Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
FASLG
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4МСВ

Идентификаторы
ПсевдонимыFASLG , ALPS1B, APT1LG1, APTL, CD178, CD95-L, CD95L, FASL, TNFSF6, TNLG1A, лиганд Fas
Внешние идентификаторыOMIM : 134638 MGI : 99255 HomoloGene : 533 GeneCards : FASLG
Расположение гена ( человек )
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение FASLG
Геномное расположение FASLG
Группа1q24.3Начинать172 659 103 п.н. [1]
Конец172 666 876 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 1 (мышь)
Chr.Хромосома 1 (мышь) [2]
Хромосома 1 (мышь)
Геномное расположение FASLG
Геномное расположение FASLG
Группа1 H2.1 | 1 69,95 смНачинать161 780 689 п.н. [2]
Конец161 788 495 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE FASLG 211333 s в формате fs.png

PBB GE FASLG 210865 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• цитокиновая активность
• связывание с белком GO: 0001948
• связывание с рецептором фактора некроза опухоли
• связывание с рецептором
• связывание с рецептором смерти
Сотовый компонент• неотъемлемого компонент мембраны
• мембрана
• цитоплазматических везикулы Просвет
• клеточная мембрана
• неотъемлемого компонента плазменной мембраны
• клеточной поверхность
• лизосомальный просвет
• ямка
• перинуклеарной области цитоплазмы
• мембрана плот
• лизосом
• внеклеточного экзос
• цитоплазматической везикул
• клеточного ядро
• внешней стороны плазматической мембраны
• внеклеточная область
• внеклеточная
Биологический процесс• Т-клеточный апоптотический процесс
• регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• межклеточная сигнализация
• закисление просвета эндосом
• негативная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• запрограммированная клеточная смерть сетчатки
• транскрипция, ДНК-шаблон
• ответ на липополисахарид
• положительный регуляция процесса апоптоза нейронов
• позитивная регуляция процесса апоптоза эндотелиальных клеток
• сигнальный путь некроптоза
• иммунный ответ
• позитивная регуляция пролиферации клеток
• позитивная регуляция апоптотического процесса
• позитивная регуляция передачи сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB
• негативная регуляция ангиогенеза
• регуляция внешнего апоптотического сигнального пути через рецепторы домена смерти
• клеточный гомеостаз хлорид-иона
• ответ на фактор роста
• воспалительный процесс апоптоза клеток
• положительная регуляция сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста
• внешний апоптотический сигнальный путь через рецепторы домена смерти
• сигнальная трансдукция
• внешний апоптотический сигнальный путь
• активация активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптозном процессе
• GO: 0060554, GO: 0060555 некроптоз
• апоптотический сигнальный путь
• негативная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути через рецепторы домена смерти
• апоптотический процесс
• высвобождение секвестрированного иона кальция в цитозоль эндоплазмом
• регуляция активности рецепторов
• сигнальный путь, опосредованный цитокинами
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

356

14103

Ансамбль

ENSG00000117560

ENSMUSG00000000817

UniProt

P48023

P41047

RefSeq (мРНК)

NM_001302746
NM_000639

NM_001205243
NM_010177

RefSeq (белок)

NP_000630
NP_001289675

NP_001192172
NP_034307

Расположение (UCSC)Chr 1: 172.66 - 172.67 МбChr 1: 161.78 - 161.79 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Лиганд Fas ( FasL или CD95 L или CD178) представляет собой трансмембранный белок типа II, который принадлежит к семейству фактора некроза опухоли (TNF). Его связывание с его рецептором вызывает апоптоз . Взаимодействия Fas-лиганд / рецептор играют важную роль в регуляции иммунной системы и прогрессировании рака .

Структура [ править ]

Fas-лиганд или FasL представляет собой гомотримерный трансмембранный белок типа II, экспрессируемый на цитотоксических Т-лимфоцитах . Он передает сигнал посредством тримеризации FasR , который проникает через мембрану «целевой» клетки. Эта тримеризация обычно приводит к апоптозу или гибели клеток.

Растворимый лиганд Fas образуется путем расщепления связанного с мембраной FasL в консервативном сайте расщепления металлопротеиназой внешнего матрикса MMP-7.

Рецепторы [ править ]

  • FasR : рецептор Fas ( FasR ), или CD95 , является наиболее изученным членом семейства рецепторов смерти. Ген расположен на 10-й хромосоме у человека и 19-й хромосоме у мышей. В предыдущих отчетах было идентифицировано до восьми вариантов сплайсинга, которые транслируются в семь изоформ белка. Многие из этих изоформ представляют собой редкие гаплотипы , которые обычно связаны с заболеванием. Рецептор Fas, индуцирующий апоптоз, назван изоформой 1 и представляет собой трансмембранный белок 1 типа . Он состоит из трех богатых цистеином псевдоповторов, трансмембранного домена и внутриклеточного домена гибели.
  • DcR3 : Рецептор- ловушка 3 ( DcR3 ) - это недавно обнаруженный рецептор- ловушка суперсемейства факторов некроза опухолей, который связывается с FasL, LIGHT и TL1A . DcR3 представляет собой растворимый рецептор, который не обладает способностью передавать сигнал (следовательно, является «приманкой») и функционирует для предотвращения взаимодействий FasR -FasL путем конкурентного связывания с мембраносвязанным лигандом Fas и превращения их в неактивные. [5]

Сигнализация клеток [ править ]

Fas образует вызывающий смерть сигнальный комплекс (DISC) при связывании лиганда. Заякоренный в мембране тример лиганда Fas на поверхности соседней клетки вызывает тримеризацию рецептора Fas. Это событие также имитируется связыванием агонистического антитела Fas , хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что апоптотический сигнал, индуцированный антителом, ненадежен при исследовании передачи сигналов Fas. С этой целью было использовано несколько умных способов тримеризации антитела для исследования in vitro.

После последующей агрегации домена смерти (DD) рецепторный комплекс интернализуется через клеточный эндосомный аппарат. Это позволяет адапторной молекуле Fas-ассоциированному домену смерти (FADD) связывать домен смерти Fas через свой собственный домен смерти. FADD также содержит эффекторный домен смерти (DED) рядом с его амино-концом, который облегчает связывание с DED FADD- подобного ICE ( FLICE ), более часто называемого каспазой-8.. Затем FLICE может самоактивироваться посредством протеолитического расщепления на субъединицы p10 и p18, две из которых образуют активный фермент гетеротетрамер. Затем активная каспаза-8 высвобождается из DISC в цитозоль, где она расщепляет другие эффекторные каспазы, что в конечном итоге приводит к деградации ДНК, образованию пузырей на мембранах и другим признакам апоптоза.

Сигнальные пути Fas. Пунктирные серые линии представляют несколько этапов передачи сигналов JNK.

Некоторые сообщения предполагают, что внешнего пути Fas достаточно для индукции полного апоптоза в определенных типах клеток посредством сборки DISC и последующей активации каспазы-8. Эти клетки называются клетками типа 1 и характеризуются неспособностью антиапоптотических членов семейства Bcl-2 (а именно Bcl-2 и Bcl-xL ) защищать от Fas-опосредованного апоптоза. Характерные клетки типа 1 включают H9, CH1, SKW6.4 и SW480, все из которых являются линиями лимфоцитов, за исключением последней, которая относится к линии аденокарциномы толстой кишки.

Доказательства перекрестного взаимодействия между внешними и внутренними путями существуют в сигнальном каскаде Fas. В большинстве типов клеток каспаза-8 катализирует расщепление проапоптотического BH3- белка Bid до его усеченной формы, tBid. Только BH-3 члены семейства Bcl-2 взаимодействуют исключительно с антиапоптотическими членами семейства (Bcl-2, Bcl-xL), позволяя Bak и Bax перемещаться на внешнюю митохондриальную мембрану, тем самым повышая ее проницаемость и облегчая высвобождение про -апоптотические белки, такие как цитохром с и Smac / DIABLO , антагонист ингибиторов белков апоптоза ( IAP ).

Растворимый FasL менее активен, чем его мембраносвязанный аналог, и не вызывает тримеризации рецепторов и образования DISC .

Функции [ править ]

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе

Апоптоз, запускаемый связыванием лиганда Fas-Fas, играет фундаментальную роль в регуляции иммунной системы . В его функции входят:

  • Т-клеточный гомеостаз : активация Т-клетки приводят к их экспрессии лиганда Fas. Т-клетки изначально устойчивы к Fas-опосредованному апоптозу во время клональной экспансии, но становятся все более чувствительными, чем дольше они активируются, что в конечном итоге приводит к гибели клеток, индуцированной активацией (AICD) . Этот процесс необходим для предотвращения чрезмерного иммунного ответа и устранения аутореактивных Т-клеток. У людей и мышей с вредными мутациями лиганда Fas или Fas развивается накопление аберрантных Т-клеток, что приводит к лимфаденопатии , спленомегалии и красной волчанке .
  • Цитотоксическая Т-клеточная активность : Fas-индуцированный апоптоз и перфориновый путь являются двумя основными механизмами, с помощью которых цитотоксические Т-лимфоциты вызывают гибель клеток в клетках, экспрессирующих чужеродные антигены. [6]
  • Иммунная привилегия : клетки в привилегированных иммунных зонах, таких как роговица или семенники, экспрессируют лиганд Fas и вызывают апоптоз инфильтрирующих лимфоцитов . Это один из многих механизмов, используемых организмом для создания и поддержания иммунных привилегий.
  • Материнская толерантность : лиганд Fas может играть важную роль в предотвращении передачи лейкоцитов между матерью и плодом, хотя дефекты беременности еще не были связаны с неисправной системой лигандов Fas-Fas.
  • Контратака опухоли : опухоли могут чрезмерно экспрессировать лиганд Fas и вызывать апоптоз инфильтрирующих лимфоцитов , позволяя опухоли избежать последствий иммунного ответа . [7] Активация лиганда Fas часто происходит после химиотерапии , в результате которой опухолевые клетки достигли устойчивости к апоптозу .

Роль в болезни [ править ]

Дефектный Fas-опосредованный апоптоз может привести к онкогенезу, а также к лекарственной устойчивости существующих опухолей. Мутация Fas в зародышевой линии связана с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом (ALPS), детским расстройством апоптоза.

Увеличение Fas-опосредованной передачи сигналов было вовлечено в патологию миелодиспластических синдромов низкого риска (МДС) [8] и глиобластомы . [9]

Совсем недавно, FasL-опосредованный апоптоз Т-клеток также был предложен в качестве иммунного ускользающего механизма, с помощью которого опухоли могут подавлять инфильтрацию Т-клеток, подобно ингибирующим иммунным контрольным точкам, таким как PD-1 и CTLA-4 . [10] [11] [12]

Клиническое значение [ править ]

Терапевтическое обоснование подавления передачи сигналов Fas в контексте глиобластомы и миелодиспластических синдромов (МДС) привело к разработке слитого белка Fas какунерцепта ( APG101 ), который в настоящее время находится в клинической разработке по этим показаниям.

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что лиганд Fas взаимодействует с:

  • CASP8 , [13] [14]
  • EZR , [13] [15]
  • FADD , [13] [14]
  • FNBP1 , [16]
  • FYN , [17] [18]
  • ФАС , [13] [14] [19] [20]
  • Grb2 , [16] [17]
  • PACSIN2 , [16] и
  • TNFRSF6B . [21] [22] [23]

См. Также [ править ]

  • FAF1

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000117560 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000817 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Шейх М.С., Fornace AJ (2000). «Рецепторы смерти и приманки и р53-опосредованный апоптоз» . Лейкоз . 14 (8): 1509–1513. DOI : 10.1038 / sj.leu.2401865 . PMID 10942251 . 
  6. ^ Andersen MH, Schrama D, Тор Straten P, Becker JC (2006). «Цитотоксические Т-клетки». J. Invest. Дерматол . 126 (1): 32–41. DOI : 10.1038 / sj.jid.5700001 . PMID 16417215 . 
  7. ^ Igney FH, Krammer PH (2005). «Контратака опухоли: факт или вымысел?». Cancer Immunol. Immunother . 54 (11): 1127–1136. DOI : 10.1007 / s00262-005-0680-7 . PMID 15889255 . S2CID 19331352 .  
  8. ^ Claessens YE, Bouscary D, Dupont JM, Picard F, Melle J, Gisselbrecht S, Lacombe C, Dreyfus F, Mayeux P, Fontenay-Roupie M (2002). «In vitro пролиферация и дифференциация эритроидных предшественников от пациентов с миелодиспластическими синдромами: доказательства Fas-зависимого апоптоза» . Кровь . 99 (5): 1591–601. DOI : 10.1182 / blood.V99.5.1594 . PMID 11861273 . 
  9. ^ Татибана О, Наказав Н, Лампа Дж, Ватанабе К, Kleihues Р, Ohgaki Н (1995). «Экспрессия Fas / APO-1 во время прогрессирования астроцитом». Cancer Res . 55 (23): 5528–30. PMID 7585627 . 
  10. ^ Motz GT, Santoro SP, Wang LP, Garrabrant T, Lastra RR, Hagemann IS, Lal P, Feldman MD, Benencia F, Coukos G (2014). «Эндотелий опухоли FasL создает избирательный иммунный барьер, способствующий толерантности опухолей» . Nat Med . 20 (6): 607–15. DOI : 10.1038 / nm.3541 . PMC 4060245 . PMID 24793239 .  
  11. ^ Чжу Дж, Пауис де Tenbossche CG, тростниковый S, D Colau, ван Барен Н, Lurquin С, Шмитта-Ферхюльст А.М., Лильестром Р, Uyttenhove С, ван ден Eynde BJ (2017). «Устойчивость к иммунотерапии рака, опосредованная апоптозом инфильтрирующих опухоль лимфоцитов» . Nat Commun . 8 (1): 1404. Bibcode : 2017NatCo ... 8.1404Z . DOI : 10.1038 / s41467-017-00784-1 . PMC 5680273 . PMID 29123081 .  
  12. ^ Lakins М.А., Ghorani Е, Мунир Н, Мартинс СР, Щитки JD (2018). «Связанные с раком фибробласты индуцируют антиген-специфическую делецию CD8 + Т-клеток для защиты опухолевых клеток» . Nat Commun . 9 (1): 948. Bibcode : 2018NatCo ... 9..948L . DOI : 10.1038 / s41467-018-03347-0 . PMC 5838096 . PMID 29507342 .  
  13. ^ a b c d Gajate C, Mollinedo F (март 2005 г.). «Цитоскелет-опосредованный рецептор смерти и концентрация лиганда в липидных рафтах формируют кластеры, способствующие апоптозу при химиотерапии рака» . J. Biol. Chem . 280 (12): 11641–7. DOI : 10.1074 / jbc.M411781200 . PMID 15659383 . 
  14. ^ a b c Micheau O, Tschopp J (июль 2003 г.). «Индукция апоптоза, опосредованного рецептором TNF I, посредством двух последовательных сигнальных комплексов» (PDF) . Cell . 114 (2): 181–90. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (03) 00521-х . PMID 12887920 . S2CID 17145731 .   
  15. ^ Parlato S, Giammarioli AM, Logozzi M, Lozupone F, Matarrese P, Luciani F, Falchi M, Malorni W, Fais S (октябрь 2000). «Связывание CD95 (APO-1 / Fas) с актиновым цитоскелетом через эзрин в Т-лимфоцитах человека: новый регуляторный механизм пути апоптоза CD95» . EMBO J . 19 (19): 5123–34. DOI : 10.1093 / emboj / 19.19.5123 . PMC 302100 . PMID 11013215 .  
  16. ^ a b c Депутат Гадими, Сандзенбахер Р., Тиде Б., Венцель Дж., Цзин К., Пломанн М., Боркхардт А., Кабелиц Д., Янссен О. (май 2002 г.). «Идентификация партнеров по взаимодействию цитозольной полипролиновой области лиганда CD95 (CD178)». FEBS Lett . 519 (1–3): 50–8. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (02) 02709-6 . PMID 12023017 . S2CID 26765451 .  
  17. ^ а б Венцель Дж., Санценбахер Р., Гадими М., Левицки М., Чжоу К., Каплан Д. Р., Кабелиц Д., Феллер С. М., Янссен О. (декабрь 2001 г.). «Множественные взаимодействия цитозольной полипролиновой области лиганда CD95: намек на способность фактора смерти передавать обратный сигнал» . FEBS Lett . 509 (2): 255–62. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (01) 03174-X . PMID 11741599 . S2CID 33084576 .  
  18. ^ Хана М, Lowin В, Пайче М, Беккер К, Чоппы J (октябрь 1995 года). «Взаимодействие пептидов, полученных из лиганда Fas, с доменом Fyn-SH3». FEBS Lett . 373 (3): 265–8. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (95) 01051-f . PMID 7589480 . S2CID 24130275 .  
  19. ^ Старлинг GC, Bajorath J, J Emswiler, Ледбеттер JA, Aruffo A, Kiener PA (апрель 1997). «Идентификация аминокислотных остатков, важных для связывания лиганда с Fas» . J. Exp. Med . 185 (8): 1487–92. DOI : 10.1084 / jem.185.8.1487 . PMC 2196280 . PMID 9126929 .  
  20. ^ Шнайдер Р, Бодмер ДЛ, Вскрик Н, Mattmann С, Р Скудери, Терские А, Пайч МС, Чоппы J (июль 1997 г.). «Характеристика взаимодействия Fas (Apo-1, CD95) -Fas лиганд» . J. Biol. Chem . 272 (30): 18827–33. DOI : 10.1074 / jbc.272.30.18827 . PMID 9228058 . 
  21. ↑ Yu KY, Kwon B, Ni J, Zhai Y, Ebner R, Kwon BS (май 1999). «Недавно идентифицированный член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TR6) подавляет LIGHT-опосредованный апоптоз» . J. Biol. Chem . 274 (20): 13733–6. DOI : 10.1074 / jbc.274.20.13733 . PMID 10318773 . 
  22. ^ Hsu TL, Chang YC, Chen SJ, Liu YJ, Chiu AW, Chio CC, Chen L, Hsieh SL (май 2002 г.). «Модуляция дифференцировки и созревания дендритных клеток с помощью рецептора-ловушки 3» . J. Immunol . 168 (10): 4846–53. DOI : 10.4049 / jimmunol.168.10.4846 . PMID 11994433 . 
  23. ^ Питти Р.М., Марстерс С.А., Лоуренс Д.А., Рой М., Кишкель ФК, Дауд П., Хуанг А., Донахью С.Дж., Шервуд С.В., Болдуин Д.Т., Годовски П.Дж., Вуд В.И., Гурни А.Л., Хиллан К.Дж., Коэн Р.Л., Годдард А.Д., Ботштейн. Д., Ашкенази А. (декабрь 1998 г.). «Геномная амплификация рецептора-ловушки для лиганда Fas при раке легких и толстой кишки». Природа . 396 (6712): 699–703. Bibcode : 1998Natur.396..699P . DOI : 10.1038 / 25387 . PMID 9872321 . S2CID 4427455 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Цой С., Бенвенисте Э. Н. (январь 2004 г.). «Fas-лиганд / Fas-система в головном мозге: регулятор иммунных и апоптотических реакций». Brain Res. Brain Res. Ред . 44 (1): 65–81. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2003.08.007 . PMID  14739003 . S2CID  46587211 .
  • Толструп М., Остергард Л., Лаурсен А.Л., Педерсен С.Ф., Дуч М. (2004). «Ускользание от иммунного надзора за ВИЧ / ВИП: внимание на Неф». Curr. HIV Res . 2 (2): 141–51. DOI : 10.2174 / 1570162043484924 . PMID  15078178 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме
  • Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 601859
  • Fas + лиганд + белок в предметных заголовках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P48023 (член суперсемейства лиганд фактора некроза опухоли 6) в PDBe-KB .