Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
DCC
Белок DCC PDB 2ED7.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2ED7 , 2ED8 , 2ED9 , 2EDB , 2EDD , 2EDE , 3AU4 , 4URT

Идентификаторы
ПсевдонимыDCC , DCC рецептор нетрина 1, CRC18, CRCR1, IGDCC1, MRMV1, NTN1R1, HGPPS2
Внешние идентификаторыOMIM : 120470 MGI : 94869 HomoloGene : 21081 GeneCard : DCC
Расположение гена ( человек )
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человека) [1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение DCC
Геномное расположение DCC
Группа18q21.2Начинать52 340 197 п.н. [1]
Конец53 535 903 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 18 (мышь)
Chr.Хромосома 18 (мышь) [2]
Хромосома 18 (мышь)
Геномное расположение DCC
Геномное расположение DCC
Группа18 E2 | 18 45,24 смНачинать71 253 634 п.н. [2]
Конец72 351 069 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• ГО: связывание белка 0001948
• Netrin активности рецептора
• активность рецептора сигнализации трансмембранный
Сотовый компонент• неотъемлемый компонент мембраны
• цитозоль
• мембрана
• клеточная мембрана
• аксон
• коллатераль Шаффера - синапс CA1
• неотъемлемый компонент мембраны постсинаптической плотности
Биологический процесс• спинная / вентральные аксоны
• отрицательное регулирование развития проекции нейрона
• axonogenesis
• Netrin активированные сигнальный путь
• нейрон миграция
• развитие нервной системы
• отрицательное регулирование дендритов развития
• аксонов
• развитие многоклеточного организма
• отрицательное регулирование залога всходов
• регулирование смерть нейрона
• внешний апоптотический сигнальный путь в отсутствие лиганда
• морфогенез вентральной комиссуры спинного мозга
• ведение переднего / заднего аксонов
• апоптотический процесс
• негативная регуляция сигнального пути, активируемого нетрином
• постсинаптическая модуляция химической синаптической передачи
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1630

13176

Ансамбль

ENSG00000187323

ENSMUSG00000060534

UniProt

P43146

P70211

RefSeq (мРНК)

NM_005215

NM_007831

RefSeq (белок)

NP_005206

NP_031857

Расположение (UCSC)Chr 18: 52,34 - 53,54 МбChr 18: 71,25 - 72,35 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Удаленные в колоректальной карциномы , также известный как DCC , является белком , который в организме человека кодируется DCC гена . DCC уже давно участвует в развитии колоректального рака . В то время как официальное, полное название этого гена Исключено в колоректальной карциноме , [5] , что почти повсеместно называют Исключена в колоректальном раке . Белковый продукт DCC представляет собой единственный трансмембранный рецептор, также известный как DCC, и имеет то же взаимозаменяемое название.

С тех пор, как он был впервые обнаружен в ходе исследования рака прямой кишки в 1990 году, [6] DCC стал предметом значительного количества исследований. ДКК провела спорное место в качестве гена - супрессора опухоли в течение многих лет, и хорошо известна как аксонов рецептор , который реагирует на Netrin-1 . [7]

Совсем недавно DCC был охарактеризован как рецептор зависимости , и было выдвинуто множество гипотез, которые возродили интерес к кандидатуре DCC в качестве гена-супрессора опухоли, поскольку он может быть зависимым от лиганда супрессором, который часто эпигенетически подавляется. [8]

Фон [ править ]

Ранние исследования колоректальных опухолей показали, что аллельные делеции сегментов хромосомы 18q встречаются в очень высоком проценте случаев колоректального рака. Первоначально DCC был клонирован из этого региона и выдвинут как предполагаемый ген-супрессор опухоли , хотя в то время ничего не было известно о его функции. [6] Ген DCC был исследован на предмет генетических изменений, обнаруженных с большинством других генов-супрессоров опухолей, но было обнаружено, что он имеет сравнительно низкую частоту соматических мутаций . Несколько лет спустя было показано, что DCC кодирует белок трансмембранного рецептора, который опосредует эффекты нетрина-1 на рост аксонов. [9]

Вскоре после подтверждения белкового продукта были созданы мышей с нокаутом DCC . Поскольку мутации DCC - / - являются быстро фатальными из-за недостаточного развития нервной системы, мышей DCC +/- оценивали на предмет повышенного развития опухоли в течение двух лет, и не было обнаружено увеличения предрасположенности к опухоли. [10]

Открытие специфической функции для DCC, которая, по-видимому, мало связана с контролем клеточного цикла, низкая частота соматических мутаций и отсутствие предрасположенности к раку у гетерозигот DCC были довольно обескураживающими доказательствами предполагаемого статуса DCC как супрессора опухоли. Это заставило на время переключиться на роль DCC в ведении аксонов, пока в одном исследовании не выяснилось, что DCC участвует в регуляции гибели клеток . [11]Поскольку хромосомные делеции 18q никогда не считались связанными исключительно с другим геном, DCC был быстро повторно принят в качестве кандидата. Недавние исследования механизмов передачи сигналов DCC и исследования модификаций DCC in vitro укрепили позицию DCC как опухолевого супрессора и начали объединять дивергентные функции DCC как молекулы, направляющей аксоны, и как опухолевого супрессора в единую концепцию.

Структура [ править ]

Ген DCC расположен в 18q21.3 и имеет в общей сложности 57 возможных экзонов и 43 возможных интрона. В результате теоретически получается 13 правильно нарезанных, предположительно хороших белков. [12] Типичный белок DCC имеет один мотив сигнального пептида и одиннадцать доменов, включая несколько иммуноглобулиноподобных доменов , трансмембранный домен и несколько доменов фибронектина 3 типа. [13]

DCC имеет внеклеточные сайты связывания как для нетрина-1, так и для гепарина . Полагают, что сульфат гепарина также присутствует во время роста нервной системы как тип кофактора для управления аксонами . [14] [15] Внутриклеточно было показано, что DCC имеет сайт протеолиза каспазы-3 на уровне Asp 1290. [11]

DCC и неогенин, два рецептора нетрина-1, как недавно было показано, имеют сайты для фосфорилирования тирозина (по Y1420 на DCC) и, вероятно, взаимодействуют с киназами семейства Src в регуляции ответов на нетрин-1. [16]

DCC как рецептор зависимости [ править ]

Исторически считалось, что клеточные рецепторы активируются, когда они связаны со своим лигандом , и относительно неактивны, когда лиганд отсутствует. Был обнаружен ряд рецепторов, которые не вписываются в эту концептуальную форму, и DCC является одним из них. Эти рецепторы активны как при связанном, так и при несвязанном лиганде, но передаваемые сигналы различны, когда рецепторы связаны с лигандом. В совокупности этот тип рецептора известен как рецептор зависимости, потому что несвязанный путь обычно апоптотический, что означает, что выживание клетки зависит от присутствия лиганда. Другие рецепторы также демонстрируют этот функциональный профиль, включая p75 NTR , рецептор андрогенов , RET , несколько интегринов.и пропатчен .

Хотя это не первая обнаруженная пара рецепторов зависимости, DCC и нетрин-1 являются часто цитируемым примером системы рецепторов зависимости. Когда DCC присутствует на мембране и связан с нетрином-1, передаются сигналы, которые могут привести к пролиферации и миграции клеток . Было показано, что в отсутствие нетрина-1 передача сигналов DCC вызывает апоптоз . Только при отсутствии DCC отсутствует передача сигналов ниже по течению. Таким образом, существует три возможных сигнальных состояния для рецепторов зависимости: включено (лиганд-связанный, миграция и пролиферация), выключен (лиганд-несвязанный, индуцирующий апоптоз) и отсутствует (отсутствие сигнала). [17]

Роли развития и неврологические [ править ]

Роль DCC в росте комиссуральных аксонов, пожалуй, лучше всего охарактеризована. В развивающемся спинном мозге комиссуральные нейроны, расположенные дорсально, расширяют аксоны вентрально, используя механизм, зависящий от структуры вентральной средней линии, пластинки пола . Градиент нетрина-1 вырабатывается из пластинки дна, что позволяет ориентировать расширяющиеся аксоны, способствуя развитию дорсально-вентральной оси головного мозга и позвоночника. На поверхности аксона присутствуют различные рецепторы, которые либо отталкивают, либо привлекают аксоны к средней линии. Когда мембранный DCC стимулируется нетрином-1, он способствует продвижению аксона к средней линии. [18]

Есть несколько других молекул, которые также участвуют в наведении аксонов к средней линии и через нее. Щелевые белки обладают отталкивающими функциями, в отличие от нетринов, и опосредуются трансмембранным белком Robo. Конусы роста аксонов , которые притягиваются к средней линии с помощью передачи сигналов netrin / DCC, в конечном итоге пересекают пластину дна. Когда это происходит, они теряют чувствительность к нетрину и отталкиваются с помощью сигналов slit / Robo. Это достигается за счет образования комплекса DCC-Robo, который ингибирует привлекательные сигналы netrin / DCC, одновременно разрешая сигналы slit / Robo. [19] Нетрин также имеет другие рецепторы семейства UNC-5 . Рецепторы UNC5 обладают репеллентными миграционными ответами на связывание нетрина и имеют эффекты, аналогичные действию системы slit / Robo.

Внутриклеточные сигнальные реакции на нетрин-1 еще недостаточно изучены даже в нейробиологических исследованиях. Было установлено несколько событий фосфорилирования, а также участие нескольких киназ семейства src и малых GTPases, но последовательность событий еще не определена. DCC также необходимо привлекать к липидным рафтам для роста аксонов [20] и передачи сигналов апоптоза . [21]

DCC регулируется в процессе развития и присутствует в большинстве тканей плода на более высоком уровне, чем в тканях взрослого человека. Было обнаружено, что DCC и нетрин специфически участвуют во вторичной миграции клеток нервного гребня в поджелудочную железу и в развитии структур кишечника и могут оказаться жизненно важными для других областей во время роста плода. [22]

Роль в раке [ править ]

Одной из наиболее частых генетических аномалий, возникающих при распространенном колоректальном раке, является потеря гетерозиготности (LOH) DCC в области 18q21.

DCC в рецепторе для нетрина-1 и в настоящее время считается некоторыми условным геном-супрессором опухоли, что означает, что он обычно предотвращает рост клеток в отсутствие нетрина-1. Считается, что устранение DCC не является ключевым генетическим изменением в образовании опухоли, а является одним из многих изменений, которые могут способствовать росту существующей опухоли. Возможная роль DCC в миграции раковых клеток находится в процессе исследования.

Хотя недавние результаты делают весьма вероятным, что DCC участвует в биологии нескольких видов рака, степень его участия и детали того, как он работает, все еще изучаются.

Нормальная функция подавления опухоли и апоптоза [ править ]

Когда он не связан с нетрином-1, внутриклеточный домен DCC расщепляется каспазой и индуцирует апоптоз по пути, зависимому от каспазы-9 . Этот домен не соответствует известному мотиву рекрутирования каспазы или домену последовательности смерти, но необходим для инициации апоптоза. Было высказано предположение, что домен действует как каркас для набора и активации каспазы-9 и каспазы-3 . Этот путь апоптоза DCC не зависит ни от пути митохондриального апоптоза, ни от пути рецептора смерти / каспазы-8. [23]В отсутствие лиганда DCC взаимодействует с каспазой-9 (вероятно, через неидентифицированный адаптерный белок) и способствует сборке комплекса, активирующего каспазу. Это вызывает активацию каспазы-3 через каспазу-9 и инициирует апоптоз без образования апоптосомы или высвобождения цитохрома с . Это означает, что DCC регулирует новый путь активации каспаз, который не зависит от апоптосом. [8]

Чтобы поместить это в контекст биологических систем, требуется некоторая физиология. В желудочно-кишечном тракте эпителиальные клетки быстро размножаются и погибают. Деление этих клеток происходит в основании ворсинок, и клетки выталкиваются вверх последующими делениями к верхушке, где они вступают в апоптоз и распадаются в просвет. Нетрин-1 вырабатывается в основании ворсинок, поэтому градиент нетрина присутствует, наиболее слабый на кончике. В нормальной физиологии присутствие нетрина-1 ингибирует опосредованную DCC гибель клеток до тех пор, пока эпителиальная клетка не достигнет вершины ворсинки, где теперь несвязанный DCC заставляет клетку вступать в апоптоз. В состоянии рака отсутствие DCC не позволяет градиенту воздействовать на клетку, повышая вероятность ее дальнейшего выживания.

Роль DCC как опухолевого супрессора связана с его зависимыми рецепторными характеристиками. DCC вызывает гибель клеток эпителия, когда нетрин-1 не связывается. Помимо потери гетерозиготности DCC, этого механизма апоптоза можно также избежать при злокачественных процессах за счет сверхэкспрессии нетрина-1.

Как онкоген [ править ]

DCC можно рассматривать как условный ген-супрессор опухоли, а также как условный онкоген . Когда DCC присутствует и не активируется нетрином, он проапоптотический и подавляет образование опухоли. Когда DCC присутствует и активируется нетрином, он способствует выживанию клеток, действуя как онкопротеин. Нетрин активированные ДКК , как известно, активирует CDC42 - Rac1 и MAPK1 / 3 пути, оба из которых активируются при раке и способствовать развитию опухоли. [8]

Механизм удаления [ править ]

Первоначально считалось, что существует два основных пути образования колоректального рака. Первым был путь хромосомной нестабильности, ответственный за прогрессирование аденомы в карциному, которое характеризовалось потерей гетерозиготности (LOH) на хромосомах 5q, 17p и 18q. Считалось, что второй путь - это путь микросателлитной нестабильности , который характеризуется увеличением или уменьшением количества тандемных повторов простых последовательностей ДНК. Этот тип нестабильности связан с некоторыми специфическими мутациями, включая гены, участвующие в репарации несоответствия ДНК и, что удивительно, трансформирующий фактор роста-бета.. Совсем недавно специалисты в области колоректального рака признали, что формирование рака намного сложнее, но гены, связанные с раком, все еще имеют тенденцию классифицироваться как гены хромосомной или микросателлитной нестабильности. [24]

DCC попадает в категорию хромосомной нестабильности. Хромосомная область 18q демонстрирует постоянный LOH в течение почти двадцати лет. Приблизительно в 70% случаев первичного рака прямой кишки наблюдается LOH в этой области, и этот процент увеличивается по сравнению с ранним и запущенным раком. [24] Это увеличение потери DCC при распространенном раке может указывать на то, что потеря DCC более важна для прогрессирования опухоли, чем образование опухоли. Однако область 18q не является местом расположения только DCC, и многие исследования противоречат друг другу, когда сообщается, связан ли 18q LOH с DCC или другими кандидатами в супрессоры опухоли в соседних областях. Многие обзоры отказываются комментировать DCC из-за наличия противоречивой информации, заявляя, что требуется дополнительное исследование.

LOH хромосомы 18 имеет тенденцию располагаться в кластерах. Один крупный кластер находится на 18q21, что согласуется с местонахождением DCC. Этот кластер включает маркер D18S51 и фланкируется локусами D18S1109 и D18S68. Этот сегмент охватывает 7,64 сМ, что представляет собой относительно большой участок ДНК, который легко может охватывать более одного гена-супрессора опухоли. [25]

Существенная разница между экспрессией DCC и 18q21 LOH была обнаружена в 1997 году. Исследования показали, что большее количество опухолей имеет сниженную экспрессию DCC, чем можно объяснить LOH или MSI, что указывает на то, что действует другой механизм. [26] Это наблюдение, вероятно, было объяснено при проведении эпигенетического анализа .

Эпигенетика [ править ]

Потеря DCC при колоректальном раке в основном происходит из-за хромосомной нестабильности, при этом лишь небольшой процент вовлечен в эпигенетическое молчание.

Эпигенетическое подавление DCC гиперметилированием промотора оказалось важным фактором при других типах рака. При плоскоклеточном раке головы и шеи в 77,3% образцов опухоли наблюдалось гиперметилирование промотора DCC по сравнению с 0,8% в образцах слюны, не являющихся злокачественными. [27] Подобные результаты наблюдались при раке груди, остром лимфобластном лейкозе и некоторых других.

Использование в фармакогенетике [ править ]

DCC оказался полезным прогностическим маркером колоректальной карциномы на поздней стадии в некоторых исследованиях, но бесполезен в других. В настоящее время Американское общество клинической онкологии не рекомендует использовать DCC в качестве маркера из-за недостаточности классификационных данных.

Недавний обзор более двух десятков исследований выживаемости 18q LOH показал, что между наборами данных было значительное несоответствие. Они пришли к выводу, что потеря 18q остается маркером плохого прогноза и что статус DCC может определить группу пациентов, которым могут быть полезны определенные режимы лечения. [28]

Метастаз [ править ]

Увеличение процента потери гетерозиготности хромосомы 18q21 уже давно свидетельствует о том, что DCC может участвовать в прогрессировании доброкачественных аденом в злокачественные карциномы. [29] Недавно было обнаружено, что DCC подавляет метастазирование в экспериментальной среде, но механизм этого еще не был предложен. [30]

Фармакология [ править ]

На этом стыке DCC не является фармацевтической мишенью. Поскольку DCC не сверхэкспрессируется при раке и присутствует во всем организме, он не считается хорошей мишенью для большинства типов противораковых препаратов.

DCC экспрессируется на очень низких уровнях в большей части тела, но на более высоких уровнях во многих областях мозга, особенно в дофаминовых нейронах. Недавно было показано, что сенсибилизирующая схема лечения амфетаминами вызывает заметно повышенные уровни экспрессии DCC и UNC-5 на телах нейронных клеток. Это может указывать на то, что рецепторы нетрина-1 участвуют в длительных эффектах воздействия стимулирующих препаратов, таких как амфетамин, и могут иметь некоторую терапевтическую ценность в области толерантности к лекарствам. [31]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что Deleted при колоректальном раке взаимодействует с:

  • APPL1 , [32]
  • Рецептор андрогенов , [33]
  • Каспаза 3 , [34]
  • МАЗ , [35]
  • NTN1 [36] [37] и
  • ПТК2 . [38]

История [ править ]

Биологическая роль DCC в развитии рака имеет долгую и противоречивую историю. Хотя DCC изучается в течение многих лет, значительный объем собранных данных противоречив, и основное внимание уделяется получению ясного представления об основах.

Когда впервые были идентифицированы генетические аномалии, которые возникают при распространенном колоректальном раке, одним из наиболее частых явлений была потеря гетерозиготности (LOH) области 18q21. Одним из первых генов, секвенированных в этой области , был ген DCC , который впоследствии был проанализирован на активность супрессора опухолей. Однако из-за отсутствия соматических мутаций DCC казалось вероятным, что соседние гены SMAD2 и SMAD4 были причиной 18q21 LOH. Тот факт, что гетерозиготы DCC не имели повышенных показателей рака, даже при скрещивании с мышами, несущими Apcмутации, укрепили эту точку зрения. Открытие того, что DCC является рецептором для нетрина-1, участвующего в ведении аксонов, первоначально отодвинуло исследования от DCC при раке. Позже выяснилось, что DCC может участвовать в управлении подвижностью клеток, что имеет прямое значение для метастатического рака. [18]

Первое прямое доказательство того, что DCC является геном-супрессором опухоли, было опубликовано в 1995 году. Исследователи обнаружили, что добавление DCC к иммортализованной клеточной линии значительно подавляло онкогенность. [39] Однако не было очевидного механизма этого подавления, и потребовалось несколько лет, чтобы его предложить.

Спустя почти десять лет после открытия DCC были опубликованы исследования, которые показали, что DCC участвует в апоптозе. Вместо того, чтобы изучать потерю DCC, как это обычно делается, авторы изучили клетки эмбриональной почки человека, трансфицированные DCC. Они обнаружили увеличение апоптоза, которое соответствовало экспрессии DCC, которая полностью устранялась, когда нетрин-1 был котрансфицирован или просто добавлен в среду. [11]

Когда стало понятно, что апоптоз DCC также можно преодолеть за счет сверхэкспрессии нетрина-1, колоректальный рак был оценен на сверхэкспрессию нетрина-1, и было обнаружено, что небольшой, но значительный процент этих раковых заболеваний значительно избыточно экспрессирует молекулу. [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000187323 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000060534 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Веб-сайт NCBI для DCC
  6. ^ a b Ферон Э. Р., Чо К. Р., Нигро Дж. М., Керн С. Е., Саймонс Дж. В., Рупперт Дж. М., Гамильтон С. Р., Прайзингер А. С., Томас Г., Кинзлер К. В. (январь 1990 г.) «Идентификация гена хромосомы 18q, измененного при колоректальном раке». Наука . 247 (4938): 49–56. DOI : 10.1126 / science.2294591 . PMID 2294591 . 
  7. ^ Bernet A, Mehlen P (апрель 2007). «Зависимость от рецепторов: когда апоптоз контролирует прогрессирование опухоли» . Бык-Рак . 94 (4): E12–7. PMID 17449433 . 
  8. ^ a b c Аракава Х (декабрь 2004 г.). «Нетрин-1 и его рецепторы в онкогенезе». Обзоры природы Рак . 4 (12): 978–87. DOI : 10.1038 / nrc1504 . PMID 15573119 . S2CID 867903 .  
  9. ^ Кейно-Масу К, Мас М, Hinck л, Леонардо Е.Д., Чан С.С., Culotti Ю.Г., Тессьер-Лэвигн М (октябрь 1996 г.). «Удаленный при колоректальном раке (DCC) кодирует рецептор нетрина». Cell . 87 (2): 175–85. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81336-7 . PMID 8861902 . S2CID 18468998 .  
  10. ^ Фазели А, Дикинсон SL, Хермистон М.Л., Tighe Р.В., Стин Р.Г., Малый CG, Stoeckli ЕТ, Кейно-Масу К, Масу М, Райбурн Н, Саймонс Дж, Бронсона РТ, Гордон СО, Тессьер-Лэвигн М, Вайнберг РА ( Апрель 1997 г.). «Фенотип мышей с отсутствием функционального удаленного гена колоректального рака (Dcc)». Природа . 386 (6627): 796–804. DOI : 10.1038 / 386796a0 . PMID 9126737 . S2CID 4356209 .  
  11. ^ a b c Mehlen P, Rabizadeh S, Snipas SJ, Assa-Munt N, Salvesen GS, Bredesen DE (октябрь 1998 г.). «Продукт гена DCC вызывает апоптоз с помощью механизма, требующего протеолиза рецептора». Природа . 395 (6704): 801–4. DOI : 10.1038 / 27441 . PMID 9796814 . S2CID 4352059 .  
  12. ^ AceView: комплексный локус DCC Homo sapiens, кодирование удалено при колоректальной карциноме Thierry-Mieg D, Thierry-Mieg J (2006). «AceView: полная аннотация генов и транскриптов, поддерживаемых кДНК» . Genome Biol . 7 (Дополнение 1): S12.1–14. DOI : 10.1186 / ГБ-2006-7-s1-s12 . PMC 1810549 . PMID 16925834 .
      
  13. ^ Справочная база данных белков человека: DCC
  14. ^ Беннет KL, Брэдшоу Дж, Янгман Т, Роджерс Дж, Гринфилд В, Aruffo А, Линсли (PS октября 1997 года). «Удаленный при колоректальной карциноме (DCC) связывает гепарин через свой пятый домен фибронектина III типа» . J Biol Chem . 272 (43): 26940–6. DOI : 10.1074 / jbc.272.43.26940 . PMID 9341129 . 
  15. ^ Мацумото Y, Ири F, Inatani M, Tessier-Lavigne M, Yamaguchi Y (апрель 2007). «Передача сигналов Netrin-1 / DCC в ведении комиссуральных аксонов требует клеточно-автономной экспрессии гепарансульфата» . J. Neurosci . 27 (16): 4342–50. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0700-07.2007 . PMC 6672322 . PMID 17442818 .  
  16. ↑ Ren XR, Hong Y, Feng Z, Yang HM, Mei L, Xiong WC (2008). «Фосфорилирование тирозина рецепторов нетрина в передаче сигналов нетрина-1» . Нейросигналы . 16 (2–3): 235–45. DOI : 10.1159 / 000111566 . PMC 3812529 . PMID 18253061 .  
  17. ^ Mehlen P, Bredesen DE (январь 2004). «Гипотеза рецептора зависимости». Апоптоз . 9 (1): 37–49. DOI : 10,1023 / Б: APPT.0000012120.66221.b2 . PMID 14739597 . S2CID 9350364 .  
  18. ^ a b Грейди WM (декабрь 2007 г.). «Доказательство использования DCC и UNC5C в качестве генов-супрессоров опухолей в толстой кишке». Гастроэнтерология . 133 (6): 2045–9. DOI : 10,1053 / j.gastro.2007.10.034 . PMID 18054576 . 
  19. Перейти ↑ Stein E, Tessier-Lavigne M (март 2001 г.). «Иерархическая организация рецепторов наведения: подавление притяжения нетрина через разрез через рецепторный комплекс Robo / DCC». Наука . 291 (5510): 1928–38. DOI : 10.1126 / science.1058445 . PMID 11239147 . S2CID 24626940 .  
  20. ^ Hérincs Z, корсет В, Cahuzac Н, Фурне С, Кастеллань В, Hueber АО, Mehlen Р (апрель 2005 г.). «Ассоциация DCC с липидными рафтами необходима для управления аксоном, опосредованного нетрин-1» . J Cell Sci . 118 (Pt 8): 1687–92. DOI : 10,1242 / jcs.02296 . PMID 15811950 . 
  21. ^ Фурн С, корсетом В, Hérincs Z, Cahuzac N, Hueber А.О., Mehlen Р (март 2006 г.). «Рецептор зависимости DCC требует локализации липидного растра для передачи сигналов о гибели клеток» . Proc Natl Acad Sci USA . 103 (11): 4128–33. DOI : 10.1073 / pnas.0507864103 . PMC 1449658 . PMID 16537496 .  
  22. ↑ Jiang Y, Liu MT, Gershon MD (июнь 2003 г.). «Нетрины и DCC в руководстве миграцией клеток нервного гребня в развивающемся кишечнике и поджелудочной железе». Dev. Биол . 258 (2): 364–84. DOI : 10.1016 / S0012-1606 (03) 00136-2 . PMID 12798294 . 
  23. ^ a b Forcet C, Ye X, Granger L, Corset V, Shin H, Bredesen DE, Mehlen P (март 2001 г.). «Рецептор зависимости DCC (удаленный при колоректальном раке) определяет альтернативный механизм активации каспазы» . Proc Natl Acad Sci USA . 98 (6): 3416–21. DOI : 10.1073 / pnas.051378298 . PMC 30668 . PMID 11248093 .  
  24. ^ a b Такаяма Т., Мияниши К., Хаяши Т., Сато Ю., Нийцу Ю. (март 2006 г.). «Колоректальный рак: генетика развития и метастазирования». J. Gastroenterol . 41 (3): 185–92. DOI : 10.1007 / s00535-006-1801-6 . PMID 16699851 . S2CID 12891435 .  
  25. ^ Инь Z, Бабаян RJ, Тронкос Р, Стр С.С., Спицы М.Р., Коделл JJ, Штейн JD, Каган J (апрель 2001 г.). «Ограничение местоположения предполагаемых генов-супрессоров рака простаты человека на хромосоме 18q» . Онкоген . 20 (18): 2273–80. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204310 . PMID 11402322 . 
  26. ↑ Kong XT, Choi SH, Inoue A, Xu F, Chen T, Takita J, Yokota J, Bessho F, Yanagisawa M, Hanada R, Yamamoto K, Hayashi Y (1 сентября 1997 г.). «Экспрессия и мутационный анализ генов DCC, DPC4 и MADR2 / JV18-1 в нейробластоме» . Cancer Res . 57 (17): 3772–8. PMID 9288786 . 
  27. ^ Карвалью А.Л., Чуанг А., Цзян В.В., Ли Дж., Бегум С., Поэта Л., Чжао М., Херонимо С., Энрике Р., Наяк С.С., Парк Х.Л., Брайт М.Р., Лю С., Чжоу С., Кох В., Фацио В. E, Trink B, Westra W, Sidransky D, Moon CS, Califano JA (октябрь 2006 г.). «При колоректальном раке удален условный ген-супрессор опухоли, инактивированный гиперметилированием промотора при плоскоклеточном раке головы и шеи» . Cancer Res . 66 (19): 9401–7. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1073 . PMID 17018594 . 
  28. ^ Popat S, Houlston RS (сентябрь 2005). «Систематический обзор и метаанализ взаимосвязи между генотипом хромосомы 18q, статусом DCC и прогнозом колоректального рака». Eur J Cancer . 41 (14): 2060–70. DOI : 10.1016 / j.ejca.2005.04.039 . PMID 16125380 . 
  29. ↑ Miyaki M, Seki M, Okamoto M, Yamanaka A, Maeda Y, Tanaka K, Kikuchi R, Iwama T, Ikeuchi T, Tonomura A (15 ноября 1990 г.). «Генетические изменения и гистопатологические типы колоректальных опухолей у пациентов с семейным аденоматозным полипозом» . Cancer Res . 50 (22): 7166–73. PMID 1977514 . 
  30. ^ Rodrigues S, De Wever O, Брюнель E, Руни RJ, Gespach C (август 2007). «Противоположные роли нетрина-1 и рецептора зависимости DCC в инвазии раковых клеток, росте опухоли и метастазировании» . Онкоген . 26 (38): 5615–25. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210347 . PMID 17334389 . 
  31. ^ Йетникофф L, Labelle-Dumais C, Флорес C (декабрь 2007 г.). «Регулирование рецепторов нетрина-1 амфетамином в мозге взрослого человека» . Неврология . 150 (4): 764–73. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2007.09.069 . PMC 4880477 . PMID 17996376 .  
  32. ^ Liu J, Яо F, Wu R, Morgan M, Thorburn A, Финли RL, Chen Уо (июль 2002). «Посредничество апоптотического сигнала DCC с помощью DIP13 альфа» . J. Biol. Chem . 277 (29): 26281–5. DOI : 10.1074 / jbc.M204679200 . PMID 12011067 . 
  33. ↑ Wafa LA, Cheng H, Rao MA, Nelson CC, Cox M, Hirst M, Sadowski I, Rennie PS (октябрь 2003 г.). «Выделение и идентификация L-допа декарбоксилазы как белка, который связывается и усиливает транскрипционную активность андрогенного рецептора с использованием репрессированной трансактиваторной двухгибридной системы дрожжей» . Биохим. Дж . 375 (Pt 2): 373–83. DOI : 10.1042 / BJ20030689 . PMC 1223690 . PMID 12864730 .  
  34. ^ Forcet С, Е. Х, Грейнджер л, корсета В, Шин Н, Бредесен ДЕ, Mehlen Р (март 2001). «Рецептор зависимости DCC (удаленный при колоректальном раке) определяет альтернативный механизм активации каспазы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (6): 3416–21. DOI : 10.1073 / pnas.051378298 . PMC 30668 . PMID 11248093 .  
  35. ^ Угайте Н, Li HO, Komatsu М, Цуцуй Н, J песни, Сиг Т, Ферон Е, Т Murata, Ёкоям КК (сентябрь 2001). «Взаимодействие Myc-ассоциированного белка цинкового пальца с DCC, продуктом гена-супрессора опухоли, во время нейральной дифференцировки клеток P19 EC». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 286 (5): 1087–97. DOI : 10.1006 / bbrc.2001.5469 . PMID 11527412 . 
  36. ^ Geisbrecht BV, Дауд KA, Barfield RW, Лонго PA, Лихи DJ (август 2003). «Нетрин связывает дискретные субдомены DCC и UNC5 и опосредует взаимодействия между DCC и гепарином» . J. Biol. Chem . 278 (35): 32561–8. DOI : 10.1074 / jbc.M302943200 . PMID 12810718 . 
  37. ^ Мейерхардт JA, Caca K, Eckstrand BC, Hu G, Ленгауэр C, Banavali S, Look AT, Fearon ER (январь 1999 г.). «Нетрин-1: взаимодействие с делетированным при колоректальном раке (DCC) и изменениями в опухолях головного мозга и нейробластомах». Рост клеток различается . 10 (1): 35–42. PMID 9950216 . 
  38. ↑ Ren XR, Ming GL, Xie Y, Hong Y, Sun DM, Zhao ZQ, Feng Z, Wang Q, Shim S, Chen ZF, Song HJ, Mei L, Xiong WC (ноябрь 2004 г.). «Киназа фокальной адгезии в передаче сигналов нетрина-1». Nat. Neurosci . 7 (11): 1204–12. DOI : 10.1038 / nn1330 . PMID 15494733 . S2CID 2901216 .  
  39. ^ Klingelhutz AJ, Хенрик L, Cho KR, МакДугалл JK (апрель 1995). «Ген DCC подавляет злокачественный фенотип трансформированных эпителиальных клеток человека». Онкоген . 10 (8): 1581–6. PMID 7731713 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Фрисс Х., Берберат П., Шиллинг М., Кунц Дж., Корк М., Бюхлер М.В. (январь 1996 г.). «Рак поджелудочной железы: потенциальная клиническая значимость изменений факторов роста и их рецепторов». J Mol Med . 74 (1): 35–42. DOI : 10.1007 / BF00202070 . PMID  8834768 . S2CID  3066323 .
  • Аракава Х (2005). «Нетрин-1 и его рецепторы в онкогенезе». Обзоры природы Рак . 4 (12): 978–87. DOI : 10.1038 / nrc1504 . PMID  15573119 . S2CID  867903 .
  • Нигро Дж. М., Чо К. Р., Фирон Э. Р., Керн С. Е., Рупперт Дж. М., Олинер Дж. Д., Кинзлер К. В., Фогельштейн Б. (1991). «Зашифрованные экзоны». Cell . 64 (3): 607–13. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90244-S . PMID  1991322 . S2CID  9475654 .
  • Фирон Э. Р., Чо К. Р., Нигро Дж. М., Керн С. Е., Саймонс Дж. В., Рупперт Дж. М., Гамильтон С. Р., Прайзингер А. С., Томас Дж., Кинзлер К. В. (1990). «Идентификация гена хромосомы 18q, измененного при колоректальном раке». Наука . 247 (4938): 49–56. DOI : 10.1126 / science.2294591 . PMID  2294591 .
  • Fearon ER, Ekstrand BC, Hu G, Pierceall WE, Reale MA, Bigner SH (1995). «Исследования гена удаленного колоректального рака в нормальных и опухолевых тканях». Колд Спринг Харб Symp Quant Biol . 59 : 637–43. DOI : 10.1101 / SQB.1994.059.01.073 . PMID  7587124 .
  • Маэсава К., Тамура Г., Судзуки И., Огасавара С., Саката К., Кашиваба М., Сатодате Р. (1995). «Последовательное накопление генетических изменений, характерных для последовательности колоректальной аденомы-карциномы, не происходит между аденомой желудка и аденокарциномой». J. Pathol . 176 (3): 249–58. DOI : 10.1002 / path.1711760307 . PMID  7674088 . S2CID  8250375 .
  • Hedrick L, Cho KR, Fearon ER, Wu TC, Kinzler KW, Vogelstein B (1994). «Продукт гена DCC в клеточной дифференцировке и колоректальном онкогенезе» . Genes Dev . 8 (10): 1174–83. DOI : 10,1101 / gad.8.10.1174 . PMID  7926722 .
  • Реале М.А., Ху Г., Зафар А.И., Гетценберг Р.Х., Левин С.М., Fearon ER (1994). «Экспрессия и альтернативный сплайсинг гена с делецией при колоректальном раке (DCC) в нормальных и злокачественных тканях». Cancer Res . 54 (16): 4493–501. PMID  8044801 .
  • Сузуки Т., Ишиока С., Гамо М., Нитани Т., Шимодаира Х., Канбе М., Ямадзаки Т., Юса Ю., Канамару Р. (1994). «[Генетические изменения колоректального рака человека]». Ган Кагаку Риохо . 21 (3): 343–50. PMID  8109990 .
  • Мияке С., Нагай К., Ёшино К., Ото М., Эндо М., Юаса Ю. (1994). «Точечные мутации и аллельные делеции гена-супрессора опухолей DCC в плоскоклеточной карциноме пищевода человека и их связь с метастазированием». Cancer Res . 54 (11): 3007–10. PMID  8187090 .
  • Чо К.Р., Олинер Дж. Д., Саймонс Дж. В., Хедрик Л., Фирон Э. Р., Прайзингер А.С., Хедж П., Сильверман Г.А., Фогельштейн Б. (1994). «Ген DCC: структурный анализ и мутации при колоректальной карциноме». Геномика . 19 (3): 525–31. DOI : 10.1006 / geno.1994.1102 . PMID  8188295 .
  • Кейно-Масу К., Масу М., Хинк Л., Леонардо Э. Д., Чан С. С., Кулотти Дж. Г., Тесье-Лавин М. (1996). «Удаленный при колоректальном раке (DCC) кодирует рецептор нетрина». Cell . 87 (2): 175–85. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81336-7 . PMID  8861902 . S2CID  18468998 .
  • Ху Г, Чжан С., Видал М., Баер Дж.Л., Сюй Т., Fearon ER (1997). «Семь гомологов млекопитающих заочно регулируют DCC через убиквитин-протеасомный путь» . Genes Dev . 11 (20): 2701–14. DOI : 10,1101 / gad.11.20.2701 . PMC  316613 . PMID  9334332 .
  • Mehlen P, Rabizadeh S, Snipas SJ, Assa-Munt N, Salvesen GS, Bredesen DE (1998). «Продукт гена DCC вызывает апоптоз с помощью механизма, требующего протеолиза рецептора». Природа . 395 (6704): 801–4. DOI : 10.1038 / 27441 . PMID  9796814 . S2CID  4352059 .
  • Ху Г, Фирон ER (1999). «N-концевой RING-домен Siah-1 необходим для функции протеолиза, а С-концевые последовательности регулируют олигомеризацию и связывание с белками-мишенями» . Мол. Клетка. Биол . 19 (1): 724–32. DOI : 10,1128 / MCB.19.1.724 . PMC  83929 . PMID  9858595 .
  • Мейерхардт Дж. А., Кака К., Экстранд BC, Ху Г., Ленгауэр С., Банавали С., Посмотрите AT, Фирон ER (1999). «Нетрин-1: взаимодействие с делетированным при колоректальном раке (DCC) и изменениями в опухолях головного мозга и нейробластомах». Рост клеток различается . 10 (1): 35–42. PMID  9950216 .
  • Хильгерс В., Сонг Дж. Дж., Хэй М., Хрубан Р. Р., Керн С. Е., Fearon ER (2000). «Гомозиготные делеции инактивируют DCC, но не MADH4 / DPC4 / SMAD4 в подмножестве рака поджелудочной железы и желчных путей». Гены Хромосомы Рак . 27 (4): 353–7. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-2264 (200004) 27: 4 <353 :: AID-GCC3> 3.0.CO; 2-5 . PMID  10719364 .
  • Corset V, Nguyen-Ba-Charvet KT, Forcet C, Moyse E, Chédotal A, Mehlen P (2000). «Нетрин-1-опосредованный рост аксонов и продукция цАМФ требует взаимодействия с аденозиновым рецептором A2b». Природа . 407 (6805): 747–50. DOI : 10.1038 / 35037600 . PMID  11048721 . S2CID  4423128 .
  • Forcet C, Ye X, Granger L, Corset V, Shin H, Bredesen DE, Mehlen P (2001). «Рецептор зависимости DCC (удаленный при колоректальном раке) определяет альтернативный механизм активации каспазы» . Proc Natl Acad Sci USA . 98 (6): 3416–21. DOI : 10.1073 / pnas.051378298 . PMC  30668 . PMID  11248093 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Путь KEGG при колоректальном раке
  • Путь KEGG для наведения аксонов
  • Веб-сайт Brain Briefings - статья о наведении аксонов
  • BC Cancer Agency - информация о колоректальном раке