Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
XRCC4
Белок XRCC4 PDB 1fu1.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1FU1 , 1IK9 , 3II6 , 3MUD , 3Q4F , 3RWR , 3SR2 , 3W03 , 4XA4 , 5CHX , 5CJ0 , 5CJ4 , 5E50

Идентификаторы
ПсевдонимыXRCC4 , SSMED, восстановление с помощью рентгеновских лучей, дополняющее дефектную репарацию в клетках китайского хомячка 4, перекрестное восстановление с помощью рентгеновских лучей 4
Внешние идентификаторыOMIM : 194363 MGI : 1333799 HomoloGene : 2555 GeneCards : XRCC4
Расположение гена ( человек )
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человека) [1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение XRCC4
Геномное расположение XRCC4
Группа5q14.2Начинать83 077 498 п.н. [1]
Конец83 353 787 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 13 (мышь)
Chr.Хромосома 13 (мышь) [2]
Хромосома 13 (мышь)
Геномное расположение XRCC4
Геномное расположение XRCC4
Группа13 | 13 C3Начинать89 774 027 п.н. [2]
Конец90 089 608 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК




Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• связывание ДНК
• лигазы активность
• протеин С-конец связывания
• GO: 0001948 связывание белка
• связывание белка идентичны
Сотовый компонент• цитозоль
• нуклеоплазма
• ДНК-зависимый комплекс протеинкиназа-ДНК-лигаза 4
• комплекс ДНК-лигаза IV
• комплекс негомологичного соединения концов
• конденсированная хромосома
• ядро
Биологический процесс• рекомбинация ДНК
• клеточный ответ на ион лития
• клеточный ответ на стимул повреждения ДНК
• установление интегрированной провирусной латентности
• лигирование ДНК, участвующее в репарации ДНК
• положительное регулирование активности лигазы
• репарация двухцепочечных разрывов посредством негомологичного соединения концов
• ответ на X- луч
• репарация двухцепочечных разрывов
• репарация ДНК
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7518

108138

Ансамбль

ENSG00000152422

ENSMUSG00000021615

UniProt

Q13426

Q924T3

RefSeq (мРНК)

NM_003401
NM_022406
NM_022550
NM_001318012
NM_001318013

NM_028012

RefSeq (белок)
NP_001304941
NP_001304942
NP_003392
NP_071801
NP_072044

NP_071801.1
NP_001304941.1
NP_001304942.1

NP_082288

Расположение (UCSC)Chr 5: 83.08 - 83.35 МбChr 13: 89.77 - 90.09 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

ДНК - белок , ремонт XRCC4 также известный как рентгеновская ремонт кросс-4 в дополнение белка или XRCC4 является белком , который в организме человека кодируется XRCC4 гена . Помимо людей, белок XRCC4 также экспрессируется во многих других многоклеточных животных , грибах и растениях . [5] Рентгеновский ремонт кросс-белок , дополняя 4 является одним из нескольких ключевых белков , вовлеченных в негомологичном конце присоединения (NHEJ) пути к ремонту ДНК двойных разрывам ДНК (DSBs). [6] [7] [8]

Для успешного завершения NHEJ требуются два основных компонента. Первый компонент представляет собой кооперативное связывание и фосфорилирование из Артемиды в каталитической субъединицы ДНК-зависимой протеинкиназы ( ДНК-PKCS ). Artemis расщепляет концы поврежденной ДНК, чтобы подготовить ее к лигированию . Второй компонент включает связывание ДНК с ДНК- лигазой IV ( LigIV ) посредством XRCC4 с помощью Cernunnos-XLF . ДНК-PKcs и XRCC4 прикреплены к гетеродимеру Ku70 / Ku80 , который связан с концами ДНК. [9]

Поскольку XRCC4 является ключевым белком, который обеспечивает взаимодействие LigIV с поврежденной ДНК и, следовательно, лигирование концов, было обнаружено, что мутации в гене XRCC4 вызывают эмбриональную летальность у мышей и ингибирование развития и иммунодефицит у людей. [9] Кроме того, определенные мутации в гене XRCC4 связаны с повышенным риском рака. [10]

Двухрядные разрывы [ править ]

Основная статья: двухрядные разрывы

DSB в основном вызываются свободными радикалами, генерируемыми ионизирующим излучением в окружающей среде и побочными продуктами, которые постоянно выделяются во время клеточного метаболизма. DSB, которые не восстанавливаются эффективно, могут привести к потере важных генов, кодирующих белок, и регуляторных последовательностей, необходимых для экспрессии генов, необходимых для жизни клетки. [8] [11] DSB, которые не могут полагаться на недавно скопированную сестринскую хромосому, генерируемую репликацией ДНК, чтобы заполнить пробел, будут переходить в путь NHEJ. Этот метод восстановления очень важен, поскольку он является крайней мерой для предотвращения потери длинных участков хромосомы. [8] [12] NHEJ также используется для восстановления DSB, образовавшихся во время рекомбинации V (D) J.когда участки генов перестраиваются для создания уникальных антигенсвязывающих сайтов антител и Т-клеточных рецепторов. [8]

Источники повреждения ДНК [ править ]

Повреждение ДНК происходит очень часто и возникает в результате воздействия множества экзогенных и эндогенных генотоксических источников. [11] Одно из них включает ионизирующее излучение , такое как γ-излучение и рентгеновские лучи , которые ионизируют группы дезоксирибозы в основной цепи ДНК и могут индуцировать DSB. [8] Активные формы кислорода, АФК , такие как супероксид (O 2 - • ), пероксид водорода (H 2 O 2 ), гидроксильные радикалы (HO • ) и синглетный кислород ( 1 O 2).), также могут производить DSB в результате ионизирующего излучения, а также естественных клеточных метаболических процессов. [13] DSB также могут быть вызваны действием ДНК-полимеразы при попытке реплицировать ДНК через разрыв, который был введен в результате повреждения ДНК. [8] [11]

Последствия DSB [ править ]

Существует много типов повреждений ДНК , но особенно опасны DSB, поскольку обе нити полностью отделены от остальной хромосомы . Если эффективный механизм репарации не существует, концы ДНК могут в конечном итоге разрушиться, что приведет к необратимой потере последовательности. [8] Двухцепочечный разрыв в ДНК также препятствует продолжению репликации , что приводит к неполной копии этой специфической хромосомы , нацеленной на апоптоз клетки . Как и все повреждения ДНК, DSB могут вносить новые мутации, которые в конечном итоге могут привести к раку . [8] [11]

Способы ремонта DSB [ править ]

Есть два метода восстановления DSB в зависимости от того, когда происходит повреждение во время митоза . [6] Если DSB происходит после того, как репликация ДНК завершила продолжающуюся S-фазу клеточного цикла , путь репарации DSB будет использовать гомологичную рекомбинацию путем спаривания с вновь синтезированной дочерней цепью для восстановления разрыва. Однако, если DSB генерируется до синтеза сестринской хромосомы, то требуемая матричная последовательность будет отсутствовать. [8] В этом случае путь NHEJ обеспечивает решение для восстановления разрыва и является основной системой, используемой для восстановления DSB у людей и многоклеточных эукариот. [6] [8][9] [13] Во время NHEJ очень короткие участки комплементарной ДНК, по 1 п.н. или более за раз, гибридизуются вместе, а выступающие части удаляются. В результате эта конкретная область генома навсегда теряется, и удаление может привести к раку и преждевременному старению. [8] [12]

Свойства [ править ]

Ген и белок [ править ]

Ген XRCC4 человека расположен на хромосоме 5 , а именно на 5q14.2. Этот ген содержит восемь экзонов и три варианта транскрипта мРНК , которые кодируют две разные изоформы белка . Вариант транскрипта 1, мРНК, RefSeq NM_003401.3, имеет длину 1688 п.н. и является самым коротким из трех вариантов. По сравнению с вариантом 2 отсутствует короткая последовательность в 3'- кодирующей области . Изоформа 1 содержит 334 аминокислоты . Вариант транскрипта 2, мРНК RefSeq NM_022406, имеет длину 1694 п.н. и кодирует самую длинную изоформу 2, которая содержит 336 аминокислот.. Вариант транскрипта 3, RefSeq NM_022550.2, имеет длину 1735 п.н. и является самым длинным, но он также кодирует ту же изоформу 1, что и вариант 1. Он содержит дополнительную последовательность в 5'UTR транскрипта мРНК и не имеет короткой последовательности в кодирующая область 3 ' по сравнению с вариантом 2. [14]

Структура [ править ]

XRCC4
Идентификаторы
СимволXRCC4
PfamPF06632
ИнтерПроIPR010585
SCOP21fu1 / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Белок XRCC4 представляет собой тетрамер , по форме напоминающий гантель, состоящую из двух глобулярных концов, разделенных длинной тонкой ножкой. Тетрамер состоит из двух димеров , и каждый димер состоит из двух одинаковых субъединиц . Первая субъединица (L) содержит аминокислотные остатки 1-203 и имеет более длинный стержень, чем вторая субъединица (S), которая содержит остатки 1-178.

Глобулярные N-концевые домены каждой субъединицы идентичны. Они состоят из двух антипараллельных бета-листов, которые обращены друг к другу в форме бета-сэндвича (то есть «сплющенной» бета-бочки ) и разделены двумя альфа-спиралями с одной стороны. N-конец начинается с одного бета-листа, состоящего из нитей 1, 2, 3 и 4, за которым следует мотив спираль-поворот-спираль из двух альфа-спиралей, αA и αB, который продолжается в цепи 5, 6, 7, и заканчивается одним альфа-спиральным стержнем на С-конце. αA и αB перпендикулярны друг другу, и поскольку один конец αB частично вставлен между двумя бета-листами, это заставляет их расширяться друг от друга. Бета-сэндвич-структура удерживается вместе за счет трех водородных связей между антипараллельными нитями 4 и 7 и одной водородной связи между нитями 1 и 5.

Два спиральных стебля между субъединицами L и S переплетаются с одним левосторонним кроссовером в спиральную катушку наверху, рядом с шаровидными доменами, образующими конфигурацию пальмового дерева. Эта область взаимодействует с двумя альфа-спиралями второго димера в противоположной ориентации, образуя пучок из четырех спиралей и тетрамер в форме гантели. [15]

Посттрансляционные модификации [ править ]

Для того , чтобы XRCC4 быть поглощенным из цитоплазмы в ядро , чтобы восстановить DSB во NHEJ или полной V (D) J рекомбинации , пост-трансляционной модификации в лизина 210 с небольшим убиквитина о связанных модификатора (SUMO), или сумоилирования , требуется. SUMO модификация различных видов ремонтных белков ДНК может быть найдена в топоизомеразах , основание иссечения гликозилазной TDG, Ku70 / 80, и BLM хеликаз . Обычно обнаруживается, что целью модификации SUMO является обычный консервативный мотив, ΨKXE (где Ψ - объемная гидрофобная аминокислота.). В случае белка XRCC4 консенсусной последовательностью, окружающей лизин 210, является IKQE. Клетки яичника китайского хомячка , CHO, которые экспрессируют мутированную форму XRCC4 по K210, не могут быть модифицированы с помощью SUMO, не могут рекрутироваться в ядро ​​и вместо этого накапливаются в цитоплазме. Кроме того, эти клетки чувствительны к излучению и не могут успешно завершить рекомбинацию V (D) J. [7]

Взаимодействия [ править ]

Взаимодействие XRCC4 с другими компонентами комплекса NHEJ

После генерации DSB белки Ku будут перемещаться по цитоплазме, пока не найдут место разрыва и не свяжутся с ним. [16] Ku рекрутирует XRCC4 и Cer-XLF, и оба этих белка взаимодействуют кооперативно друг с другом через определенные остатки, образуя комплекс нуклеопротеиновых пор, который оборачивается вокруг ДНК. Cer-XLF представляет собой гомодимер, который очень похож на XRCC4 по структуре и размеру его N-концевых и C-концевых доменов. Остатки аргинина 64, лейцина 65 и лейцина 115 в Cer-XLF взаимодействуют с лизинами 65 и 99 в XRCC4 в пределах их N-концевых доменов. Вместе они образуют пучок нитей, который чередуется вокруг ДНК. Гипер-фосфорилирование C-концевых альфа-спиральных доменов XRCC4 с помощью DNA-PKcs облегчает это взаимодействие. Димер XRCC4 связывается со вторым димером на соседней цепи ДНК, чтобы создать тетрамер для связывания ДНК на ранней стадии в NHEJ. Перед лигированием Lig IV связывается с C-концевой ножкой XRCC4 в месте разрыва и замещает второй димер XRCC4. [9] Домен BRCT2 Lig IV водородными связями с XRCC4 в этом домене через несколько остатков и вводит перегиб в двух концах альфа-спирали. Спираль-петля-спираль зажим соединен с BRCT-линкер также делает обширные контакты. [17]

Механизм [ править ]

NHEJ [ править ]

Процесс NHEJ включает XRCC4 и ряд прочно связанных белков, действующих совместно для восстановления DSB. Система начинается со связывания одного гетеродимерного белка Ku70 / 80 с каждым концом DSB, чтобы поддерживать их близко друг к другу при подготовке к лигированию и предотвращать их деградацию. [8] [18] Ku70 / 80 затем изолирует одну каталитическую субъединицу ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-PKcs) с концами ДНК, чтобы обеспечить связывание белка Artemis с одним концом каждой ДНК-PKcs. [8] [9] [17] Один конец ДНК-PKcs соединяется для стабилизации близости DSB и позволяет гибридизоваться очень коротким областям комплементарности ДНК. [8] [9] ДНК-PKcs затем фосфорилируетArtemis на серин / треонин для активации его экзонуклеазной активности и расщепления нуклеотидов в однонитевых хвостах, которые не гибридизуются в направлении от 5 'к 3'. [8] [17] Два белка XRCC4 посттрансляционно модифицируются для распознавания и локализации в Ku70 / 80 (5). Два белка XRCC4 димеризуются вместе и связываются с Ku70 / 80 на концах цепей ДНК, способствуя лигированию. XRCC4 затем образует прочный комплекс с ДНК-лигазой IV, LigIV, который усиливается Cernunnos XRCC4-подобным фактором, Cer-XLF. [9] [17] Cer-XLF связывается только с XRCC4 без прямого взаимодействия с LigIV. Затем LigIV соединяет концы ДНК, катализируя ковалентную фосфодиэфирную связь . [8] [17]

V (D) J рекомбинация [ править ]

Рекомбинация V (D) J представляет собой перестройку нескольких отдельных генных сегментов в ДНК зародышевой линии для получения уникальных белковых доменов иммунных клеток , В-клеток и Т-клеток , которые будут специфически распознавать чужеродные антигены, такие как вирусы , бактерии и патогенные микроорганизмы. эукариоты. В-клетки продуцируют антитела , которые секретируются в кровоток, а Т-клетки продуцируют рецепторы, которые после трансляции транспортируются во внешний липидный бислой.ячейки. Антитела состоят из двух легких и двух тяжелых цепей. Сайт связывания антигена состоит из двух вариабельных областей, VL и VH. Остальная часть структуры антитела состоит из константных областей, CL, CH, CH2 и CH3. Локус Каппа у мыши кодирует легкую цепь антитела и содержит приблизительно 300 генных сегментов для вариабельной области V, четыре сегмента J, чем кодируют короткую область белка и один константный сегмент С. Чтобы получить легкую цепь с одним уникальным типом VL, когда B-клетки дифференцируются, ДНК перестраивается, чтобы включить уникальную комбинацию сегментов V и J. Сплайсинг РНК соединяет рекомбинированную область с сегментом C. Ген тяжелой цепи также содержит множество сегментов разнообразия, D, и множество константных сегментов, Cμ, Cδ, Cγ, Cε, Cα. Рекомбинацияпроисходит в специфической области гена, которая расположена между двумя консервативными последовательностями, называемыми сигнальными последовательностями рекомбинации. Каждый мотив фланкирован последовательностью 7 п.н. и 9 п.н., которая разделена спейсером 12 п.н., называемым классом 1, или спейсером 23 п.н., называемым классом 2. Рекомбиназа, состоящая из субъединиц RAG1 и RAG2, всегда расщепляет между этими двумя сайтами. В результате расщепления образуются две шпильки для сегментов V и J, соответственно, и некодирующая область теперь отделена от сегментов V и J посредством DSB. Кодирующая область шпильки проходит через процесс NHEJ, где закрытый конец отщепляется и восстанавливается. Некодирующая область циркулирует и ухудшается. [6] [8] Таким образом, NHEJ также важен для развития иммунной системы благодаря своей роли в рекомбинации V (D) J. [19]

Патология [ править ]

Недавние исследования показали связь между XRCC4 и потенциальной восприимчивостью к различным патологиям. Наиболее часто наблюдается связь между мутациями XRCC4 и восприимчивостью к раку, например, раку мочевого пузыря, раку груди и лимфомам. Исследования также указали на потенциальную связь между мутацией XRCC4 и эндометриозом. В этом отношении также изучается аутоиммунитет. Связь между мутациями XRCC4 и некоторыми патологиями может обеспечить основу для диагностических биомаркеров и, в конечном итоге, для потенциальной разработки новых терапевтических средств.

Восприимчивость к раку [ править ]

Полиморфизм XRCC4 был связан с риском предрасположенности к таким видам рака , как рак мочевого пузыря , [20] рак груди , [21] рак простаты , гепатоцеллюлярная карцинома , лимфомы и множественная миелома . [22] В отношении рака мочевого пузыря, например, связь между XRCC4 и риском предрасположенности к раку была основана на гистологических исследованиях вариантов генов XRCC4 и XRCC3 и их возможной связи с риском развития уротелиального рака мочевого пузыря в больницах. . Связь с риском восприимчивости к раку уротелия мочевого пузыря была показана для XRCC4, но не для XRCC3 [20] Что касается рака груди, связь с «повышенным риском рака груди» была основана на исследовании функциональных полиморфизмов гена XRCC4, проведенном в связи с метаанализом пяти исследований случай-контроль. [21] Существует также по крайней мере одно гистологическое исследование случай-контроль в больницах, показывающее, что полиморфизм XRCC4 может иметь «влияние» на предрасположенность к раку простаты. [23] Условная (опосредованная CD21 cre) делеция гена XRCC4 NHEJ в периферических В-клетках мыши с дефицитом p53 приводила к поверхностным Ig-отрицательным В-клеточным лимфомам, и эти лимфомы часто имели «реципрокную хромосомную транслокацию», сливающую IgH с Мой с(а также имели «большие хромосомные делеции или транслокации» с участием IgK или IgL , при этом IgL «сливался» с онкогенами или с IgH ). [24] XRCC4- и p53-дефицитные pro-B-лимфомы «обычно активируют c-myc путем амплификации гена»; и, кроме того, периферические В-клеточные лимфомы с дефицитом XRCC4 и p53 «обычно эктопически активируют» единственную копию c-myc. [24] Действительно, учитывая наблюдение некоторых, что «ферменты репарации ДНК корректируют повреждения ДНК, вызванные канцерогенами и противоопухолевыми препаратами», [25] не следует удивляться тому, что «SNP в генах репарации ДНК могут играть важную роль. »В предрасположенности к раку. [25] В дополнении к раковым заболеваниям , указанным выше, XRCC4 полиморфизмов были идентифицированы как имеющая потенциальную связь с различным дополнительным раком , такими как рак ротовой полости , рак легкого , рак желудка , и глиомы . [25]

Старение [ править ]

Снижение способности восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК с помощью NHEJ может быть значительным фактором в процессе старения . Ли и др. [26] обнаружили, что у людей эффективность восстановления NHEJ снижается с 16 до 75 лет. Их исследование показало, что снижение экспрессии XRCC4 и других белков NHEJ приводит к возрастному снижению эффективности и точности NHEJ. Они предположили, что возрастное снижение экспрессии XRCC4 может способствовать клеточному старению.

Аутоиммунитет [ править ]

Основываясь на выводах, что (1) несколько полипептидов в пути NHEJ являются «потенциальными мишенями для аутоантител» и (2) «один из аутоиммунных эпитопов в XRCC4 совпадает с последовательностью, которая является связующим звеном для индуцированных излучением регуляторных событий», он Было высказано предположение, что воздействие агентов, вводящих двухцепочечный разрыв ДНК, «может быть одним из факторов», опосредующих аутоиммунные реакции. [27] [28]

Восприимчивость к эндометриозу [ править ]

Было предположение, что «генотипы и аллели, связанные с кодоном 247 * A XRCC4 и промотором XRCC4 -1394 * T ... могут быть связаны с более высокой восприимчивостью и патогенезом эндометриоза». [29]

Возможное использование в качестве биомаркера рака [ править ]

Принимая во внимание возможные ассоциации полиморфизмов XRCC4 с риском предрасположенности к раку (см. Обсуждение выше), XRCC4 можно использовать в качестве биомаркера для скрининга рака , особенно в отношении рака простаты, рака груди и рака мочевого пузыря. [20] Фактически, полиморфизмы XRCC4 были специально идентифицированы как потенциально новые полезные маркеры для «первичной профилактики и противоракового вмешательства» в случае уротелиального рака мочевого пузыря. [20]

Радиосенсибилизация опухолевых клеток [ править ]

Принимая во внимание роль XRCC4 в репарации двухцепочечных разрывов ДНК , была исследована взаимосвязь между нарушенной функцией XRCC4 и радиосенсибилизацией опухолевых клеток. Например, сообщалось, что « РНКи- опосредованное нацеливание на некодирующие и кодирующие последовательности в сообщениях генов репарации ДНК эффективно радиосенсибилизирует опухолевые клетки человека». [30]

Возможная роль в терапии [ править ]

В литературе обсуждалась потенциальная роль XRCC4 в разработке новых терапевтических средств. Например, Wu et al. предположили, что, поскольку ген XRCC4 является «критическим для NHEJ» и «положительно связан с предрасположенностью к раку», некоторые SNP XRCC4, такие как G-1394T (rs6869366) «могут служить общим SNP для обнаружения и прогнозирования различных видов рака. (пока что для рака груди, желудка и простаты ...) "; и, хотя необходимы дальнейшие исследования, «они могут служить кандидатами в мишени для персонализированных противораковых препаратов». [25] Также упоминалась возможность выявления эндометриоза на этом основании, и это также может привести к возможной разработке методов лечения. [25] [29] При оценке дополнительных возможностей противоопухолевого лечения Wu et al . также прокомментировал важность «совместного лечения агентов, повреждающих ДНК, и радиации». [25] В частности, Wu et al . отметили, что «баланс между повреждением ДНК и способностью механизмов репарации ДНК определяет окончательный терапевтический результат» и «способность раковых клеток завершить механизмы репарации ДНК важна для терапевтической устойчивости и отрицательно влияет на терапевтическую эффективность», и, таким образом, теоретизировал что «[p] хармакологическое ингибирование недавно обнаруженных мишеней репарации ДНК с помощью нескольких низкомолекулярных соединений ... может усилить цитотоксичность противоопухолевых агентов». [25]

Первоначальная микроцефальная карликовость [ править ]

У людей мутации в гене XRCC4 вызывают микроцефальную примордиальную карликовость, фенотип, характеризующийся выраженной микроцефалией, лицевым дисморфизмом, задержкой в ​​развитии и низким ростом. [31] Хотя разнообразие иммуноглобулиновых соединений нарушено, эти люди не проявляют узнаваемого иммунологического фенотипа. [31] [32] В отличие от людей с мутацией LIG4, панцитопения, приводящая к недостаточности костного мозга, не наблюдается у людей с дефицитом XRCC4. [32] На клеточном уровне нарушение XRCC4 вызывает гиперчувствительность к агентам, которые вызывают двухцепочечные разрывы, дефектную репарацию двухцепочечных разрывов и усиление апоптоза после индукции повреждения ДНК. [31]

Антитела против XRCC4 [ править ]

Были разработаны антитела против XRCC4, включая фосфоспецифические антитела к pS260 и pS318 в XRCC4. [33] [34] Антитела к XRCC4 могут иметь множество применений, включая использование в иммуноанализах для проведения исследований в таких областях, как повреждение и восстановление ДНК, негомологичное соединение концов, факторы транскрипции, эпигенетика и ядерная передача сигналов. [34] [35]

История [ править ]

Исследования, проведенные в 1980-х годах, показали, что мутант клеток яичника китайского хомячка (СНО), названный XR-1, был «чрезвычайно чувствителен» к гибели гамма-лучами во время G1-части клеточного цикла, но в тех же исследованиях: показали «почти нормальную устойчивость» к повреждению гамма-излучением во время поздней S-фазы; [36], и в ходе этого исследования чувствительность XR-1 к клеточному циклу коррелировала с его неспособностью восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, вызванные ионизирующим излучением и рестрикционными ферментами. [36] [37] [38] В частности, в исследовании с использованием гибридов соматических клеток XR-1 клеток и человеческих фибробластов Giaccia et al. (1989) показали, что мутация XR-1 была рецессивной мутацией; [38] и в продолжение этой работы Giaccia et al. (1990) провели дальнейшие исследования по изучению мутации XR-1 (снова с использованием гибридов соматических клеток, образованных между XR-1 и человеческими фибробластами) и смогли сопоставить человеческий комплементарный ген с хромосомой 5 с помощью анализа сегрегации хромосом. [39] Giaccia et al. Предварительно присвоили этому человеческому гену название «XRCC4» (сокращение от «рентген-комплементарный ген 4 китайского хомячка») и определили, что (а) недавно названный ген XRCC4 биохимически восстановил дефект хомяка до нормальные уровни устойчивости к гамма-излучению и блеомицину и (б) ген XRCC4 восстановили способность восстанавливать ДНК DSB. [39] Основываясь на этих выводах, Giaccia et al.предположили, что XRCC4 - как единственный ген »отвечает за фенотип XR-1. [39]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000152422 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021615 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ↑ West CE, Waterworth WM, Jiang Q, Bray CM (октябрь 2000 г.). «ДНК-лигаза IV арабидопсиса индуцируется гамма-облучением и взаимодействует с гомологом Arabidopsis белка репарации двухцепочечных разрывов XRCC4» . Завод Дж . 24 (1): 67–78. DOI : 10.1046 / j.1365-313x.2000.00856.x . PMID 11029705 . 
  6. ^ a b c d Оксенич В., Кумар В., Лю X, Гуо С., Швер Б., Жа С., Альт FW (февраль 2013 г.). «Функциональная избыточность между факторами репарации ДНК XLF и DNA-PKcs в рекомбинации V (D) J и негомологичном соединении концов ДНК» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 110 (6): 2234–9. Bibcode : 2013PNAS..110.2234O . DOI : 10.1073 / pnas.1222573110 . PMC 3568359 . PMID 23345432 .  
  7. ^ a b Юрченко В., Сюэ З., Садофский М.Дж. (март 2006 г.). «Модификация SUMO человеческого XRCC4 регулирует его локализацию и функцию в репарации двухцепочечных разрывов ДНК» . Мол. Клетка. Биол . 26 (5): 1786–94. DOI : 10.1128 / MCB.26.5.1786-1794.2006 . PMC 1430232 . PMID 16478998 .  
  8. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д Уотсон, Джеймс (2008). Молекулярная биология гена . Нью-Йорк: Лаборатория издательства Колд-Спринг-Харбор. С. 148, 265–278. ISBN 978-0-8053-9592-1.
  9. ^ Б с д е е г Andres С.Н., Vergnes А, D Ристич, Вимэн С, Modesti М, М Junop (февраль 2012). «Комплекс XRCC4-XLF человека связывает ДНК» . Nucleic Acids Res . 40 (4): 1868–78. DOI : 10.1093 / NAR / gks022 . PMC 3287209 . PMID 22287571 .  
  10. ^ Шао Н, Цзян Вайоминг, Цяо Д., Чжан С.Г., Ву И, Чжан XX, Хуа LX, Дин И, Фэн Н.Х. (2012). «Обновленный мета-анализ полиморфизма XRCC4 и риска рака на основе 31 исследования случай-контроль». Биомарк рака . 12 (1): 37–47. DOI : 10.3233 / CBM-120292 . PMID 23321468 . 
  11. ^ a b c d Де Бонт Р., ван Ларебеке Н. (май 2004 г.). «Эндогенное повреждение ДНК у человека: обзор количественных данных» . Мутагенез . 19 (3): 169–85. DOI : 10,1093 / mutage / geh025 . PMID 15123782 . 
  12. ^ a b Lieber MR, Lu H, Gu J, Schwarz K (январь 2008 г.). «Гибкость в порядке действия и в энзимологии нуклеазы, полимеразы и лигазы соединения негомологичных концов ДНК позвоночных: актуальность для рака, старения и иммунной системы» . Cell Res . 18 (1): 125–33. DOI : 10.1038 / cr.2007.108 . PMID 18087292 . 
  13. ^ a b Рейнольдс П., Андерсон Дж. А., Харпер СП, Хилл М. А., Ботчвей SW, Паркер А. В., О'Нил П. (ноябрь 2012 г.). «Динамика Ku70 / 80 и ДНК-PKcs в DSB, индуцированных ионизирующим излучением, зависит от сложности повреждения» . Nucleic Acids Res . 40 (21): 10821–31. DOI : 10.1093 / NAR / gks879 . PMC 3510491 . PMID 23012265 .  
  14. ^ "Ген Entrez: XRCC4 рентгеновское восстановление, дополняющее дефектное восстановление в клетках китайского хомячка 4" .
  15. ^ Junop МС, Modesti М, Гуарне А, Ghirlando R, Геллерт М, Ян Вт (ноябрь 2000 года). «Кристаллическая структура белка репарации ДНК Xrcc4 и значение для соединения концов» . EMBO J . 19 (22): 5962–70. DOI : 10.1093 / emboj / 19.22.5962 . PMC 305814 . PMID 11080143 .  
  16. ^ Мари П.О., Флореа Б.И., Персенгиев С.П., Веркаик Н.С., Брюггенвирт HT, Модести М., Джилья-Мари Г., Безстарости К., Деммерс Дж.А., Людер TM, Хаутсмюллер А.Б., ван Гент, округ Колумбия (декабрь 2006 г.). «Для динамической сборки комплексов соединения концов необходимо взаимодействие Ku70 / 80 и XRCC4» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (49): 18597–602. Bibcode : 2006PNAS..10318597M . DOI : 10.1073 / pnas.0609061103 . PMC 1693708 . PMID 17124166 .  
  17. ^ а б в г д Ву П. Я., Фрит П., Мисала С., Довилье С., Модести М., Андрес С. Н., Хуанг Й., Секигучи Дж., Калсу П., Саллес Б., Юноп М. «Структурное и функциональное взаимодействие между белками репарации ДНК человека, ДНК-лигазой IV и XRCC4» . Мол. Клетка. Биол . 29 (11): 3163–72. DOI : 10.1128 / MCB.01895-08 . PMC 2682001 . PMID 19332554 .  
  18. ^ Лодиш, Harvey (2013). Молекулярная клеточная биология . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 1060–1061, 1068–1076. ISBN 978-1-4292-3413-9.
  19. ^ Поплавский Т, Stoczyńska Е, Błasiak J (2009). «[Негомологичное соединение концов ДНК - новые белки, новые функции, новые механизмы]». Postepy Biochem. (по польски). 55 (1): 36–45. PMID 19514464 . 
  20. ^ a b c d Миттал Р.Д., Гангвар Р., Мандал Р.К., Шривастава П., Ахирвар Д.К. (февраль 2012 г.). «Варианты генов XRCC4 и XRCC3 и их связь с риском развития уротелиального рака мочевого пузыря». Мол. Биол. Rep . 39 (2): 1667–75. DOI : 10.1007 / s11033-011-0906-z . PMID 21617942 . S2CID 15164549 .  
  21. ^ а б Чжоу LP, Луан Х, Донг XH, Джин GJ, Ма DL, Шан Х (2012). «Ассоциация функциональных полиморфизмов гена XRCC4 с риском рака груди: метаанализ» . Азиатский пак. J. Cancer Prev . 13 (7): 3431–6. DOI : 10,7314 / APJCP.2012.13.7.3431 . PMID 22994773 . 
  22. ^ Cifci S, Ильмаз М, Pehlivan М, Т Север, Окан В, Pehlivan S (ноябрь 2011 года). «Полиморфизм генов репарации ДНК при множественной миеломе: нет ассоциации с полиморфизмом XRCC1 (Arg399Gln), но полиморфизмы XRCC4 (VNTR в интроне 3 и G-1394T) и XPD (Lys751Gln) связаны с заболеванием у турецких пациентов». Гематология . 16 (6): 361–7. DOI : 10.1179 / 102453311X13127324303399 . PMID 22183071 . S2CID 45344195 .  
  23. Перейти ↑ Mandal RK, Singh V, Kapoor R, Mittal RD (май 2011 г.). «Влияют ли полиморфизмы XRCC4 на предрасположенность к раку простаты у населения Северной Индии?». Биомаркеры . 16 (3): 236–42. DOI : 10.3109 / 1354750X.2010.547599 . PMID 21506695 . S2CID 43551117 .  
  24. ^ a b Wang JH, Alt FW, Gostissa M, Datta A, Murphy M, Алимжанов MB, Coakley KM, Rajewsky K, Manis JP, Yan CT (декабрь 2008 г.). «Онкогенная трансформация в отсутствие Xrcc4 нацелена на периферические В-клетки, которые подверглись редактированию и переключению» . J. Exp. Med . 205 (13): 3079–90. DOI : 10,1084 / jem.20082271 . PMC 2605230 . PMID 19064702 .  
  25. ^ a b c d e f g Wu CN, Liang SY, Tsai CW, Bau DT (ноябрь 2008 г.). «Роль XRCC4 в канцерогенезе и открытии противораковых лекарств». Недавние открытия Pat Anticancer Drug Discov . 3 (3): 209–19. DOI : 10.2174 / 157489208786242304 . PMID 18991789 . 
  26. ↑ Li Z, Zhang W, Chen Y, Guo W, Zhang J, Tang H, Xu Z, Zhang H, Tao Y, Wang F, Jiang Y, Sun FL, Mao Z (2016). «Нарушение репарации двухцепочечных разрывов ДНК способствует возрастанию геномной нестабильности у людей» . Смерть клетки отличается . 23 (11): 1765–1777. DOI : 10.1038 / cdd.2016.65 . PMC 5071568 . PMID 27391797 .  
  27. ^ Ли KJ, Dong X, Wang J, Takeda Y, Dynan WS (сентябрь 2002). «Идентификация человеческих аутоантител к комплексу ДНК-лигаза IV / XRCC4 и картирование аутоиммунного эпитопа в потенциальную регуляторную область» . J. Immunol . 169 (6): 3413–21. DOI : 10.4049 / jimmunol.169.6.3413 . PMID 12218164 . 
  28. ^ Takeda Y, Dynan WS (ноябрь 2001). «Аутоантитела против белков репарации двухцепочечных разрывов ДНК». Фронт. Biosci . 6 : D1412–22. DOI : 10.2741 / Takeda . PMID 11689355 . S2CID 21179835 .  
  29. ^ a b Hsieh YY, Bau DT, Chang CC, Tsai CH, Chen CP, Tsai FJ (май 2008 г.). «Генотипы, связанные с кодоном 247 * A XRCC4 и промотором -1394 * T XRCC4, но не полиморфизм гена интрона 3 XRCC4, связаны с более высокой восприимчивостью к эндометриозу». Мол. Репродукция. Dev . 75 (5): 946–51. DOI : 10.1002 / mrd.20829 . PMID 18246529 . С2ЦИД 11018 .  
  30. ↑ Zheng Z, Ng WL, Zhang X, Olson JJ, Hao C, Curran WJ, Wang Y (март 2012 г.). «РНКи-опосредованное нацеливание на некодирующие и кодирующие последовательности в сообщениях генов репарации ДНК эффективно радиосенсибилизирует опухолевые клетки человека» . Cancer Res . 72 (5): 1221–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2785 . PMID 22237628 . 
  31. ^ a b c Rosin N, Elcioglu NH, Beleggia F, Isgüven P, Altmüller J, Thiele H, Steindl K, Joset P, Rauch A, Nürnberg P, Wollnik B, Yigit G (апрель 2015 г.). «Мутации в XRCC4 вызывают первичную микроцефалию, низкий рост и повышенную геномную нестабильность» (PDF) . Молекулярная генетика человека . 24 (13): 3708–17. DOI : 10,1093 / HMG / ddv115 . PMID 25839420 .  
  32. ^ a b Мюррей Дж. Э., ван дер Бург М., Эйсперт Х., Кэрролл П., Ву К., Очи Т., Лейтч А., Миллер Е. С., Кисела Б., Джавад А., Боттани А., Бранкати Ф., Каппа М., Кормье-Дайр В., Дешпанде. C, Faqeih EA, Graham GE, Ranza E, Blundell TL, Jackson AP, Stewart GS, Bicknell LS (март 2015 г.). «Мутации в компоненте NHEJ XRCC4 вызывают изначальную карликовость» . Американский журнал генетики человека . 96 (3): 412–24. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2015.01.013 . PMC 4375537 . PMID 25728776 .  
  33. ^ Рой S, Andres С.Н., Vergnes А, Нил JA, Xu Y, Yu Y, Лис-Миллер SP, Junop M, Modesti M, Кроткий K (февраль 2012). «Взаимодействие XRCC4 с XLF требуется для кодирования (но не сигнала) соединения концов» . Nucleic Acids Res . 40 (4): 1684–94. DOI : 10.1093 / NAR / gkr1315 . PMC 3287172 . PMID 22228831 .  
  34. ^ a b «Антитело против XRCC4 - класс ChIP (ab145) | Abcam» . Abcam.; "Антитело XRCC4 | Вестерн | SAB2102728" . Сигма-Олдрич.
  35. ^ Massip L, P Caron, Iacovoni JS, Trouche D, Legube G (август 2010). «Расшифровка пейзажа хроматина, индуцированного вокруг двухцепочечных разрывов ДНК» . Клеточный цикл . 9 (15): 2963–72. DOI : 10.4161 / cc.9.15.12412 . PMID 20714222 . 
  36. ^ a b Джачча А., Вайнштейн Р., Ху Дж., Стамато Т. Д. (сентябрь 1985 г.). «Зависимая от клеточного цикла репарация двухцепочечных разрывов ДНК в чувствительной к гамма-излучению клетке китайского хомячка». Сомат. Cell Mol. Genet . 11 (5): 485–91. DOI : 10.1007 / BF01534842 . PMID 3862244 . S2CID 31533353 .  
  37. ^ Stamato TD, Dipatri A, Giaccia A (август 1988). «Зависимое от клеточного цикла восстановление потенциально летальных повреждений в клетках яичников китайского хомячка XR-1, чувствительных к гамма-излучению». Radiat. Res . 115 (2): 325–33. Bibcode : 1988RadR..115..325S . DOI : 10.2307 / 3577168 . JSTOR 3577168 . PMID 3406371 .  
  38. ^ a b Джачча А.Дж., Ричардсон Э., Денко Н., Стамато Т.Д. (январь 1989 г.). «Генетический анализ мутации XR-1 у гибридов хомяка и человека». Сомат. Cell Mol. Genet . 15 (1): 71–7. DOI : 10.1007 / BF01534671 . PMID 2916163 . S2CID 21199573 .  
  39. ^ a b c Джачча А.Дж., Денко Н., Макларен Р., Мирман Д., Уолдрен С., Харт I, Стамато Т.Д. (сентябрь 1990 г.). «Человеческая хромосома 5 дополняет дефицит восстановления двухцепочечных разрывов ДНК и чувствительность к гамма-излучению варианта XR-1 хомяка» . Являюсь. J. Hum. Genet . 47 (3): 459–69. PMC 1683886 . PMID 1697445 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Либер MR (1999). «Биохимия и биологическое значение соединения негомологичных концов ДНК: важный процесс восстановления в многоклеточных эукариотах» . Гены Клетки . 4 (2): 77–85. DOI : 10.1046 / j.1365-2443.1999.00245.x . PMID  10320474 . S2CID  28371481 .
  • Ли З, Отеврел Т., Гао Й, Ченг Х.Л., Сид Б, Стамато Т.Д., Такчиоли Г.Е., Альт Ф.В. (1996). «Ген XRCC4 кодирует новый белок, участвующий в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и рекомбинации V (D) J» . Cell . 83 (7): 1079–89. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90135-3 . PMID  8548796 .
  • Grawunder U, Wilm M, Wu X, Kulesza P, Wilson TE, Mann M, Lieber MR (1997). «Активность ДНК-лигазы IV, стимулированная образованием комплекса с белком XRCC4 в клетках млекопитающих». Природа . 388 (6641): 492–5. Bibcode : 1997Natur.388..492G . DOI : 10.1038 / 41358 . PMID  9242410 . S2CID  4349909 .
  • Critchlow SE, Bowater RP, Jackson SP (1997). «Белок репарации двухцепочечных разрывов ДНК млекопитающих XRCC4 взаимодействует с ДНК-лигазой IV» . Curr. Биол . 7 (8): 588–98. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (06) 00258-2 . PMID  9259561 .
  • Mizuta R, Cheng HL, Gao Y, Alt FW (1998). «Молекулярно-генетическая характеристика функции XRCC4» . Int. Иммунол . 9 (10): 1607–13. DOI : 10.1093 / intimm / 9.10.1607 . PMID  9352367 .
  • Лебер Р., Мудрый Т.В., Мизута Р., Мик К. (1998). «Продукт гена XRCC4 является мишенью для ДНК-зависимой протеинкиназы и взаимодействует с ней» . J. Biol. Chem . 273 (3): 1794–801. DOI : 10.1074 / jbc.273.3.1794 . PMID  9430729 .
  • Гао Й, Сун Й, Франк К. М., Диккес П., Фудзивара И., Зайдл К. Дж., Секигучи Дж. М., Ратбун Г. А., Сват В., Ван Дж., Бронсон Р. Т., Малинн Б. А., Брайанс М., Чжу С., Чаудхури Дж., Дэвидсон Л., Феррини Р. , Стамато Т., Оркин С.Х., Гринберг М.Э., Альт FW (1999). «Решающая роль белков, соединяющих концы ДНК как в лимфогенезе, так и в нейрогенезе» . Cell . 95 (7): 891–902. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81714-6 . PMID  9875844 .
  • Modesti M, Hesse JE, Gellert M (1999). «Связывание ДНК белка Xrcc4 связано с рекомбинацией V (D) J, но не со стимуляцией активности ДНК-лигазы IV» . EMBO J . 18 (7): 2008–18. DOI : 10.1093 / emboj / 18.7.2008 . PMC  1171285 . PMID  10202163 .
  • Ник МакЭлхинни С.А., Сноуден С.М., Маккарвилл Дж., Рамсден Д.А. (2000). «Ku привлекает комплекс XRCC4-лигаза IV к концам ДНК» . Мол. Клетка. Биол . 20 (9): 2996–3003. DOI : 10.1128 / MCB.20.9.2996-3003.2000 . PMC  85565 . PMID  10757784 .
  • Гао Ю., Фергюсон Д. О., Се В., Манис Дж. П., Секигучи Дж., Фрэнк К. М., Чаудхури Дж., Хорнер Дж., ДеПиньо Р. А., Альт Ф. В. (2000). «Взаимодействие p53 и белка репарации ДНК XRCC4 в онкогенезе, стабильности генома и развитии». Природа . 404 (6780): 897–900. Bibcode : 2000Natur.404..897G . DOI : 10.1038 / 35009138 . PMID  10786799 . S2CID  4321552 .
  • Чен Л., Трухильо К., Сунг П., Томкинсон А.Э. (2000). «Взаимодействие комплекса ДНК-лигаза IV-XRCC4 с концами ДНК и ДНК-зависимой протеинкиназой» . J. Biol. Chem . 275 (34): 26196–205. DOI : 10.1074 / jbc.M000491200 . PMID  10854421 .
  • Ли К.Дж., Хуанг Дж., Такеда Й., Дайнан В.С. (2000). «ДНК-лигаза IV и XRCC4 образуют стабильный смешанный тетрамер, который действует синергетически с другими факторами репарации в системе бесклеточного соединения концов» . J. Biol. Chem . 275 (44): 34787–96. DOI : 10.1074 / jbc.M004011200 . PMID  10945980 .
  • Форд Б.Н., Руттан С.С., Кайл В.Л., Брэкли М.Э., Гликман Б.В. (2000). «Идентификация однонуклеотидных полиморфизмов в генах репарации ДНК человека» . Канцерогенез . 21 (11): 1977–81. DOI : 10.1093 / carcin / 21.11.1977 . PMID  11062157 .
  • Сибанда Б.Л., Кричлоу С.Е., Бегун Дж., Пей XY, Джексон С.П., Бланделл Т.Л., Пеллегрини Л. (2002). «Кристаллическая структура комплекса Xrcc4-ДНК-лигаза IV». Nat. Struct. Биол . 8 (12): 1015–9. DOI : 10.1038 / nsb725 . PMID  11702069 . S2CID  21218268 .
  • Ли KJ, Dong X, Wang J, Takeda Y, Dynan WS (2002). «Идентификация человеческих аутоантител к комплексу ДНК-лигаза IV / XRCC4 и картирование аутоиммунного эпитопа в потенциальную регуляторную область» . J. Immunol . 169 (6): 3413–21. DOI : 10.4049 / jimmunol.169.6.3413 . PMID  12218164 .
  • Сюй Х.Л., Янноне С.М., Чен Д.Д. (2003). «Определение взаимодействий между ДНК-PK и лигазой IV / XRCC4» . Ремонт ДНК (Amst.) . 1 (3): 225–35. DOI : 10.1016 / S1568-7864 (01) 00018-0 . PMID  12509254 .

Внешние ссылки [ править ]

  • XRCC4 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • FactorBook XRCC4
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q13426 (белок репарации ДНК XRCC4) в PDBe-KB .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .