Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено из CrmA )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибиторы апоптоза - это группа белков, которые в основном действуют на внутренний путь, блокируя запрограммированную гибель клеток, что часто может приводить к раку или другим эффектам для клетки при мутации или неправильной регуляции. Многие из этих ингибиторов блокируют каспазы , семейство цистеиновых протеаз, которые играют важную роль в апоптозе. [1] Некоторые из этих ингибиторов включают семейство Bcl-2 , вирусный ингибитор crmA и IAP.

Апоптоз , или запрограммированная гибель клеток, - это строго регулируемый процесс, используемый многими многоклеточными организмами. Как и любой регулируемый процесс, апоптоз может либо активироваться, либо подавляться множеством химических факторов. Апоптоз может быть вызван двумя основными путями; внешние и внутренние пути. Внешний путь в основном включает внеклеточные сигналы, запускающие механизмы внутриклеточного апоптоза путем связывания с рецепторами в клеточной мембране и посылки сигналов извне клетки. Внутренние пути вовлекают внутреннюю передачу сигналов клетки главным образом через митохондрии . [2]

Семейство Bcl-2 [ править ]

Кристаллическая структура Bcl-2 с видимыми доменами

Семейство белков Bcl-2 может либо ингибировать, либо способствовать апоптозу, и его члены характеризуются гомологичными доменами Bcl-2 BH1, BH2, BH3 и BH4. Комбинации доменов в белках определяют его роль в процессе апоптоза. Члены семейства, ингибирующие апоптоз, включают сам Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-w, которые обладают всеми четырьмя доменами. [3] Bcl-2 является наиболее известным из антиапоптотических членов и классифицируется как онкоген . Исследования показали, что онкоген Bcl-2 может ингибировать апоптоз двумя способами; либо путем прямого контроля активации каспаз, либо путем нарушения каналов, которые позволяют проапоптотическим факторам покидать митохондрии.

Активность в ячейке [ править ]

Что касается активации каспаз, то у C. elegans существует ген под названием ced-9, который защищает от гибели клеток и является частью семейства Bcl-2. CED-9 кодирует белок , который структурно подобен Bcl-2 , который связывается с другим белком CED-4 , A гомолога из Apaf-1 в организме человека, и защищает его от активации каспазы CED-3 , которое необходимо для убийства клетки . [4] У людей APAF-1 фактически не взаимодействует с Bcl-2; скорее он активируется цитохромом с, высвобождение которого из митохондрий регулируется Bcl-2. BAX и BAK являются мультидоменными проапоптоическими членами семейства Bcl-2, которые находятся в цитозоле и митохондриях, соответственно. После активации нескольких стимулов, ведущих к гибели клеток, BAX также перемещается в митохондрии, где выполняет там свои функции. Было обнаружено, что Bcl-2 и Bcl-xl секвестрируют молекулы домена BH3 в митохондриях, что предотвращает активацию BAX и BAK. [5]

crmA [ править ]

Модификатор цитокинового ответа А
crmA структура с видимым доменом
Идентификаторы
ОрганизмВирус коровьей оспы
Условное обозначениеCrmA
Альт. символыИнгибитор сериновой протеиназы 2
Entrez1486086
RefSeq (Prot)NP_619988.1
UniProtP07385
Прочие данные
Хромосомагеномный: 0,19 - 0,19 МБ
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

crmA или цитокин ответ модификатор, является осповакцина Серпина , который ингибирует каспаз 1, 6 и 8, образующие комплексы с этим каспазом , что делает их не в состоянии выполнять свои функции апоптоза. Коровья оспа - это ортопокс-вирус, который увеличивает их шансы на выживание и инфицирование путем ингибирования определенных каспаз и предотвращения воспалительных реакций и апоптоза. [6]

  • Ингибируя каспазу 1, также известную как фермент, превращающий интерлейкин 1β (ICE), crmA предотвращает образование цитокинов интерлейкина 1β, предотвращая воспалительную реакцию. Хотя свободно плавающий crmA относительно нестабилен, он становится невероятно стабильным после связывания с каспазой 1, образуя необратимый стабильный комплекс. [7]
  • Каспаза 8 инициирует апоптоз, активируя каспазы «палача», пронумерованные 3, 6 и 7. Ингибируя каспазу 8, crmA предотвращает активацию других каспаз. Ингибирование каспазы 8 также предотвращает сигналы клеточной смерти путем лигирования суперсемейства TNF, известного как рецепторы смерти , которые сигнализируют об апоптозе через каспазу 8. [7]

Серпины обычно ингибируют сериновые протеазы с помощью механизма ингибирования суицидного субстрата, при котором серпин претерпевает резкие изменения в структуре с образованием промежуточного ацильного фермента. Петля реактивного центра протеазы связана с центральной бета-петлей серпина, захватывая протеазу в состоянии, когда она больше не может выполнять свои каталитические функции. Исследования показали, что crmA использует метод, аналогичный серпиновому ингибированию сериновых протеаз, для ингибирования каспаз цистеиновых протеаз. [6]

IAPs [ править ]

В Ингибиторы апоптоза белков (IAP) представляют собой семейство функционально и структурно родственных белков , которые служат в качестве эндогенных ингибиторов запрограммированной клеточной гибели ( апоптоза ). Общей чертой всех IAP является наличие BIR (Baculovirus IAP Repeat, домен из 70 аминокислот) в одной-трех копиях. Семейство IAP человека состоит из 8 членов, и гомологи IAP были идентифицированы у многих организмов.

Первыми идентифицированными членами IAP были IAP бакуловируса , Cp-IAP и Op-IAP, которые связываются с каспазами и ингибируют их в качестве механизма, который способствует их эффективному инфицированию и циклу репликации в хозяине. Позже были обнаружены еще пять человеческих IAP, включая XIAP , cIAP1 , C-IAP2 , NAIP , Livin и Survivin .

Лучше всего охарактеризованным IAP является XIAP , который связывает каспазу-9 , каспазу-3 и каспазу-7 , тем самым ингибируя их активацию и предотвращая апоптоз . Также было показано, что cIAP1 и cIAP2 связывают каспазы, хотя то, как IAP механически ингибируют апоптоз на молекулярном уровне, полностью не изучено.

Активность XIAP блокируется связыванием с белками DIABLO (Smac) и HTRA2 (Omi), высвобождаемыми из митохондрий после проапоптотических стимулов. [8]

С середины 2000-х годов был достигнут значительный прогресс в разработке низкомолекулярных имитаторов эндогенного лиганда IAP Smac. Один недавний пример, опубликованный в 2013 году, описывает синтез и тестирование пептидомиметиков, структура которых основана на связывающем мотиве IAP тетрапептида AVPI, присутствующем на N-конце зрелого Smac. Эти пептидомиметические соединения были особо отмечены своим исключительно высоким уровнем связывания с Ливином, одним из важных членов семейства IAP, которому еще не было уделено много внимания с точки зрения открытия новых лекарств. [9]

LCL161 - это лекарство, которое способствует гибели раковых клеток за счет антагонизма IAP. Клинические испытания продолжаются, но получили неоднозначную реакцию. В ходе клинических испытаний фазы I было установлено, что LCL161 хорошо переносится пациентами с запущенными солидными опухолями, хотя они испытывали рвоту , тошноту , утомляемость и потерю аппетита . [10] Другое исследование показало, что LCL161 снижает выживаемость и способствует эндотоксическому шоку при использовании при лимфоме, управляемой MYC . [11] Другие клинические испытания все еще проводятся для определения эффективности лекарств. [12]

См. Также [ править ]

  • Bcl-2
  • Caspase
  • cIAP1
  • cIAP2
  • Ингибитор апоптоза домена
  • Выживший
  • XIAP

Ссылки [ править ]

  1. ^ Якобсон, Майкл; Маккарти, Никола (2002). Апоптоз . Оксфорд, Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. С. 93–101. ISBN 0199638497.
  2. ^ Schwerk C, Schulze-Osthoff K (июль 2005). «Регулирование апоптоза путем альтернативного сплайсинга пре-мРНК». Молекулярная клетка . 19 (1): 1–13. DOI : 10.1016 / j.molcel.2005.05.026 . PMID 15989960 . 
  3. ^ Mayer B, Oberbauer R (2003). «Митохондриальная регуляция апоптоза». Новости физиологических наук . 18 : 89–94. DOI : 10.1152 / nips.01433.2002 . PMID 12750442 . 
  4. ^ Конрадт B, Хорвица HR (1998). «Белок C. elegans EGL-1 необходим для запрограммированной гибели клеток и взаимодействует с Bcl-2-подобным белком CED-9». Cell . 93 (4): 519–29. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81182-4 . PMID 9604928 . 
  5. ↑ Cheng EH, Wei MC, Weiler S, Flavell RA, Mak TW, Lindsten T, Korsmeyer SJ (2001). «BCL-2, BCL-X (L) изолируют молекулы, содержащие только домен BH3, предотвращая BAX- и BAK-опосредованный митохондриальный апоптоз». Молекулярная клетка . 8 (3): 705–11. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00320-3 . PMID 11583631 . 
  6. ^ a b Добо Дж, Суонсон Р., Салвесен Г.С., Олсон СТ, Геттинс П.Г. (декабрь 2006 г.). «Модификатор цитокинового ответа - ингибирование инициаторных каспаз приводит к образованию ковалентного комплекса и диссоциации тетрамера каспазы» . Журнал биологической химии . 281 (50): 38781–90. DOI : 10.1074 / jbc.M605151200 . PMID 17052983 . 
  7. ^ a b Callus BA, Vaux DL (январь 2007 г.). «Ингибиторы каспаз: вирусные, клеточные и химические» . Смерть и дифференциация клеток . 14 (1): 73–8. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4402034 . PMID 16946729 . 
  8. ↑ Takahashi R, Deveraux Q, Tamm I, Welsh K, Assa-Munt N, Salvesen GS, Reed JC (1998). «Единственный домен BIR XIAP, достаточный для ингибирования каспаз» . Журнал биологической химии . 273 (14): 7787–90. DOI : 10.1074 / jbc.273.14.7787 . PMID 9525868 . 
  9. ^ Vamos M, Welsh K, Финлей D, Ли PS, Mace PD, Snipas SJ, Гонсалес ML, Ганжи SR, Ardecky RJ, Ридл SJ, Salvesen GS, Vuori K, Reed JC, Косфорда ND (апрель 2013). «Оперативный синтез сильнодействующих антагонистов ингибиторов белков апоптоза (IAP) с уникальной селективностью в отношении ML-IAP» . ACS Химическая биология . 8 (4): 725–32. DOI : 10.1021 / cb3005512 . PMC 3953502 . PMID 23323685 .  
  10. ^ Инфанте JR, Дис EC, Olszanski AJ, Dhuria С.В., Sen S, S Cameron, Cohen РБ (октябрь 2014). «Фаза I исследование увеличения дозы LCL161, перорального ингибитора протеинов апоптоза, у пациентов с развитыми солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 32 (28): 3103–10. DOI : 10.1200 / JCO.2013.52.3993 . PMID 25113756 . 
  11. ^ West AC, Мартин BP, Эндрюс Д., Хогг SJ, Benerjee A, Григориадис G, Джонстон RW, Shortt J (2016). «Миметик SMAC, LCL-161, снижает выживаемость при агрессивной MYC-управляемой лимфоме, одновременно повышая чувствительность к эндотоксическому шоку» . Онкогенез . 5 : e216. DOI : 10.1038 / oncsis.2016.26 . PMC 4848837 . PMID 27043662 .  
  12. ^ «Клинические испытания с использованием Smac Mimetic LCL161» . Национальный институт рака . Проверено 20 апреля 2018 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I32.002
  • Ингибитор + апоптоза + белков в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)