EJ, Im SU, Ahn JS Ким М.К., Ким JC (февраль 2008). «Дигидротестостерон-индуцируемый диккопф 1 из облысевших клеток дермального сосочка вызывает апоптоз в фолликулярных кератиноцитах». Журнал следственной дерматологии . 128 (2): 262–9. DOI : 10.1038 / sj.jid.5700999 . PMID 17657240 .
^ Квак MH, Ahn JS Ким М.К., Ким JC, Sung YK (октябрь 2010). «Предотвращаемый эффект L-треоната, метаболита аскорбата, на вызываемое андрогенами облысение посредством подавления индуцированной дигидротестостероном экспрессии dickkopf-1 в клетках кожных сосочков волос человека» . BMB Reports . 43 (10): 688–92. DOI : 10.5483 / BMBRep.2010.43.10.688 . PMID 21034532 .
^ a b Боонен Р.А., ван Тийн П., Живкович Д. (апрель 2009 г.). «Передача сигналов Wnt при болезни Альцгеймера: вверх или вниз, вот в чем вопрос». Обзоры исследований старения . 8 (2): 71–82. DOI : 10.1016 / j.arr.2008.11.003 . PMID 19101658 . S2CID 24424543 .
^ a b c Хуан И, Лю Л., Лю А. (сентябрь 2018 г.). «Диккопф-1: современные знания и родственные болезни». Науки о жизни . 209 : 249–254. DOI : 10.1016 / j.lfs.2018.08.019 . PMID 30102902 . S2CID 51974340 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Феди П., Бафико А., Нието Сориа А., Берджесс У.Х., Мики Т., Боттаро Д.П. и др. (Июль 1999 г.). «Выделение и биохимическая характеристика гомолога Dkk-1 человека, нового ингибитора передачи сигналов Wnt млекопитающих» . Журнал биологической химии . 274 (27): 19465–72. DOI : 10.1074 / jbc.274.27.19465 . PMID 10383463 . S2CID 39562013 .
Крупник В.Е., Шарп Д.Д., Цзян К., Робисон К., Чикеринг Т.В., Амаравади Л. и др. (Октябрь 1999 г.). «Функциональное и структурное разнообразие человеческого семейства генов Dickkopf». Джин . 238 (2): 301–13. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (99) 00365-0 . PMID 10570958 .
Ресслер Э, Ду И, Глинка А, Дутра А, Нирс С, Мюнке М (2000). «Геномная структура, расположение хромосом и анализ человеческого гена индуктора DKK1 как кандидата на голопрозэнцефалию» . Цитогенетика и клеточная генетика . 89 (3–4): 220–4. DOI : 10.1159 / 000015618 . PMID 10965128 . S2CID 22763213 .
Мао Б., Ву В., Ли Ю., Хоппе Д., Станнек П., Глинка А., Нирс С. (май 2001 г.). «Белок 6, связанный с рецептором ЛПНП, является рецептором для белков Диккопфа». Природа . 411 (6835): 321–5. Bibcode : 2001Natur.411..321M . DOI : 10.1038 / 35077108 . PMID 11357136 . S2CID 4323027 .
Семенов М.В., Тамай К., Бротт Б.К., Кюль М., Сокол С., Хе Икс (июнь 2001 г.). «Индуктор головы Dickkopf-1 является лигандом корецептора Wnt LRP6». Текущая биология . 11 (12): 951–61. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (01) 00290-1 . PMID 11448771 . S2CID 15702819 .
Цорн AM (август 2001 г.). «Передача сигналов Wnt: антагонистические Dickkopfs». Текущая биология . 11 (15): R592-5. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (01) 00360-8 . PMID 11516963 . S2CID 14970864 .
Шоу Дж., Али-Осман Ф., Мултани А.С., Патак С., Феди П., Шривенугопал К.С. (январь 2002 г.). «Человеческий Dkk-1, ген, кодирующий антагонист Wnt, отвечает на повреждение ДНК, и его сверхэкспрессия повышает чувствительность опухолевых клеток мозга к апоптозу после повреждения ДНК алкилированием» . Онкоген . 21 (6): 878–89. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205138 . PMID 11840333 .
Мао Б., Ву В., Дэвидсон Дж., Мархольд Дж., Ли М., Мехлер Б.М. и др. (Июнь 2002 г.). «Белки Кремена представляют собой рецепторы Диккопфа, которые регулируют передачу сигналов Wnt / бета-катенина». Природа . 417 (6889): 664–7. Bibcode : 2002Natur.417..664M . DOI : 10.1038 / nature756 . PMID 12050670 . S2CID 4418943 .
Aguilera O, Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Herranz M, Espada J и др. (Июль 2006 г.). «Эпигенетическая инактивация гена антагониста Wnt DICKKOPF-1 (DKK-1) при колоректальном раке человека» . Онкоген . 25 (29): 4116–21. DOI : 10.1038 / sj.onc.1209439 . PMID 16491118 .
Бротт Б.К., Сокол С.Ю. (сентябрь 2002 г.). «Регулирование передачи сигналов Wnt / LRP отдельными доменами белков Dickkopf» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (17): 6100–10. DOI : 10.1128 / MCB.22.17.6100-6110.2002 . PMC 133995 . PMID 12167704 .
Грегори Калифорния, Сингх Х., Перри А.С., Прокоп DJ (июль 2003 г.). «Ингибитор передачи сигналов Wnt dickkopf-1 необходим для повторного входа в клеточный цикл взрослых стволовых клеток человека из костного мозга» . Журнал биологической химии . 278 (30): 28067–78. DOI : 10.1074 / jbc.M300373200 . PMID 12740383 .
Тиан Э., Чжан Ф., Уокер Р., Расмуссен Э., Ма И., Барлоги Б., Шонесси Д. Д. (декабрь 2003 г.). «Роль Wnt-сигнального антагониста DKK1 в развитии остеолитических поражений при множественной миеломе». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (26): 2483–94. DOI : 10.1056 / NEJMoa030847 . PMID 14695408 .
Ямагути Ю., Итами С., Ватабе Х., Ясумото К., Абдель-Малек З.А., Кубо Т. и др. (Апрель 2004 г.). «Мезенхимно-эпителиальные взаимодействия в коже: повышенная экспрессия dickkopf1 ладонно-подошвенными фибробластами подавляет рост и дифференцировку меланоцитов» . Журнал клеточной биологии . 165 (2): 275–85. DOI : 10,1083 / jcb.200311122 . PMC 2172049 . PMID 15117970 .
Карикасол А., Копани А., Карачи Ф., Ароника Е., Роземуллер А. Дж., Карузо А. и др. (Июнь 2004 г.). «Индукция Dickkopf-1, отрицательного модулятора пути Wnt, связана с дегенерацией нейронов в мозге Альцгеймера» . Журнал неврологии . 24 (26): 6021–7. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1381-04.2004 . PMC 6729239 . PMID 15229249 .
Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A и др. (Июль 2004 г.). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека» . Геномные исследования . 14 (7): 1324–32. DOI : 10.1101 / gr.2334104 . PMC 442148 . PMID 15231748 .
Zhang Z, Henzel WJ (октябрь 2004 г.). «Прогнозирование сигнального пептида на основе анализа экспериментально подтвержденных сайтов расщепления» . Белковая наука . 13 (10): 2819–24. DOI : 10.1110 / ps.04682504 . PMC 2286551 . PMID 15340161 .
Ниида А., Хироко Т., Касаи М., Фурукава Ю., Накамура Ю., Сузуки Ю. и др. (Ноябрь 2004 г.). «DKK1, негативный регулятор передачи сигналов Wnt, является мишенью пути бета-катенин / TCF» . Онкоген . 23 (52): 8520–6. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207892 . PMID 15378020 .
Ли AY, He B, You L, Xu Z, Mazieres J, Reguart N и др. (Октябрь 2004 г.). «Dickkopf-1 противодействует передаче сигналов Wnt независимо от бета-катенина в мезотелиоме человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 323 (4): 1246–50. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.09.001 . PMID 15451431 .
