Десмоколлин-2 представляет собой белок , который у человека кодируется геном DSC2 . [5] [6] Десмоколлин-2 представляет собой белок типа кадгерина , который связывает соседние клетки вместе в специализированных областях, известных как десмосомы . Десмоколлин-2 широко экспрессируется и является единственной изоформой десмоколлина, экспрессируемой в сердечной мышце , где он локализуется во вставочных дисках . Мутации в DSC2 причинно связаны с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка . [7]
Десмоколлин-2 представляет собой кальцийзависимый гликопротеин , который является членом подсемейства десмоколлинов суперсемейства кадгеринов . Во внеклеточном домене десмоколлина-2 присутствовали три различные посттрансляционные модификации ( N -гликозилирование, O -маннозилирование и дисульфидные мостики). [8] Члены семейства десмоколлинов расположены в виде тесно сцепленных генов на хромосоме 18q 12.1 человека. DSC2 человека состоит из более чем 32 т.п.н. ДНК и имеет 17 экзонов , причем экзон 16 подвергается альтернативному сплайсингу и кодирует различные изоформы .[9] Десмоколлин-2 содержит пять N-концевых внеклеточных доменов , трансмембранный домен и С-концевой цитоплазматический хвост. [9] Десмоколлин-2 связывается с членами семейства десмоглеинов через кальций - зависимое взаимодействие со своими внеклеточными доменами [ 10] и с плакоглобином через его цитоплазматический хвост. [11] Десмоколлин-2 повсеместно экспрессируется в десмосомальных тканях, таких как кожный эпителий, и является единственной изоформой десмоколлина, экспрессируемой в сердечной мышце человека., где он локализуется в десмосомах внутри вставочных дисков . [12]
Десмосомальные кадгерины, включая членов семейства десмоколлинов и десмоглеины, обнаруживаются в межклеточных соединениях десмосом и необходимы для клеточной адгезии и образования десмосом посредством взаимодействия с их внеклеточными областями кадгерина . [13] Десмосомы служат для закрепления промежуточных филаментов в местах сильной адгезии, которые подвергаются высоким механическим нагрузкам, например, в сердечной мышце . [14] Десмоколлины являются неотъемлемыми компонентами десмосом , и исследования показали, что в дополнение к прочности на растяжение десмоколлины также функционируют как молекулярные сенсоры и посредники.трансдукция сигнала . [15] Исследования на рыбках данио, экспрессирующих мутантный десмоколлин-2, пролили свет на его функцию в миокарде как основного компонента нормальной структуры и функции миокарда . Нокдаун десмколлина-2 вызывал пороки развития десмосомных бляшек и брадикардию , дилатацию желудочковой камеры и уменьшение фракционного укорочения . [16]
Мутации в DSC2 связаны с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка (АДПЖ), [17] [16] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] , включая мутации с рецессивным типом наследования . [25] [26] [27] Мутации в DSC2 , а также в других десмосомных генах часто встречаются у пациентов с выраженной дилатационной кардиомиопатией , перенесших трансплантацию сердца . [28]
Отличительными чертами АДПЖ являются увеличение правого желудочка , замена правожелудочковых кардиомиоцитов фиброзно-жировыми отложениями, электрокардиографические нарушения и аритмии . [29] [30] [31] [32] Биопсии пациентов с ARVC постоянно показывают аномалии вставочных дисков с уменьшением количества десмосом и расширением межклеточных промежутков между соседними кардиомиоцитами , что позволяет предположить, что это заболевание является заболеванием вставочных дисков . [33] [34]Исследования двух гетерозиготных мутаций DSC2 показали, что определенные мутации в N-концевой области могут модифицировать субклеточную локализацию десмоколлина-2 от десмосомных бляшек до цитоплазмы . [35]