Смерть индуцирующего сигнализации комплекс или DISC является мульти- белка комплекса , образованным членами семьи «рецептор гибели» от апоптоза -inducing клеточных рецепторов. [1] Типичным примером является FasR , который образует DISC при тримеризации в результате связывания его лиганда ( FasL ). DISC состоит из рецептора смерти, FADD и каспазы 8 . Он передает каскад нисходящих сигналов, приводящий к апоптозу.
Описание
Эти лиганды Fas , или цитотоксичность-зависимая АРО-1-ассоциированные белки, физически ассоциируют с APO-1 (также известной как рецептор Fas , или CD95), в опухоли фактором некроза , содержащем функциональный домен смерти. Эта ассоциация приводит к образованию DISC, тем самым вызывая апоптоз. [2] Весь процесс запускается, когда клетка регистрирует присутствие CD95L, родственного лиганда APO-1. [3] При связывании белки CAP и прокаспаза-8 (состоящая из FLICE, MACH и Mch5) связываются с CD95 посредством взаимодействий домена смерти и домена смерти. Считается, что активация прокаспазы-8 происходит посредством процесса димеризации с другими молекулами прокаспазы-8, известного как модель индуцированной близости.
Формирующий комплекс
Белки CAP связываются только с олигомеризованной версией APO-1 при образовании комплекса. CAP1 - это белки CAP2, также известные как FADD / MORT1, адапторная молекула с доменом смерти. CAP4 также называют FLICE, цистеиновой протеазой с двумя эффекторными доменами смерти. [4] CAP3 - это продомен FLICE, образующийся во время протеолитической активации. [5] Как только DISC собирается, он позволяет передавать сигналы APO-1, что запускает гибель клеток. Для этого должны быть активированы следующие цели, такие как FLICE . Считается, что в неактивном состоянии два домена смерти FLICE связываются вместе и предотвращают его активацию. Как только APO-1 агрегируется в цитозоле, он привлекает FADD, CAP3 и FLICE к рецептору, где FLICE модифицируется на несколько активных субъединиц, которые обладают способностью расщеплять различные субстраты. Эта протеолитическая активность затем приводит к каскаду активации каспаз и, в конечном итоге, к гибели клеток. Эта апоптотическая активность имеет решающее значение для гомеостаза тканей и иммунной функции.
Тормозящие факторы
Апоптоз, опосредованный APO-1, может подавляться множеством факторов, включая ингибиторы вирусных каспаз CrmA и p35 , а также вирусные белки, ингибирующие FLICE, известные как v-FLIP. В присутствии APO-1 v-FLIP предпочтительно связываются и предотвращают рекрутирование прокаспазы-8; как таковой, апоптоз останавливается. У людей есть гомолог v-FLIP, известный как c-FLIP, который встречается в двух эндогенных формах (c-FLIPL (длинная) и c-FLIPS (короткая)). Они похожи по структуре на прокаспазу-8, но не имеют аминокислот, необходимых для каталитической активности каспазы-8. Считается, что c-FLIP может участвовать в модуляции иммунной системы, поскольку c-FLIPS активируется при стимуляции рецептора Т-клеток. Кроме того, поскольку известно, что высокая экспрессия FLIP способствует росту опухоли, эти молекулы-ингибиторы играют роль в пролиферации рака.
DISC считается возможной мишенью для разработки лекарств от различных видов рака, включая лейкоз, глиому и рак толстой кишки. Было показано, что в клетках глиомы эффекты TRAIL (лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли) индуцируют апоптоз, опосредованный DISC. В частности, TRAIL работает, активируя два рецептора смерти, DR4 и DR5; они связываются с FADD, который затем взаимодействует с каспазой-8 для сборки DISC. Опухолевые клетки демонстрируют различную чувствительность к TRAIL-модулированному апоптозу в зависимости от присутствия антиапоптотических белков FLIP. [6] Кроме того, исследования лейкемии показали, что ингибитор гистондеацетилазы LAQ824 увеличивает апоптоз за счет снижения уровней экспрессии c-FLIP. [7] Таким образом, эти ингибиторы являются многообещающими мишенями для противораковой терапии.
Рекомендации
- ^ Кишкель, ФК; Hellbardt, S; Берманн, я; Гермер, М; Павлита, М; Краммер, PH; Питер, Мэн (15 ноября 1995 г.). «Зависимые от цитотоксичности APO-1 (Fas / CD95) белки образуют с рецептором индуцирующий смерть сигнальный комплекс (DISC)» . Журнал EMBO . 14 (22): 5579–88. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00245.x . PMC 394672 . PMID 8521815 .
- ^ Кишкель, ФК; Hellbardt, S; Берманн, я; Гермер, М; Павлита, М; Краммер, PH; Питер, Мэн (15 ноября 1995 г.). «Зависимые от цитотоксичности APO-1 (Fas / CD95) белки образуют с рецептором индуцирующий смерть сигнальный комплекс (DISC)» . Журнал EMBO . 14 (22): 5579–88. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00245.x . PMC 394672 . PMID 8521815 .
- ^ Крюгер, А; Шмитц, Дж; Бауманн, S; Krammer, P; Кирхгоф, S (8 июня 2001 г.). «Клеточные варианты сплайсинга белка, ингибирующие FLICE, ингибируют различные стадии активации каспазы-8 в сигнальном комплексе, вызывающем смерть CD95» . Журнал биологической химии . 276 : 20633–40. DOI : 10.1074 / jbc.M101780200 . PMID 11279218 .
- ^ Medema, JP; Скаффиди, C; Кишкель, Ф; Шевенчо, А; Манн, М; Krammer, P; Питер, Мэн (15 мая 1997 г.). «FLICE активируется за счет ассоциации с сигнальным комплексом, вызывающим смерть CD95 (DISC)» . Журнал EMBO . 16 (10): 2794–2804. DOI : 10.1093 / emboj / 16.10.2794 . PMC 1169888 . PMID 9184224 .
- ^ Муцио, М; Чиннайян, А; Кишкель, Ф; О'Рурк, К. Шевченко А; Ni, Дж; Диксит, В (14 июня 1996 г.). «FLICE, новая FADD-гомологичная ICE / CED-3-подобная протеаза, задействована в сигнальном комплексе, вызывающем смерть CD95 (Fas / APO-1)». Cell . 85 (6): 817–27. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81266-0 . PMID 8681377 .
- ^ Сяо, C; Ян, Б; Асади, Н. Beguinot, F; Хао, К. (25 апреля 2002 г.). «Связанный с фактором некроза опухоли апоптоз-индуцирующий лиганд-индуцированный сигнальный комплекс, вызывающий смерть, и его модуляция c-FLIP и PED / PEA-15 в клетках глиомы» . Журнал биологической химии . 277 : 25020–25. DOI : 10.1074 / jbc.M202946200 . PMID 11976344 .
- ^ Cuo, S; Сигуа, С; Тао, Дж; Бали, P; Джордж, П; Ли, У; Бхалла, К. (1 апреля 2004 г.). «Совместное лечение с ингибитором гистон-деацетилазы LAQ824 усиливает апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли, индуцированный лигандом, индуцирующий активность сигнального комплекса, индуцирующего смерть, и апоптоз клеток острого лейкоза человека». Исследования рака . 64 : 2580–9. PMID 15059915 .
Внешние ссылки
- DISC + (Смерть + индуцирование + сигнализация + комплекс) в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)