| DLD | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | DLD , DLDD, DLDH, E3, GCSL, LAD, PHE3, дигидролипоамиддегидрогеназа, дигидролипоамиддегидрогеназа, OGDC-E3 | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 238331 MGI : 107450 HomoloGene : 84 GeneCards : DLD | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 7: 107,89 - 107,93 Мб | н / д | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Dihydrolipoamide дегидрогеназы (МГ), также известный как dihydrolipoyl дегидрогеназы, митохондриальной , является ферментом , который в организме человека кодируется DLD гена . [4] [5] [6] [7] DLD представляет собой фермент флавопротеин, который окисляет дигидролипоамид до липоамида .
Дигидролипоамиддегидрогеназа (DLD) - это митохондриальный фермент, который играет жизненно важную роль в энергетическом обмене у эукариот. Этот фермент необходим для полной реакции по крайней мере пяти различных мультиферментных комплексов. [8] Кроме того, DLD представляет собой флавоэнзим- оксидоредуктазу, которая содержит реактивный дисульфидный мостик и кофактор FAD , которые непосредственно участвуют в катализе. Фермент объединяется в прочно связанные гомодимеры, необходимые для его ферментативной активности. [9]
Липоамид
Дигидролипоамид
Структура [ править ]
Белок, кодируемый геном DLD, соединяется с другим белком с образованием димера в центральном метаболическом пути . Некоторые аминокислоты в каталитическом кармане были идентифицированы как важные для функции DLD, включая R281 и N473. [10] [11] Хотя общая складка человеческого фермента похожа на структуру дрожжей , человеческая структура отличается тем, что она имеет две петли, которые простираются от общей структуры белка и в сайты связывания FAD при связывании с молекулой NAD +. , необходимый для катализа, не близок к фрагменту FAD. Однако когда НАДНвместо этого привязан, он укладывается непосредственно поверх центральной структуры FAD. Существующие структуры hE3 прямо показывают, что вызывающие заболевание мутации происходят в трех местах человеческого фермента: на границе димера , активном сайте и сайтах связывания FAD и NAD (+). [12]
Функция [ править ]
Гомодимер DLD функционирует как компонент E3 пирувата , α-кетоглутарата , комплексов аминокислот с разветвленной цепью и дегидрогеназы, а также системы расщепления глицином, все в митохондриальном матриксе. В этих комплексах DLD превращает дигидролипоевую кислоту и NAD + в липоевую кислоту и NADH. [13] DLD также обладает диафоразной активностью, будучи способным катализировать окисление NADH до NAD + с использованием различных акцепторов электронов, таких как O 2 , лабильное трехвалентное железо, оксид азота и убихинон . [8] Считается, что DLD играет прооксидантную роль, восстанавливая кислород доот супероксида или трехвалентного железа до двухвалентного железа, которое затем катализирует образование гидроксильных радикалов . [14] [15] Диафоразная активность DLD может иметь антиоксидантную роль благодаря своей способности удалять оксид азота и восстанавливать убихинон до убихинола. [16] [17] [18] Известно, что ген дигиролипамиддегидрогеназы имеет несколько вариантов сплайсинга.
Функция лунного света [ править ]
Некоторые DLD мутации могут одновременно вызвать потерю первичной метаболической активности и коэффициента усиления подрабатывал протеолитической активности. Подрабатывающая протеолитическая активность DLD проявляется в условиях, которые дестабилизируют гомодимер DLD и снижают его активность DLD. [8] Подкисление митохондриального матрикса в результате ишемии-реперфузионного повреждения может нарушить четвертичную структуру DLD, что приведет к снижению активности дегидрогеназы и повышению активности диафоразы . [19]Подрабатывающая протеолитическая активность DLD может возникать и при патологических условиях. Протеолитическая активность может дополнительно осложнять снижение энергетического метаболизма и увеличение окислительного повреждения в результате снижения активности DLD и увеличения активности диафоразы соответственно. [18] Обладая протеолитической функцией, DLD удаляет функционально важный домен с N-конца фратаксина, митохондриального белка, участвующего в метаболизме железа и антиоксидантной защите. [20] [21]
Клиническое значение [ править ]
У людей мутации DLD связаны с тяжелым заболеванием в младенчестве с задержкой развития , гипотонией и метаболическим ацидозом . [8] Дефицит DLD проявляется в большой степени вариабельности, что объясняется различным влиянием различных мутаций DLD на стабильность белка и его способность димеризоваться или взаимодействовать с другими компонентами трех комплексов дегидрогеназы α-кетокислоты. [8] Обладая протеолитической функцией, DLD вызывает дефицит фратаксина , что приводит к нейродегенеративным и сердечным заболеваниям, атаксии Фридрейха . [22]Дальнейшие исследования надеются оценить, как протеолитическая активность DLD влияет на симптомы дефицита DLD, атаксии Фридрейха и ишемического реперфузионного повреждения, и может ли эта активность быть мишенью для терапии этих состояний. [8]
Интерактивная карта проезда [ править ]
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
| Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
|
Регулирование ферментов [ править ]
Этот белок может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции . [23]
См. Также [ править ]
- Липоевая кислота
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000091140 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Энтрез Ген: дигидролипоамиддегидрогеназа» .
- ^ Otulakowski G, Robinson BH (декабрь 1987). «Выделение и определение последовательности клонов кДНК для липоамиддегидрогеназы свиньи и человека. Гомология других дисульфид оксидоредуктаз». J. Biol. Chem . 262 (36): 17313–8. PMID 3693355 .
- ^ Pons G, Raefsky-Эстрин C Каротерс DJ, Пепин Р.А., Джавед А.А., Джесси BW, Ганапати MK, Samols D, Patel MS (март 1988). «Клонирование и последовательность кДНК дигидролипоамиддегидрогеназных компонентов комплексов дегидрогеназы альфа-кетокислоты человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 85 (5): 1422–6. Bibcode : 1988PNAS ... 85.1422P . DOI : 10.1073 / pnas.85.5.1422 . PMC 279783 . PMID 3278312 .
- ^ Шерер SW, Otulakowski G, Robinson BH, Цуй LC (1991). «Локализация гена дигидролипоамиддегидрогеназы человека (DLD) в 7q31 ---- q32». Cytogenet. Cell Genet . 56 (3–4): 176–7. DOI : 10.1159 / 000133081 . ЛВП : 10722/42531 . PMID 2055113 .
- ^ Б с д е е Babady NE, Pang YP, Elpeleg O, Исайя G (2007). «Скрытая протеолитическая активность дигидролипоамиддегидрогеназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (15): 6158–63. Bibcode : 2007PNAS..104.6158B . DOI : 10.1073 / pnas.0610618104 . PMC 1851069 . PMID 17404228 .
- ^ Ciszak Е.М., Makal A, Hong Ю.С., Vettaikkorumakankauv А.К., Korotchkina LG, Patel MS (2006). «Как дигидролипоамиддегидрогеназа-связывающий белок связывает дигидролипоамиддегидрогеназу в пируватдегидрогеназном комплексе человека» . Журнал биологической химии . 281 (1): 648–55. DOI : 10.1074 / jbc.M507850200 . PMID 16263718 .
- Перейти ↑ Kim, H (31 марта 2005 г.). «Остаток аспарагина-473 важен для эффективной функции дигидролипоамиддегидрогеназы человека» . Журнал биохимии и молекулярной биологии . 38 (2): 248–52. DOI : 10.5483 / bmbrep.2005.38.2.248 . PMID 15826505 .
- ^ Ван, YC; Wang, ST; Ли, С; Chen, LY; Лю, WH; Чен, PR; Чжоу, MC; Лю, ТК (январь 2008 г.). «Роль аминокислот T148 и R281 в дигидролипоамиддегидрогеназе человека». Журнал биомедицинских наук . 15 (1): 37–46. DOI : 10.1007 / s11373-007-9208-9 . PMID 17960497 .
- ^ Браутигам, Калифорния; Чуанг, JL; Томчик, доктор медицины; Махиус, М; Чуанг, ДТ (15 июля 2005 г.). «Кристаллическая структура дигидролипоамиддегидрогеназы человека: связывание NAD + / NADH и структурные основы болезнетворных мутаций». Журнал молекулярной биологии . 350 (3): 543–52. DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.05.014 . PMID 15946682 .
- ^ Каротерс DJ, Pons G, Patel MS (1989). «Дигидролипоамиддегидрогеназа: функциональное сходство и дивергентная эволюция пиридинуклеотид-дисульфид оксидоредуктаз». Архивы биохимии и биофизики . 268 (2): 409–25. DOI : 10.1016 / 0003-9861 (89) 90309-3 . PMID 2643922 .
- ^ Petrat F, Палух S, Dogruöz Е, Dörfler Р, М Кирш, Корт HG, Sustmann Р, Н де Грут (2003). «Восстановление ионов Fe (III) в комплексе с физиологическими лигандами липоилдегидрогеназой и другими флавоферментами in vitro: последствия для ферментативного восстановления ионов Fe (III) из пула лабильного железа» . Журнал биологической химии . 278 (47): 46403–13. DOI : 10.1074 / jbc.M305291200 . PMID 12963736 .
- ^ Ёнеяма, K; Шибата, Р. Игараси, А; Кодзима, S; Кодани, Y; Нагата, К; Куросе, К; Кавасе, Р. Такешита, Т; Хаттори, S (2014). «Протеомная идентификация дигидролипоамиддегидрогеназы как мишени для аутоантител у пациентов с раком эндометрия». Противораковые исследования . 34 (9): 5021–7. PMID 25202086 .
- ^ Игамбердыев AU, Быковой Н.В., Энс W, Hill RD (2004). «Дигидролипоамиддегидрогеназа из свиного сердца катализирует НАДН-зависимое удаление оксида азота» . Письма FEBS . 568 (1–3): 146–50. DOI : 10.1016 / j.febslet.2004.05.024 . PMID 15196936 . S2CID 20180110 .
- ^ Olsson JM, Xia L, Eriksson LC, Björnstedt M (1999). «Убихинон восстанавливается липоамиддегидрогеназой, и эта реакция сильно стимулируется цинком» . Письма FEBS . 448 (1): 190–2. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (99) 00363-4 . PMID 10217438 . S2CID 34370150 .
- ^ a b Xia L, Björnstedt M, Nordman T, Eriksson LC, Olsson JM (2001). «Восстановление убихинона липоамиддегидрогеназой. Антиоксидантный путь регенерации» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 268 (5): 1486–90. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.2001.02013.x . PMID 11231302 .
- ^ Клячко Н.Л., Щедрина В.А., Ефимов А.В., Казаков С.В., Газарян И.Г., Кристал Б.С., Браун А.М. (2005). «pH-зависимое предпочтение субстрата липоамиддегидрогеназы сердца свиньи зависит от олигомерного состояния: ответ на подкисление митохондриального матрикса» . Журнал биологической химии . 280 (16): 16106–14. DOI : 10.1074 / jbc.M414285200 . PMID 15710613 .
- ^ Аль-Karadaghi S, R Франко, Hansson М, Shelnutt JA, Исайя G, Феррейра GC (2006). "Келатасы: искажать, чтобы выбрать?" . Направления биохимических наук . 31 (3): 135–42. DOI : 10.1016 / j.tibs.2006.01.001 . PMC 2997100 . PMID 16469498 .
- ^ О'Неилл HA, Г О, S Парка, Цуй Дж, Муни С.М., Сэмпсон М, Феррейра ГЙ, Исайя G (2005). «Сборка человеческого фратаксина - это механизм детоксикации окислительно-восстановительного железа». Биохимия . 44 (2): 537–45. DOI : 10.1021 / bi048459j . PMID 15641778 .
- ^ Campuzano V, Montermini L, Moltò MD, Pianese L, Cossée M, Cavalcanti F, Monros E, Rodius F, Duclos F, Monticelli A, Zara F, Cañizares J, Koutnikova H, Bidichandani SI, Gellera C, Brice A, Trouillas П., Де Микеле Дж., Филла А., Де Фрутос Р., Палау Ф, Патель П. И., Ди Донато С., Мандель Дж. Л., Кокоцца С., Кениг М., Пандольфо М. (1996). «Атаксия Фридрейха: аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное интронной экспансией триплетных повторов GAA». Наука . 271 (5254): 1423–7. Bibcode : 1996Sci ... 271.1423C . DOI : 10.1126 / science.271.5254.1423 . PMID 8596916 . S2CID 20303793 .
- ^ Selwood T, Джаффе EK (2012). «Динамические диссоциирующие гомоолигомеры и контроль функции белка» . Архивы биохимии и биофизики . 519 (2): 131–43. DOI : 10.1016 / j.abb.2011.11.020 . PMC 3298769 . PMID 22182754 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Сильверберг М.С., Чо Дж. Х., Риу Дж. Д. и др. (2009). «Локусы риска язвенного колита на хромосомах 1p36 и 12q15, обнаруженные в результате полногеномного исследования ассоциации» . Nat. Genet . 41 (2): 216–20. DOI : 10.1038 / ng.275 . PMC 2652837 . PMID 19122664 .
- Brautigam CA, Chuang JL, Tomchick DR, et al. (2005). «Кристаллическая структура дигидролипоамиддегидрогеназы человека: связывание NAD + / NADH и структурные основы болезнетворных мутаций». J. Mol. Биол . 350 (3): 543–52. DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.05.014 . PMID 15946682 .
- Барретт Дж. К., Ли Дж. К.; и другие. (2009). «Полногеномное ассоциативное исследование язвенного колита выявило три новых локуса восприимчивости, включая область HNF4A» . Nat. Genet . 41 (12): 1330–4. DOI : 10.1038 / ng.483 . PMC 2812019 . PMID 19915572 .
- Рид Л.Дж., Хакерт М.Л. (1990). «Структурно-функциональные отношения в дигидролипоамид ацилтрансферазах». J. Biol. Chem . 265 (16): 8971–4. PMID 2188967 .
- Ciszak EM, Makal A, Hong YS, et al. (2006). «Как дигидролипоамиддегидрогеназа-связывающий белок связывает дигидролипоамиддегидрогеназу в пируватдегидрогеназном комплексе человека» . J. Biol. Chem . 281 (1): 648–55. DOI : 10.1074 / jbc.M507850200 . PMID 16263718 .
- Асано К., Мацусита Т., Умено Дж. И др. (2009). «Полногеномное ассоциативное исследование выявило три новых локуса восприимчивости к язвенному колиту в популяции Японии». Nat. Genet . 41 (12): 1325–9. DOI : 10.1038 / ng.482 . PMID 19915573 . S2CID 20507558 .
- Odièvre MH, Chretien D, Munnich A, et al. (2005). «Новая мутация в гене субъединицы E3 дигидролипоамиддегидрогеназы (DLD), приводящая к атипичной форме дефицита альфа-кетоглутаратдегидрогеназы». Гм. Мутат . 25 (3): 323–4. DOI : 10.1002 / humu.9319 . PMID 15712224 . S2CID 19929944 .
- Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, et al. (2006). «Структурное понимание взаимодействий между дигидролипоамиддегидрогеназой (E3) и E3-связывающим белком пируватдегидрогеназного комплекса человека» . Структура . 14 (3): 611–21. DOI : 10.1016 / j.str.2006.01.001 . PMC 2879633 . PMID 16442803 .
- Ким Х (2006). «Активность дигидролипоамиддегидрогеназы человека в значительной степени снижается из-за мутации изолейцина-51 в аланин» . J. Biochem. Мол. Биол . 39 (2): 223–7. DOI : 10.5483 / bmbrep.2006.39.2.223 . PMID 16584639 .
- Sugden MC, Холнесс MJ (2003). «Последние достижения в механизмах регуляции окисления глюкозы на уровне пируватдегидрогеназного комплекса с помощью PDK». Являюсь. J. Physiol. Эндокринол. Метаб . 284 (5): E855–62. DOI : 10,1152 / ajpendo.00526.2002 . PMID 12676647 .
- Ван Ю.К., Ван С.Т., Ли С. и др. (2008). «Роль аминокислот T148 и R281 в дигидролипоамиддегидрогеназе человека». J. Biomed. Sci . 15 (1): 37–46. DOI : 10.1007 / s11373-007-9208-9 . PMID 17960497 .
- Браун А.М., Гордон Д., Ли Х. и др. (2004). «Связь гена дигидролипоамиддегидрогеназы с болезнью Альцгеймера в еврейском населении ашкенази». Являюсь. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet . 131B (1): 60–6. DOI : 10.1002 / ajmg.b.30008 . PMID 15389771 . S2CID 26098296 .
- Ван Ю.К., Ван С.Т., Ли С. и др. (2007). «Роль N286 и D320 в механизме реакции дигидролипоамиддегидрогеназы (E3) человека в центральном домене». J. Biomed. Sci . 14 (2): 203–10. DOI : 10.1007 / s11373-006-9136-0 . PMID 17171578 .
- Фостер Л.Дж., Рудич А., Талиор И. и др. (2006). «Инсулинозависимые взаимодействия белков с GLUT4, выявленные посредством мечения стабильных изотопов аминокислотами в культуре клеток (SILAC)». J. Proteome Res . 5 (1): 64–75. DOI : 10.1021 / pr0502626 . PMID 16396496 .
- Ким Х (2005). «Остаток аспарагина-473 важен для эффективной функции дигидролипоамиддегидрогеназы человека» . J. Biochem. Мол. Биол . 38 (2): 248–52. DOI : 10.5483 / bmbrep.2005.38.2.248 . PMID 15826505 .
- Хиромаса Ю., Фудзисава Т., Асо Ю., Рош Т.Э. (2004). «Организация ядер комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих, образованного E2 и E2 плюс E3-связывающий белок, и их способность связывать компоненты E1 и E3» . J. Biol. Chem . 279 (8): 6921–33. DOI : 10.1074 / jbc.M308172200 . PMID 14638692 .
- Винн Р.М., Като М., Мачиус М. и др. (2004). «Молекулярный механизм регуляции комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислоты митохондрий человека с разветвленной цепью путем фосфорилирования» . Структура . 12 (12): 2185–96. DOI : 10.1016 / j.str.2004.09.013 . PMID 15576032 .
- Мартинс-де-Соуза Д., Гаттаз В.Ф., Шмитт А. и др. (2009). «Протеомный анализ зоны Вернике больных шизофренией выявил нарушение регуляции энергетического обмена» . BMC Psychiatry . 9 : 17. DOI : 10,1186 / 1471-244X-9-17 . PMC 2684104 . PMID 19405953 .
Внешние ссылки [ править ]
- Дигидролипоамид + дегидрогеназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , которая находится в свободном доступе .
| vте Путь метаболизма гликолиза |
|---|
Глюкоза Гексокиназа АТФ ADP Глюкозо-6-фосфат Глюкозо-6-фосфат- изомераза Фруктоза 6-фосфат Фосфофруктокиназа-1 АТФ ADP 1,6-бисфосфат фруктозы Фруктозо-бисфосфат альдолаза Дигидроксиацетонфосфат + + Глицеральдегид 3-фосфат Триозофосфат изомераза 2 × Глицеральдегид-3-фосфат 2 × Глицеральдегид-3- фосфатдегидрогеназа НАД + + P i НАДН + Н + НАД + + P i НАДН + Н + 2 × 1,3-бисфосфоглицерат 2 × Фосфоглицераткиназа ADP АТФ ADP АТФ 2 × 3-фосфоглицерат 2 × Фосфоглицерат мутаза 2 × 2-фосфоглицерат 2 × Phosphopyruvate гидратаз ( енолаз ) H 2 O H 2 O 2 × Фосфоенолпируват 2 × Пируваткиназа ADP АТФ 2 × Пируват 2 × |
