Память обычно называют способностью кодировать, хранить, сохранять и впоследствии вспоминать информацию и прошлый опыт в человеческом мозге . Этот процесс включает в себя множество белков, один из которых является гистона-связывающий белок RbAp48 (также известный как rbbp4 или NURF55 ), кодируемый rbbp4 гена в организме человека. [1]
Функция [ править ]
RbAp48, также известный как ген RBBP4 , кодирует ядерный белок , который принадлежит к высококонсервативному семейству повторов WD40 . Этот ген присутствует во многих белковых комплексах, которые участвуют в процессах ацетилирования и деацетилирования гистонов, а также в сборке хроматина . [2] Этот ген также принадлежит к комплексу Mi-2 / NuRD , также известному как комплекс деацетилазы ремоделирования нуклеосом, который играет роль как в АТФ- зависимом ремоделировании хроматина, так и в активности гистондеацетилазы . [3]Этот белок также является частью корепрессорного комплекса, который является важным компонентом подавления транскрипции. Этот ген широко доступен и может быть обнаружен в нескольких клеточных белках, которые напрямую связываются с белком ретинобластомы, чтобы регулировать рост и пролиферацию клеток. [4] Этот белок также обнаружен в репрессии транскрипции E2F- зависимых генов, которые представляют собой группу генов, которые кодируют семейство факторов транскрипции . [2]
Биохимия [ править ]
Экспериментальный процесс [ править ]
Чтобы еще больше отличить возрастную потерю памяти от болезни Альцгеймера (AD), была дополнительно изучена подобласть образования гиппокампа, называемая зубчатой извилиной (DG), поскольку считается, что на нее нацелено старение. Посмертная ткань человекасобирали как из DG, так и из энторинальной коры (EC). Энторинальная кора - это соседняя подобласть, не подверженная старению и, как известно, вовлеченная в возрастную потерю памяти. После нормализации экспрессии ЭК 17 генов проявились из-за возрастных изменений ДГ. Мышей использовали в качестве экспериментальных субъектов, чтобы проверить, связано ли снижение RbAp48 с возрастной потерей памяти. Результаты согласуются с исследованиями на людях, где уровень белка RbAp48 был намного ниже у взрослых по сравнению с молодыми. Чтобы закрепить эти данные, была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ), которая показала, что в DG возникает дисфункция , соответствующая регионально селективному снижению ацетилирования гистонов . [4]
Механизм [ править ]
Гиппокамп является областью мозга , которая имеет множество взаимосвязанной подобласти, причем каждый регион имеет свои собственные различные нейронные популяции играет важную роль в кодировании памяти . Многие исследования показали, что болезнь Альцгеймера (БА) улучшает память, сначала воздействуя на энторинальную кору (ЭК), которая является областью, обеспечивающей основной входной канал от внешних датчиков к гиппокампу. Ученые первоначально идентифицировали потерю памяти, связанную со старением, как раннее проявление болезни Альцгеймера; однако более свежие данные свидетельствуют о том, что отдельный процесс влияет на зубчатую извилину (DG), которая является подобластью гиппокампа, и вызывает ухудшение памяти. [5]Формирование гиппокампа состоит из множества взаимосвязанных субрегионов и играет жизненно важную роль в сохранении памяти. Каждая подобласть содержит определенную популяцию нейронов, которые имеют различную молекулярную экспрессию и физиологические свойства. В результате эти регионы уязвимы для различных патогенных механизмов. [6] Хотя и БА, и нормальный процесс старения влияют на гиппокамп, исследования показали, что эти два процесса можно различить по двум анатомическим паттернам дисфункций гиппокампа. Патологоанатомические исследования показывают, что энторинальная кора (ЭК) и субикулум являются субрегионами гиппокампа, наиболее подверженными БА [7].тогда как зубчатая извилина в большинстве случаев относительно сохранена. В отличие от БА, нормальный процесс старения не вызывает гибели клеток или других патогномоничных аномалий, которые приводят к потере памяти. Скорее, возрастная потеря памяти характеризуется дисфункцией нейронов. [4] Эти результаты МРТ и других исследований показывают, что первичной начальной целью нормального старения является DG, тогда как EC относительно сохраняется. [6]
Клиническое исследование на людях [ править ]
Руководствуясь закономерностью, которая отличает возрастную дисфункцию гиппокампа от БА, ученые из Медицинского центра Колумбийского университета собрали зубчатую извилину (DG) из посмертного человеческого мозга . Эти DG не имели каких-либо обнаруживаемых патологий головного мозга . Возраст этих экспериментальных субъектов, от которых был взят DG, составлял от 33 до 88 лет. Ученый также собрал ЭК из каждого мозга и сгенерировал профили экспрессии генов с помощью микрочипов Affymetrix , где каждый микрочип был адаптирован к области мозга каждого человека. [8]Их гипотеза была основана на анализе того, что на DG преимущественно влияет старение, а не AD. Экспрессия генов в DG была нормализована до их экспрессии в EC; Затем были проанализированы нормализованные значения DG, чтобы найти корреляцию между возрастом подопытных. Ученые обнаружили, что 17 нормализованных профилей показывают увеличение и уменьшение в зависимости от возраста. При P ≤ 0,005 ученые подтвердили, что наблюдаемые изменения были не продуктом возрастных изменений, а скорее продуктом их относительной численности в ЕС. Одним из самых больших изменений с точки зрения экспрессии генов была экспрессия гена RbAp48, где значение p соответствовало паттерну нормальной возрастной дисфункции гиппокампа. Чтобы продолжить обучение,ученые собрали ЭК и ДГ еще у 10 здоровых людей в возрасте от 49 до 81 года. После уровня RbAp48 иактин в каждой ткани был измерен с помощью вестерн-блоттинга , они обнаружили, что уровень RbAp48 снижается с возрастом. Уровень мРНК также снижался с увеличением возраста субъекта в DG; однако уровень RbAp48 в ЕС не изменился. [4]
Клинические исследования на животных [ править ]
У мышей белок RbAp48 является ключевым компонентом ацетилирования гистонов, регуляции транскрипции и пути CREB1 пути CREB1, связанного с циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) - протеинкиназным элементом . [9] Поскольку ацетилирование гистонов и путь цАМФ-PKA-CREB1 чрезвычайно важны для нормальной функции гиппокампа и старения у мышей, [10]ученые дополнительно исследуют RbAp48, чтобы проверить, является ли его модуляция причиной возрастной потери памяти у животных, особенно мышей. Изучая мышей дикого типа, ученые обнаружили, что RbAp48 экспрессируется на гораздо более высоком уровне в гиппокампе, особенно в зубчатой извилине (DG). Это открытие согласуется с тем, что они обнаружили в тканях мышей, потому что белок RbAp48 был менее распространен в DG взрослых мышей по сравнению с более низким уровнем экспрессии у взрослых мышей. Кроме того, возрастное снижение RbAp48 было обнаружено только в DG, тогда как область EC сохранилась. [4] Это открытие еще больше подтверждает предыдущее открытие, что старение влияет только на DG и не вызывает дисфункцию EC.
Взаимодействие с ДНК [ править ]
В эукариотических клетках , ДНК обернута вокруг октамера гистоновых белков с образованием нуклеосом, которые складываются в структуры хроматина высшего порядка. Нуклеосома состоит из двух копий гистона H3 и гистона H4 . Эти нуклеосомы образуют гетеротетрамер и связываются с ДНК на первом этапе нуклеосомного образования.сборка. Когда ДНК реплицируется, нуклеосомы необходимо разобрать перед вилкой, а затем гистоны должны быть перенесены на вновь продублированные нити для повторной сборки. Исследования in vivo состава комплексов гистона H3, а также структуры комплекса ASF1-H3-H4 показали, что комплексы гистонов H3-H4 обрабатываются как димер белка . [11]
Белки RbAp48 играет ключевую роль в сборке нуклеосом. [12] Белок RbAp48 является субъединицей комплекса фактора сборки хроматина-1 (CAF-1), который собирает гистоны H3 и H4 на вновь реплицированной ДНК, чтобы инициировать сборку нуклеосом. [13] Белок RbAp48 также обнаружен во многих других белковых комплексах, регулирующих структуру хроматина. Исследования показывают, что RbAp48 взаимодействует с димерами H3-H4.и подразумевают, что функция RbAp48 участвует во многих процессах, таких как сборка, ремоделирование и модификации хроматина; следовательно, во многих других процессах, связанных с хроматином, гистоны H3-H4 могут обрабатываться как димеры. В более общем плане кажется правдоподобным, что присутствие RbAp48 может отражать посттрансляционные модификации нуклеосомы. В результате это может повлиять на активность нейронов и в конечном итоге повлиять на способность кодирования памяти [12]
Сотовая связь [ править ]
- Ацетилирование гистонов и регуляция транскрипции
- В течение некоторого времени было известно, что ацетилирование гистонов тесно связано с регуляцией транскрипции. [14]
- Функция хроматина и ацетилирование
- Прямая связь между функцией хроматина и ацетилированием была установлена открытием того, что комплексы соактиваторов необходимы для функции активации транскрипции как гистоновые ацетилтрансферазы, тогда как ко-репрессоры, содержащие гистоновые деацетилазы, обеспечивают репрессию транскрипции . Гистоны локально модифицированы на промоторах- мишенях . [14]
CREB комплекс [ править ]
CREB-связывающий белок , также известный как CREBBP или ОШП , представляет собой белок , который кодируется CREBBP гена в организме человека. [15] [16] Белок CREB выполняет свою функцию, активируя транскрипцию, при этом взаимодействие с факторами транскрипции регулируется одним или несколькими доменами CREB: доменом взаимодействия с ядерным рецептором (RID), доменом взаимодействия CREB и MYB (KIX), области цистеина / гистидина (TAZ1 / CH1 и TAZ2 / CH3) и интерферонсвязывающий домен ответа (IBiD). Белковые домены CREB, KIX, TAZ1 и TAZ2, каждый прочно связываются с последовательностью, охватывающей оба домена трансактивации 9aaTADs фактора транскрипции p53. [17] [18] [19] [20] [21] [22]
Белковое взаимодействие [ править ]
- SIN3
- BRCA1
- CREBBP [23]
Ссылки [ править ]
- ^ Николас, E .; Айт-Си-Али, S; Trouche, D (2001). «Гистондеацетилаза HDAC3 нацеливает RbAp48 на белок ретинобластомы» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (15): 3131–6. DOI : 10.1093 / NAR / 29.15.3131 . PMC 55834 . PMID 11470869 .
- ^ а б EntrezGene 5928
- ^ Сюэ, Ютонг; Вонг, Джиемин; Морено, Дж. Тони; Янг, Мэри К .; Коте, Жак; Ван, Вэйдун (1998). «NURD, новый комплекс с АТФ-зависимым ремоделированием хроматина и гистон-деацетилазной активностью». Молекулярная клетка . 2 (6): 851–61. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80299-3 . PMID 9885572 .
- ^ a b c d e Pavlopoulos, E .; Jones, S .; Kosmidis, S .; Близко, М .; Kim, C .; Ковалерчик, О .; Small, SA; Кандел, ER (2013). «Молекулярный механизм возрастной потери памяти: гистон-связывающий белок RbAp48» . Трансляционная медицина науки . 5 (200): 200ра115. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3006373 . PMC 4940031 . PMID 23986399 .
- ^ Павлопулос, E .; Jones, S .; Kosmidis, S .; Близко, М .; Kim, C .; Ковалерчик, О .; Small, SA; Кандел, ER (2013). «Молекулярный механизм возрастной потери памяти: гистон-связывающий белок RbAp48» . Трансляционная медицина науки . 5 (200): 200ра115. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3006373 . PMC 4940031 . PMID 23986399 . Краткое содержание - ScienceDaily (28 августа 2013 г.).
- ^ a b Смолл, Скотт А.; Schobel, Scott A .; Бакстон, Ричард Б .; Witter, Menno P .; Барнс, Кэрол А. (2011). «Патофизиологические рамки дисфункции гиппокампа при старении и болезнях» . Обзоры природы Неврология . 12 (10): 585–601. DOI : 10.1038 / nrn3085 . PMC 3312472 . PMID 21897434 .
- ^ Браак, Хейко; Алафузов Ирина; Арцбергер, Томас; Крецшмар, Ганс; Дель Тредичи, Келли (2006). «Определение стадии нейрофибриллярной патологии, связанной с болезнью Альцгеймера, с использованием парафиновых срезов и иммуноцитохимии» . Acta Neuropathologica . 112 (4): 389–404. DOI : 10.1007 / s00401-006-0127-Z . PMC 3906709 . PMID 16906426 .
- ^ Левандовски, Нью-Мексико; Маленький, SA (2005). "Микроматрица мозга: поиск иголок в молекулярных стогах сена" . Журнал неврологии . 25 (45): 10341–6. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4006-05.2005 . PMID 16280569 .
- ^ Чжан, Q .; Во, Н .; Гудман, Р. Х. (2000). «Гистон-связывающий белок RbAp48 взаимодействует с комплексом CREB-связывающего белка и фосфорилированного CREB» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (14): 4970–8. DOI : 10.1128 / MCB.20.14.4970-4978.2000 . PMC 85947 . PMID 10866654 .
- ^ Аларкон, Хуан М; Маллерет, Гаэль; Тузани, Халид; Вронская, Светлана; Исии, Сюнсуке; Кандел, Эрик Р.; Барко, Ангел (2004). «Ацетилирование хроматина, память и LTP нарушены у CBP +/- мышей». Нейрон . 42 (6): 947–59. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.05.021 . PMID 15207239 .
- Перейти ↑ Annunziato, AT (2005). «Раздельное решение: что происходит с нуклеосомами во время репликации ДНК?» . Журнал биологической химии . 280 (13): 12065–8. DOI : 10.1074 / jbc.R400039200 . PMID 15664979 .
- ^ а б Чжан, Вэй; Тил, Марек; Уорд, Ричард; Соботт , Фрэнк; Маман, Джозеф; Мурти, Андал С; Уотсон, Александра А; Федоров Олег; Боуман, Эндрю; Оуэн-Хьюз, Том; Эль Мками, Хассан; Мурзина Наталья В; Норман, Дэвид Дж; Лауэ, Эрнест Д. (2012). «Структурная пластичность гистонов H3 – H4 облегчает их аллостерический обмен между RbAp48 и ASF1» . Структурная и молекулярная биология природы . 20 (1): 29–35. DOI : 10.1038 / nsmb.2446 . PMC 3538076 . PMID 23178455 .
- ^ Смит, Сьюзен; Стиллман, Брюс (1989). «Очистка и характеристика CAF-I, фактора клеток человека, необходимого для сборки хроматина во время репликации ДНК in vitro». Cell . 58 (1): 15–25. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90398-х . PMID 2546672 .
- ^ а б Вольф, AP; Урнов Ф.Д .; Гущин, Д. (2000). «Корепрессорные комплексы и ремоделирование хроматина для репрессии». Труды биохимического общества . 28 (4): 379–86. DOI : 10.1042 / 0300-5127: 0280379 . PMID 10961924 .
- ^ Chrivia, Джон C .; Квок, Роланд П.С.; Агнец, Нед; Хагивара, Масатоши; Montminy, Marc R .; Гудман, Ричард Х. (1993). «Фосфорилированный CREB специфически связывается с ядерным белком CBP». Природа . 365 (6449): 855–9. Bibcode : 1993Natur.365..855C . DOI : 10.1038 / 365855a0 . PMID 8413673 .
- ^ Wydner, KL; Бхаттачарья, S; Экнер, Р; Лоуренс, JB; Ливингстон, DM (1995). «Локализация гена CREB-связывающего белка человека (CREBBP) на 16p13.2-p13.3 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Геномика . 30 (2): 395–6. PMID 8586450 .
- ^ Teufel, DP; Freund, SM; Bycroft, M .; Фершт, АР (2007). «Четыре домена р300 каждый прочно связываются с последовательностью, охватывающей оба субдомена трансактивации р53» . Труды Национальной академии наук . 104 (17): 7009–14. Bibcode : 2007PNAS..104.7009T . DOI : 10.1073 / pnas.0702010104 . PMC 1855428 . PMID 17438265 .
- ^ Пискачек, Симона; Грегор, Мартин; Неметхова Мария; Грабнер, Мартин; Коварик, Павел; Пискачек, Мартин (2007). «Домен трансактивации девяти аминокислот: Утилиты создания и прогнозирования». Геномика . 89 (6): 756–68. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2007.02.003 . PMID 17467953 .
- ^ Пискачек, Мартин (2009). «Общий мотив трансактивации 9aaTAD привлекает несколько общих коактиваторов TAF9, MED15, CBP и p300» . Предшествующая природа . DOI : 10.1038 / npre.2009.3488.2 .
- ^ Пискачек, Мартин (2009). «9aaTADs имитируют ДНК для взаимодействия с псевдо-ДНК-связывающим доменом KIX Med15 (молекулярные хамелеоны)» . Предшествующая природа . DOI : 10.1038 / npre.2009.3939.1 .
- ^ Пискачек, Мартин (2009). «Результат прогноза 9aaTAD (2006)» . Предшествующая природа . DOI : 10.1038 / npre.2009.3984.1 .
- ^ Прогноз для 9aaTAD (как для кислых, так и для гидрофильных трансактивационных доменов) доступен в Интернете насайтахExPASy http://us.expasy.org/tools/ и EMBnet Spain http://www.es.embnet.org/Services/EMBnetAT/ htdoc / 9aatad / [ постоянная мертвая ссылка ] [ требуется полная ссылка ]
- ^ Feng, Q .; Cao, R .; Xia, L .; Erdjument-Bromage, H .; Tempst, P .; Чжан Ю. (2002). «Идентификация и функциональная характеристика компонентов p66 / p68 комплекса MeCP1» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (2): 536–46. DOI : 10.1128 / MCB.22.2.536-546.2002 . PMC 139742 . PMID 11756549 .
Внешние ссылки [ править ]
- Feng, Q .; Cao, R .; Xia, L .; Erdjument-Bromage, H .; Tempst, P .; Чжан Ю. (2002). «Идентификация и функциональная характеристика компонентов p66 / p68 комплекса MeCP1» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (2): 536–46. DOI : 10.1128 / MCB.22.2.536-546.2002 . PMC 139742 . PMID 11756549 .
- Wolffe, AP; Урнов Ф.Д .; Гущин, Д. (2000). «Корепрессорные комплексы и ремоделирование хроматина для репрессии» . Труды биохимического общества . 28 (4): 379–86. DOI : 10.1042 / 0300-5127: 0280379 . PMID 10961924 .