Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Память обычно называют способностью кодировать, хранить, сохранять и впоследствии вспоминать информацию и прошлый опыт в человеческом мозге . Этот процесс включает в себя множество белков, один из которых является гистона-связывающий белок RbAp48 (также известный как rbbp4 или NURF55 ), кодируемый rbbp4 гена в организме человека. [1]

Белок RBBP4
Структура белка RBBP4

Функция [ править ]

Мультипликационное изображение молекулярной структуры белка с 1p22, принадлежащим повтору WD40

RbAp48, также известный как ген RBBP4 , кодирует ядерный белок , который принадлежит к высококонсервативному семейству повторов WD40 . Этот ген присутствует во многих белковых комплексах, которые участвуют в процессах ацетилирования и деацетилирования гистонов, а также в сборке хроматина . [2] Этот ген также принадлежит к комплексу Mi-2 / NuRD , также известному как комплекс деацетилазы ремоделирования нуклеосом, который играет роль как в АТФ- зависимом ремоделировании хроматина, так и в активности гистондеацетилазы . [3]Этот белок также является частью корепрессорного комплекса, который является важным компонентом подавления транскрипции. Этот ген широко доступен и может быть обнаружен в нескольких клеточных белках, которые напрямую связываются с белком ретинобластомы, чтобы регулировать рост и пролиферацию клеток. [4] Этот белок также обнаружен в репрессии транскрипции E2F- зависимых генов, которые представляют собой группу генов, которые кодируют семейство факторов транскрипции . [2]

Биохимия [ править ]

Экспериментальный процесс [ править ]

Чтобы еще больше отличить возрастную потерю памяти от болезни Альцгеймера (AD), была дополнительно изучена подобласть образования гиппокампа, называемая зубчатой ​​извилиной (DG), поскольку считается, что на нее нацелено старение. Посмертная ткань человекасобирали как из DG, так и из энторинальной коры (EC). Энторинальная кора - это соседняя подобласть, не подверженная старению и, как известно, вовлеченная в возрастную потерю памяти. После нормализации экспрессии ЭК 17 генов проявились из-за возрастных изменений ДГ. Мышей использовали в качестве экспериментальных субъектов, чтобы проверить, связано ли снижение RbAp48 с возрастной потерей памяти. Результаты согласуются с исследованиями на людях, где уровень белка RbAp48 был намного ниже у взрослых по сравнению с молодыми. Чтобы закрепить эти данные, была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ), которая показала, что в DG возникает дисфункция , соответствующая регионально селективному снижению ацетилирования гистонов . [4]

Механизм [ править ]

Гиппокамп является областью мозга , которая имеет множество взаимосвязанной подобласти, причем каждый регион имеет свои собственные различные нейронные популяции играет важную роль в кодировании памяти . Многие исследования показали, что болезнь Альцгеймера (БА) улучшает память, сначала воздействуя на энторинальную кору (ЭК), которая является областью, обеспечивающей основной входной канал от внешних датчиков к гиппокампу. Ученые первоначально идентифицировали потерю памяти, связанную со старением, как раннее проявление болезни Альцгеймера; однако более свежие данные свидетельствуют о том, что отдельный процесс влияет на зубчатую извилину (DG), которая является подобластью гиппокампа, и вызывает ухудшение памяти. [5]Формирование гиппокампа состоит из множества взаимосвязанных субрегионов и играет жизненно важную роль в сохранении памяти. Каждая подобласть содержит определенную популяцию нейронов, которые имеют различную молекулярную экспрессию и физиологические свойства. В результате эти регионы уязвимы для различных патогенных механизмов. [6] Хотя и БА, и нормальный процесс старения влияют на гиппокамп, исследования показали, что эти два процесса можно различить по двум анатомическим паттернам дисфункций гиппокампа. Патологоанатомические исследования показывают, что энторинальная кора (ЭК) и субикулум являются субрегионами гиппокампа, наиболее подверженными БА [7].тогда как зубчатая извилина в большинстве случаев относительно сохранена. В отличие от БА, нормальный процесс старения не вызывает гибели клеток или других патогномоничных аномалий, которые приводят к потере памяти. Скорее, возрастная потеря памяти характеризуется дисфункцией нейронов. [4] Эти результаты МРТ и других исследований показывают, что первичной начальной целью нормального старения является DG, тогда как EC относительно сохраняется. [6]

Клиническое исследование на людях [ править ]

Руководствуясь закономерностью, которая отличает возрастную дисфункцию гиппокампа от БА, ученые из Медицинского центра Колумбийского университета собрали зубчатую извилину (DG) из посмертного человеческого мозга . Эти DG не имели каких-либо обнаруживаемых патологий головного мозга . Возраст этих экспериментальных субъектов, от которых был взят DG, составлял от 33 до 88 лет. Ученый также собрал ЭК из каждого мозга и сгенерировал профили экспрессии генов с помощью микрочипов Affymetrix , где каждый микрочип был адаптирован к области мозга каждого человека. [8]Их гипотеза была основана на анализе того, что на DG преимущественно влияет старение, а не AD. Экспрессия генов в DG была нормализована до их экспрессии в EC; Затем были проанализированы нормализованные значения DG, чтобы найти корреляцию между возрастом подопытных. Ученые обнаружили, что 17 нормализованных профилей показывают увеличение и уменьшение в зависимости от возраста. При P ≤ 0,005 ученые подтвердили, что наблюдаемые изменения были не продуктом возрастных изменений, а скорее продуктом их относительной численности в ЕС. Одним из самых больших изменений с точки зрения экспрессии генов была экспрессия гена RbAp48, где значение p соответствовало паттерну нормальной возрастной дисфункции гиппокампа. Чтобы продолжить обучение,ученые собрали ЭК и ДГ еще у 10 здоровых людей в возрасте от 49 до 81 года. После уровня RbAp48 иактин в каждой ткани был измерен с помощью вестерн-блоттинга , они обнаружили, что уровень RbAp48 снижается с возрастом. Уровень мРНК также снижался с увеличением возраста субъекта в DG; однако уровень RbAp48 в ЕС не изменился. [4]

Клинические исследования на животных [ править ]

У мышей белок RbAp48 является ключевым компонентом ацетилирования гистонов, регуляции транскрипции и пути CREB1 пути CREB1, связанного с циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) - протеинкиназным элементом . [9] Поскольку ацетилирование гистонов и путь цАМФ-PKA-CREB1 чрезвычайно важны для нормальной функции гиппокампа и старения у мышей, [10]ученые дополнительно исследуют RbAp48, чтобы проверить, является ли его модуляция причиной возрастной потери памяти у животных, особенно мышей. Изучая мышей дикого типа, ученые обнаружили, что RbAp48 экспрессируется на гораздо более высоком уровне в гиппокампе, особенно в зубчатой ​​извилине (DG). Это открытие согласуется с тем, что они обнаружили в тканях мышей, потому что белок RbAp48 был менее распространен в DG взрослых мышей по сравнению с более низким уровнем экспрессии у взрослых мышей. Кроме того, возрастное снижение RbAp48 было обнаружено только в DG, тогда как область EC сохранилась. [4] Это открытие еще больше подтверждает предыдущее открытие, что старение влияет только на DG и не вызывает дисфункцию EC.

Взаимодействие с ДНК [ править ]

Кристаллическая структура ядерной частицы нуклеосомы, где H3 и H4 окрашены в синий и зеленый цвета соответственно, а ДНК окрашена в серый цвет

В эукариотических клетках , ДНК обернута вокруг октамера гистоновых белков с образованием нуклеосом, которые складываются в структуры хроматина высшего порядка. Нуклеосома состоит из двух копий гистона H3 и гистона H4 . Эти нуклеосомы образуют гетеротетрамер и связываются с ДНК на первом этапе нуклеосомного образования.сборка. Когда ДНК реплицируется, нуклеосомы необходимо разобрать перед вилкой, а затем гистоны должны быть перенесены на вновь продублированные нити для повторной сборки. Исследования in vivo состава комплексов гистона H3, а также структуры комплекса ASF1-H3-H4 показали, что комплексы гистонов H3-H4 обрабатываются как димер белка . [11]

Белки RbAp48 играет ключевую роль в сборке нуклеосом. [12] Белок RbAp48 является субъединицей комплекса фактора сборки хроматина-1 (CAF-1), который собирает гистоны H3 и H4 на вновь реплицированной ДНК, чтобы инициировать сборку нуклеосом. [13] Белок RbAp48 также обнаружен во многих других белковых комплексах, регулирующих структуру хроматина. Исследования показывают, что RbAp48 взаимодействует с димерами H3-H4.и подразумевают, что функция RbAp48 участвует во многих процессах, таких как сборка, ремоделирование и модификации хроматина; следовательно, во многих других процессах, связанных с хроматином, гистоны H3-H4 могут обрабатываться как димеры. В более общем плане кажется правдоподобным, что присутствие RbAp48 может отражать посттрансляционные модификации нуклеосомы. В результате это может повлиять на активность нейронов и в конечном итоге повлиять на способность кодирования памяти [12]

Сотовая связь [ править ]

  • Ацетилирование гистонов и регуляция транскрипции
В течение некоторого времени было известно, что ацетилирование гистонов тесно связано с регуляцией транскрипции. [14]
  • Функция хроматина и ацетилирование
Прямая связь между функцией хроматина и ацетилированием была установлена ​​открытием того, что комплексы соактиваторов необходимы для функции активации транскрипции как гистоновые ацетилтрансферазы, тогда как ко-репрессоры, содержащие гистоновые деацетилазы, обеспечивают репрессию транскрипции . Гистоны локально модифицированы на промоторах- мишенях . [14]

CREB комплекс [ править ]

CREB (вверху) - это фактор транскрипции, способный связываться с ДНК (внизу) и регулировать экспрессию генов.

CREB-связывающий белок , также известный как CREBBP или ОШП , представляет собой белок , который кодируется CREBBP гена в организме человека. [15] [16] Белок CREB выполняет свою функцию, активируя транскрипцию, при этом взаимодействие с факторами транскрипции регулируется одним или несколькими доменами CREB: доменом взаимодействия с ядерным рецептором (RID), доменом взаимодействия CREB и MYB (KIX), области цистеина / гистидина (TAZ1 / CH1 и TAZ2 / CH3) и интерферонсвязывающий домен ответа (IBiD). Белковые домены CREB, KIX, TAZ1 и TAZ2, каждый прочно связываются с последовательностью, охватывающей оба домена трансактивации 9aaTADs фактора транскрипции p53. [17] [18] [19] [20] [21] [22]

Белковое взаимодействие [ править ]

  • SIN3
  • BRCA1
  • CREBBP [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Николас, E .; Айт-Си-Али, S; Trouche, D (2001). «Гистондеацетилаза HDAC3 нацеливает RbAp48 на белок ретинобластомы» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (15): 3131–6. DOI : 10.1093 / NAR / 29.15.3131 . PMC  55834 . PMID  11470869 .
  2. ^ а б EntrezGene 5928
  3. ^ Сюэ, Ютонг; Вонг, Джиемин; Морено, Дж. Тони; Янг, Мэри К .; Коте, Жак; Ван, Вэйдун (1998). «NURD, новый комплекс с АТФ-зависимым ремоделированием хроматина и гистон-деацетилазной активностью». Молекулярная клетка . 2 (6): 851–61. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80299-3 . PMID 9885572 . 
  4. ^ a b c d e Pavlopoulos, E .; Jones, S .; Kosmidis, S .; Близко, М .; Kim, C .; Ковалерчик, О .; Small, SA; Кандел, ER (2013). «Молекулярный механизм возрастной потери памяти: гистон-связывающий белок RbAp48» . Трансляционная медицина науки . 5 (200): 200ра115. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3006373 . PMC 4940031 . PMID 23986399 .  
  5. ^ Павлопулос, E .; Jones, S .; Kosmidis, S .; Близко, М .; Kim, C .; Ковалерчик, О .; Small, SA; Кандел, ER (2013). «Молекулярный механизм возрастной потери памяти: гистон-связывающий белок RbAp48» . Трансляционная медицина науки . 5 (200): 200ра115. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3006373 . PMC 4940031 . PMID 23986399 . Краткое содержание - ScienceDaily (28 августа 2013 г.).  
  6. ^ a b Смолл, Скотт А.; Schobel, Scott A .; Бакстон, Ричард Б .; Witter, Menno P .; Барнс, Кэрол А. (2011). «Патофизиологические рамки дисфункции гиппокампа при старении и болезнях» . Обзоры природы Неврология . 12 (10): 585–601. DOI : 10.1038 / nrn3085 . PMC 3312472 . PMID 21897434 .  
  7. ^ Браак, Хейко; Алафузов Ирина; Арцбергер, Томас; Крецшмар, Ганс; Дель Тредичи, Келли (2006). «Определение стадии нейрофибриллярной патологии, связанной с болезнью Альцгеймера, с использованием парафиновых срезов и иммуноцитохимии» . Acta Neuropathologica . 112 (4): 389–404. DOI : 10.1007 / s00401-006-0127-Z . PMC 3906709 . PMID 16906426 .  
  8. ^ Левандовски, Нью-Мексико; Маленький, SA (2005). "Микроматрица мозга: поиск иголок в молекулярных стогах сена" . Журнал неврологии . 25 (45): 10341–6. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4006-05.2005 . PMID 16280569 . 
  9. ^ Чжан, Q .; Во, Н .; Гудман, Р. Х. (2000). «Гистон-связывающий белок RbAp48 взаимодействует с комплексом CREB-связывающего белка и фосфорилированного CREB» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (14): 4970–8. DOI : 10.1128 / MCB.20.14.4970-4978.2000 . PMC 85947 . PMID 10866654 .  
  10. ^ Аларкон, Хуан М; Маллерет, Гаэль; Тузани, Халид; Вронская, Светлана; Исии, Сюнсуке; Кандел, Эрик Р.; Барко, Ангел (2004). «Ацетилирование хроматина, память и LTP нарушены у CBP +/- мышей». Нейрон . 42 (6): 947–59. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.05.021 . PMID 15207239 . 
  11. Перейти ↑ Annunziato, AT (2005). «Раздельное решение: что происходит с нуклеосомами во время репликации ДНК?» . Журнал биологической химии . 280 (13): 12065–8. DOI : 10.1074 / jbc.R400039200 . PMID 15664979 . 
  12. ^ а б Чжан, Вэй; Тил, Марек; Уорд, Ричард; Соботт , Фрэнк; Маман, Джозеф; Мурти, Андал С; Уотсон, Александра А; Федоров Олег; Боуман, Эндрю; Оуэн-Хьюз, Том; Эль Мками, Хассан; Мурзина Наталья В; Норман, Дэвид Дж; Лауэ, Эрнест Д. (2012). «Структурная пластичность гистонов H3 – H4 облегчает их аллостерический обмен между RbAp48 и ASF1» . Структурная и молекулярная биология природы . 20 (1): 29–35. DOI : 10.1038 / nsmb.2446 . PMC 3538076 . PMID 23178455 .  
  13. ^ Смит, Сьюзен; Стиллман, Брюс (1989). «Очистка и характеристика CAF-I, фактора клеток человека, необходимого для сборки хроматина во время репликации ДНК in vitro». Cell . 58 (1): 15–25. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90398-х . PMID 2546672 . 
  14. ^ а б Вольф, AP; Урнов Ф.Д .; Гущин, Д. (2000). «Корепрессорные комплексы и ремоделирование хроматина для репрессии». Труды биохимического общества . 28 (4): 379–86. DOI : 10.1042 / 0300-5127: 0280379 . PMID 10961924 . 
  15. ^ Chrivia, Джон C .; Квок, Роланд П.С.; Агнец, Нед; Хагивара, Масатоши; Montminy, Marc R .; Гудман, Ричард Х. (1993). «Фосфорилированный CREB специфически связывается с ядерным белком CBP». Природа . 365 (6449): 855–9. Bibcode : 1993Natur.365..855C . DOI : 10.1038 / 365855a0 . PMID 8413673 . 
  16. ^ Wydner, KL; Бхаттачарья, S; Экнер, Р; Лоуренс, JB; Ливингстон, DM (1995). «Локализация гена CREB-связывающего белка человека (CREBBP) на 16p13.2-p13.3 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Геномика . 30 (2): 395–6. PMID 8586450 . 
  17. ^ Teufel, DP; Freund, SM; Bycroft, M .; Фершт, АР (2007). «Четыре домена р300 каждый прочно связываются с последовательностью, охватывающей оба субдомена трансактивации р53» . Труды Национальной академии наук . 104 (17): 7009–14. Bibcode : 2007PNAS..104.7009T . DOI : 10.1073 / pnas.0702010104 . PMC 1855428 . PMID 17438265 .  
  18. ^ Пискачек, Симона; Грегор, Мартин; Неметхова Мария; Грабнер, Мартин; Коварик, Павел; Пискачек, Мартин (2007). «Домен трансактивации девяти аминокислот: Утилиты создания и прогнозирования». Геномика . 89 (6): 756–68. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2007.02.003 . PMID 17467953 . 
  19. ^ Пискачек, Мартин (2009). «Общий мотив трансактивации 9aaTAD привлекает несколько общих коактиваторов TAF9, MED15, CBP и p300» . Предшествующая природа . DOI : 10.1038 / npre.2009.3488.2 .
  20. ^ Пискачек, Мартин (2009). «9aaTADs имитируют ДНК для взаимодействия с псевдо-ДНК-связывающим доменом KIX Med15 (молекулярные хамелеоны)» . Предшествующая природа . DOI : 10.1038 / npre.2009.3939.1 .
  21. ^ Пискачек, Мартин (2009). «Результат прогноза 9aaTAD (2006)» . Предшествующая природа . DOI : 10.1038 / npre.2009.3984.1 .
  22. ^ Прогноз для 9aaTAD (как для кислых, так и для гидрофильных трансактивационных доменов) доступен в Интернете насайтахExPASy http://us.expasy.org/tools/ и EMBnet Spain http://www.es.embnet.org/Services/EMBnetAT/ htdoc / 9aatad / [ постоянная мертвая ссылка ] [ требуется полная ссылка ]
  23. ^ Feng, Q .; Cao, R .; Xia, L .; Erdjument-Bromage, H .; Tempst, P .; Чжан Ю. (2002). «Идентификация и функциональная характеристика компонентов p66 / p68 комплекса MeCP1» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (2): 536–46. DOI : 10.1128 / MCB.22.2.536-546.2002 . PMC 139742 . PMID 11756549 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Feng, Q .; Cao, R .; Xia, L .; Erdjument-Bromage, H .; Tempst, P .; Чжан Ю. (2002). «Идентификация и функциональная характеристика компонентов p66 / p68 комплекса MeCP1» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (2): 536–46. DOI : 10.1128 / MCB.22.2.536-546.2002 . PMC  139742 . PMID  11756549 .
  • Wolffe, AP; Урнов Ф.Д .; Гущин, Д. (2000). «Корепрессорные комплексы и ремоделирование хроматина для репрессии» . Труды биохимического общества . 28 (4): 379–86. DOI : 10.1042 / 0300-5127: 0280379 . PMID  10961924 .