Белок, подобный динамиину-1, представляет собой ГТФазу, которая регулирует деление митохондрий . У людей, динамин-1-подобный белок, который обычно называют динамина связанных белка 1 (DRP1), кодируется DNM1L гена . [5] [6] [7]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Функция
3 взаимодействия
4 Терапия
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Структура [ править ]
Drp1, который является членом суперсемейства белков динаминов , состоит из эффекторного домена GTPase и GTPase, которые отделены друг от друга спиральным сегментом аминокислот. [8] Существует 3 мышиных и 6 человеческих изоформ Drp1, включая специфический для мозга вариант. [9] Drp1 существует в виде гомоолигомеров [10], и его функция зависит от его способности к олигомеризации. [11]
Функция [ править ]
Митохондрии обычно подвергаются событиям деления и слияния, которые поддерживают динамическую ретикулярную сеть. Drp1 является фундаментальным компонентом деления митохондрий . [12] Действительно, нейроны с дефицитом Drp1 имеют большие, прочно взаимосвязанные митохондрии [13] из-за дисфункционального аппарата деления. Деление помогает облегчить митофагию , то есть распад и переработку поврежденных митохондрий. Дисфункция активности DRP может привести к появлению мутировавшей ДНК или неисправных белков, диффундирующих по митохондриальной системе. Кроме того, деление приводит к тому, что фрагментированные митохондрии более способны производить активные формы кислорода , которые могут нарушать нормальные биохимические процессы внутри клеток.[14] АФК могут образовываться из-за неполного переноса электронов по цепи переноса электронов. Кроме того, деление влияет на поток кальция внутри клетки, связывая Drp1 с апоптозом и раком. [15]
Несколько исследований показали, что Drp1 необходим для правильного эмбрионального развития. Мыши с нокаутом Drp1 обнаруживают аномальное развитие мозга и умирают около 12-го дня эмбриона. У мышей с нокаутом Drp1 размер мозга уменьшается, а апоптоз увеличивается. Также нарушается формирование синапсов и рост нейритов . Вторая группа исследователей создала еще одну линию нейронно-специфичных мышей. Они обнаружили, что отключение Drp1 приводит к появлению крупных митохондрий в клетках Пуркинье и предотвращает образование нервной трубки . [9]
У людей потеря функции Drp1 влияет на развитие мозга и также связана с ранней смертностью. [8]
Взаимодействия [ править ]
Большинство знаний о делении митохондрий получено из исследований на дрожжах . Дрожжевым гомологом Drp1 является динамин-1 (Dnm1), который взаимодействует с Fis1 через Mdv1. Это взаимодействие заставляет Dnm1 олигомеризоваться и образовывать кольца вокруг делящихся митохондрий в так называемой «точке сжатия». [8] [16] Drp1 также взаимодействует с GSK3B . [6] У млекопитающих рецепторы Drp1 включают Mff, Mid49 и Mid51 [17] [18]
Посттрансляционные модификации Drp1 (например, фосфорилирование ) могут изменять его активность и влиять на скорость деления. [19]
Drp1 имеет два основных сайта фосфорилирования. Сайт фосфорилирования CDK - S579, а сайт PKA - S600 в изоформе Drp1 3. Считается, что фосфорилирование CDK активирует, тогда как фосфорилирование PKA считается ингибирующим. Недавно было показано , что CaMKII фосфорилирует Drp1 по S616. Было показано, что это происходит в ответ на хроническую бета-адренергическую стимуляцию и способствует открытию mPTP. [20] Другие посттрансляционные модификации включают S-нитрозилирование , сумоилирование и убиквитинирование . Более высокие модификации S-нитрозилирования Drp1, которые усиливают активность Drp1, наблюдались при болезни Альцгеймера.Болезнь. Кроме того, было показано, что Drp1 взаимодействует с мономерами Aβ, которые, как считается, играют важную роль в болезни Альцгеймера, усугубляя болезнь и ее симптомы. [21] Drp1 связан с рядом путей и процессов, включая деление клеток, апоптоз и некроз . Было показано, что Drp1 стабилизирует p53 во время окислительного стресса, способствуя его перемещению в митохондрии и способствуя некрозу, связанному с митохондриями. [22]Кроме того, циклин B1-CDK активирует Drp1, вызывая фрагментацию и обеспечивая распределение митохондрий в каждой дочерней клетке после митоза. Сходным образом различные контроллеры транскрипции способны изменять активность Drp1 посредством экспрессии и регуляции генов. Например, PPARGC1A и [HIF1A] регулируют активность Drp1 посредством экспрессии генов. [14]
Терапия [ править ]
Ингибирование Drp1 рассматривалось в качестве возможного терапевтического средства для различных заболеваний. Наиболее изученным ингибитором является небольшая молекула, называемая ингибитором деления митохондрий 1 (mdivi-1), которая может иметь нецелевые эффекты, такие как ингибирование комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий. [23] Предполагаемая функция ингибиторов заключается в предотвращении активности GTPase Drp1, таким образом предотвращая активацию и локализацию в митохондриях. [14] Было продемонстрировано, что Midiv-1 ослабляет эффекты ишемического реперфузионного повреждения после остановки сердца. Лечение предотвратило как фрагментацию митохондрий, так и повысило жизнеспособность клеток. [24]Точно так же midiv-1 продемонстрировал нейропротекторные эффекты, значительно снижая гибель нейронов из-за судорог. Кроме того, исследование показало, что midiv-1 способен предотвращать активацию каспазы 3, обращая вспять высвобождение цитохрома с при внутреннем апоптозе. [25] Ингибирует ли mdivi-1 Drp1 или нет, его терапевтический потенциал, безусловно, очевиден. Помимо прямого ингибирования Drp1, были изучены некоторые ингибиторы белков, участвующих в посттрансляционных модификациях Drp1. FK506 является ингибитором кальциневрина, который функционирует, чтобы дефосфорилировать серин 637 позиции Drp1, способствуя транслокации в митохондрии и фрагментации. Было показано, что FK506 также сохраняет морфологию митохондрий после реперфузионного повреждения. [24]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000087470 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022789 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Shin HW, Shinotsuka C, Тории S, Мураками K, Накаяма K (сентябрь 1997). «Идентификация и субклеточная локализация нового родственного динамину белка млекопитающих, гомологичного дрожжевым Vps1p и Dnm1p». Журнал биохимии . 122 (3): 525–30. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021784 . PMID 9348079 .
^ a b Hong YR, Chen CH, Cheng DS, Howng SL, Chow CC (август 1998 г.). «Человеческий динамин-подобный белок взаимодействует с киназой гликогенсинтазы 3beta». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 249 (3): 697–703. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.9253 . PMID 9731200 .
^ "Entrez Gene: DNM1L Dynamin 1-подобный" .
^ a b c Вестерманн B (декабрь 2010 г.). «Митохондриальное слияние и деление в жизни и смерти клетки». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 11 (12): 872–84. DOI : 10.1038 / nrm3013 . PMID 21102612 . S2CID 3342603 .
^ a b Редди PH, Редди Т.П., Манчак М., Калкинс М.Дж., Ширендеб Ю., Мао П. (июнь 2011 г.). «Динамин-родственный белок 1 и фрагментация митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях» . Обзоры исследований мозга . 67 (1–2): 103–18. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2010.11.004 . PMC 3061980 . PMID 21145355 .
^ Kwapiszewska K, Kalwarczyk T, Michalska B, Szczepański K, Szymański J, Patalas-Krawczyk P, Andryszewski T, Iwan M, Duszyński J, Hołyst R (апрель 2019). «Определение состояния олигомеризации белка Drp1 в живых клетках при наномолярных концентрациях» . Научные отчеты . 9 (1): 5906. DOI : 10.1038 / s41598-019-42418-0 . PMC 6459820 . PMID 30976093 .
^ Michalska BM, Kwapiszewska K, Szczepanowska J, Kalwarczyk T, Patalas-Krawczyk P, Szczepański K, Hołyst R, Duszyński J, Szymański J (май 2018). «Понимание механизма деления путем количественной характеристики распределения белка Drp1 в живой клетке» . Научные отчеты . 8 (1): 8122. DOI : 10.1038 / s41598-018-26578-г . PMC 5970238 . PMID 29802333 .
^ Смирнова E, Шурланд DL, Рязанцев SN, ван дер Блик AM (октябрь 1998 г.). «Человеческий белок, связанный с динамином, контролирует распределение митохондрий» . Журнал клеточной биологии . 143 (2): 351–8. DOI : 10.1083 / jcb.143.2.351 . PMC 2132828 . PMID 9786947 .
^ Wiemerslage L, Ли D (март 2016). «Количественная оценка морфологии митохондрий в нейритах дофаминергических нейронов с использованием нескольких параметров» . Журнал методов неврологии . 262 : 56–65. DOI : 10.1016 / j.jneumeth.2016.01.008 . PMC 4775301 . PMID 26777473 .
^ a b c Archer SL (декабрь 2013 г.). «Митохондриальная динамика - деление и слияние митохондрий при заболеваниях человека». Медицинский журнал Новой Англии . 369 (23): 2236–51. DOI : 10.1056 / NEJMra1215233 . PMID 24304053 . S2CID 2346449 .
↑ Zhang C, Yuan XR, Li HY, Zhao ZJ, Liao YW, Wang XY, Su J, Sang SS, Liu Q (январь 2014 г.). «Снижение регуляции белка 1, связанного с динамином, ослабляет индуцированную глутаматом эксайтотоксичность за счет регулирования функции митохондрий зависимым от кальция образом в клетках HT22». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 443 (1): 138–43. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2013.11.072 . PMID 24284040 .
^ Otera H, Ван C, Клиланд MM, Setoguchi K, S Ёкота, Youle RJ, Михару K (декабрь 2010). «Mff является важным фактором для рекрутирования Drp1 митохондриями во время деления митохондрий в клетках млекопитающих» . Журнал клеточной биологии . 191 (6): 1141–58. DOI : 10,1083 / jcb.201007152 . PMC 3002033 . PMID 21149567 .
↑ Knott AB, Perkins G, Schwarzenbacher R, Bossy-Wetzel E (июль 2008 г.). «Фрагментация митохондрий при нейродегенерации» . Обзоры природы. Неврология . 9 (7): 505–18. DOI : 10.1038 / nrn2417 . PMC 2711514 . PMID 18568013 .
↑ Xu S, Wang P, Zhang H, Gong G, Gutierrez Cortes N, Zhu W, Yoon Y, Tian R, Wang W (октябрь 2016 г.). «CaMKII вызывает изменение проницаемости за счет фосфорилирования Drp1 во время хронической стимуляции β-AR» . Nature Communications . 7 : 13189. дои : 10.1038 / ncomms13189 . PMC 5067512 . PMID 27739424 .
^ Ян MH, Ван X, X Zhu (сентябрь 2013). «Митохондриальные дефекты и окислительный стресс при болезни Альцгеймера и Паркинсона» . Свободная радикальная биология и медицина . 62 : 90–101. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.11.014 . PMC 3744189 . PMID 23200807 .
^ Го X, Sesaki H, Qi X (июль 2014). «Drp1 стабилизирует p53 в митохондриях, чтобы вызвать некроз в условиях окислительного стресса in vitro и in vivo» . Биохимический журнал . 461 (1): 137–46. DOI : 10.1042 / BJ20131438 . PMC 4381936 . PMID 24758576 .
^ Bordt Е.А., Клерк Р, Роелофс Б.А., Saladino А.Ю., Tretter л, Адам-Визьте В, Cherok Е, Халил А, Ядав N, Ge SX, Фрэнсис ТС, Кеннеди СЗ, Пиктон ЛК, Кумар Т, Uppuluri S, Миллер А.М. , Ито К., Карбовски М., Сесаки Х., Хилл Р. Б., Польстер Б. М. (март 2017 г.). «Предполагаемый ингибитор Drp1 mdivi-1 является обратимым ингибитором митохондриального комплекса I, который модулирует активные формы кислорода» . Клетка развития . 40 (6): 583–594.e6. DOI : 10.1016 / j.devcel.2017.02.020 . PMC 5398851 . PMID 28350990 .
^ a b Sharp WW, Fang YH, Han M, Zhang HJ, Hong Z, Banathy A, Morrow E, Ryan JJ, Archer SL (январь 2014 г.). «Связанная с динамином протеина 1 (Drp1) диастолическая дисфункция при ишемии-реперфузии миокарда: терапевтические преимущества ингибирования Drp1 для уменьшения деления митохондрий» . Журнал FASEB . 28 (1): 316–26. DOI : 10.1096 / fj.12-226225 . PMC 3868827 . PMID 24076965 .
↑ Xie N, Wang C, Lian Y, Zhang H, Wu C, Zhang Q (июнь 2013 г.). «Селективный ингибитор Drp1, mdivi-1, защищает от гибели клеток нейронов гиппокампа при судорогах, вызванных пилокарпином у крыс». Письма неврологии . 545 : 64–8. DOI : 10.1016 / j.neulet.2013.04.026 . PMID 23628672 . S2CID 46558819 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Pawlikowska P, Orzechowski A (2007). «[Роль трансмембранных GTPases в морфологии и активности митохондрий]». Постэпы Биохимии . 53 (1): 53–9. PMID 17718388 .
Камимото Т., Нагай Ю., Оноги Х, Муро Ю., Вакабаяси Т., Хагивара М. (январь 1998 г.). «Димпл, новая динаминоподобная высокомолекулярная ГТФаза, лишенная богатого пролином карбоксильного концевого домена в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 273 (2): 1044–51. DOI : 10.1074 / jbc.273.2.1044 . PMID 9422767 .
Имото М., Татибана И., Уррутия Р. (май 1998 г.). «Идентификация и функциональная характеристика нового человеческого белка, имеющего высокую степень родства с дрожжевой динамин-подобной GTPase Vps1p». Журнал клеточной науки . 111 (Pt 10) (10): 1341–9. PMID 9570752 .
Расмуссен Р.К., Русак Дж., Прайс Дж., Робинсон П.Дж., Симпсон Р.Дж., Доров Д.С. (октябрь 1998 г.). «Домен киназы 2-SH3 смешанного происхождения связывает динамин и значительно усиливает активацию ГТФазы фосфолипидом» . Биохимический журнал . 335 (Pt 1) (Pt 1): 119–24. DOI : 10.1042 / bj3350119 . PMC 1219759 . PMID 9742220 .
Смирнова Э., Шурланд Д.Л., Рязанцев С.Н., ван дер Блик А.М. (октябрь 1998 г.). «Человеческий белок, связанный с динамином, контролирует распределение митохондрий» . Журнал клеточной биологии . 143 (2): 351–8. DOI : 10.1083 / jcb.143.2.351 . PMC 2132828 . PMID 9786947 .
Смирнова Э., Грипарик Л., Шурланд Д.Л., ван дер Блик А.М. (август 2001 г.). «Родственный динамину белок Drp1 необходим для деления митохондрий в клетках млекопитающих» . Молекулярная биология клетки . 12 (8): 2245–56. DOI : 10.1091 / mbc.12.8.2245 . PMC 58592 . PMID 11514614 .
Карбовски М., Ли Й.Дж., Гоме Б., Чон С.И., Фрэнк С., Нечуштан А., Сантел А., Фуллер М., Смит С.Л., Юл Р.Дж. (декабрь 2002 г.) «Пространственная и временная ассоциация Bax с участками деления митохондрий, Drp1 и Mfn2 во время апоптоза» . Журнал клеточной биологии . 159 (6): 931–8. DOI : 10,1083 / jcb.200209124 . PMC 2173996 . PMID 12499352 .
Кох А., Тиманн М., Грабенбауэр М., Юн Ю., МакНивен М.А., Шредер М. (март 2003 г.). «Подобный динамину белок 1 участвует в пероксисомном делении» . Журнал биологической химии . 278 (10): 8597–605. DOI : 10.1074 / jbc.M211761200 . PMID 12499366 .
Ли Х, Гулд SJ (май 2003 г.). «Динамин-подобная GTPase DLP1 необходима для деления пероксисом и частично задействуется в пероксисомах с помощью PEX11» . Журнал биологической химии . 278 (19): 17012–20. DOI : 10.1074 / jbc.M212031200 . PMID 12618434 .
Брекенридж Д.Г., Стоянович М., Марцелл Р.С., Шор Г.С. (март 2003 г.). «Продукт каспазного расщепления BAP31 индуцирует деление митохондрий через кальциевые сигналы эндоплазматического ретикулума, увеличивая высвобождение цитохрома с в цитозоль» . Журнал клеточной биологии . 160 (7): 1115–27. DOI : 10,1083 / jcb.200212059 . PMC 2172754 . PMID 12668660 .
Юн Ю., Крюгер Э. У., Освальд Б. Дж., МакНивен Массачусетс (август 2003 г.). «Митохондриальный белок hFis1 регулирует деление митохондрий в клетках млекопитающих посредством взаимодействия с динамин-подобным белком DLP1» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (15): 5409–20. DOI : 10.1128 / MCB.23.15.5409-5420.2003 . PMC 165727 . PMID 12861026 .
Howng SL, Sy WD, Cheng TS, Lieu AS, Wang C, Tzou WS, Cho CL, Hong YR (февраль 2004 г.). «Геномная организация, альтернативный сплайсинг и анализ промотора гена человеческого динамин-подобного белка». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 314 (3): 766–72. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2003.12.172 . PMID 14741701 .
Ли YJ, Jeong SY, Karbowski M, Smith CL, Youle RJ (ноябрь 2004 г.). «Роль митохондриальных медиаторов деления и слияния Fis1, Drp1 и Opa1 в апоптозе» . Молекулярная биология клетки . 15 (11): 5001–11. DOI : 10,1091 / mbc.E04-04-0294 . PMC 524759 . PMID 15356267 .
Питтс К.Р., МакНивен М.А., Юн Й. (ноябрь 2004 г.). «Специфическая для митохондрий функция белка семейства динаминов DLP1 опосредуется его C-концевыми доменами» . Журнал биологической химии . 279 (48): 50286–94. DOI : 10.1074 / jbc.M405531200 . PMID 15364948 .
Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, Droege A, Lindenberg KS, Knoblich M, Haenig C, Herbst M, Suopanki J, Scherzinger E, Abraham C, Bauer B, Hasenbank R, Fritzsche , Людвиг А.Х., Бюссов К., Бессов К., Коулман С.Х., Gutekunst CA, Landwehrmeyer BG, Lehrach H, Wanker EE (сентябрь 2004 г.). «Сеть взаимодействия белков связывает GIT1, усилитель агрегации хантингтина, с болезнью Хантингтона». Молекулярная клетка . 15 (6): 853–65. DOI : 10.1016 / j.molcel.2004.09.016 . PMID 15383276 .
Germain M, Mathai JP, McBride HM, Shore GC (апрель 2005 г.). «BIK эндоплазматического ретикулума инициирует DRP1-регулируемое ремоделирование митохондриальных крист во время апоптоза» . Журнал EMBO . 24 (8): 1546–56. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600592 . PMC 1142564 . PMID 15791210 .
Нараянан Р., Леонард М., Сонг Б.Д., Шмид С.Л., Рамасвами М. (апрель 2005 г.). «Внутренний домен GAP отрицательно регулирует пресинаптический динамин in vivo: двухступенчатая модель функции динамина» . Журнал клеточной биологии . 169 (1): 117–26. DOI : 10,1083 / jcb.200502042 . PMC 2171915 . PMID 15824135 .
Внешние ссылки [ править ]
Расположение гена человека DNM1L в браузере генома UCSC .
Подробная информация о гене человека DNM1L в браузере генома UCSC .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O00429 ( Dynamin -1-like protein) в PDBe-KB .
