Disheveled ( Dsh ) - это семейство белков, участвующих в канонических и неканонических путях передачи сигналов Wnt . Dsh (Dvl у млекопитающих) представляет собой цитоплазматический фосфопротеин, который действует непосредственно после рецепторов Frizzled . [1] Он получил свое название от своего первоначального открытия на мухах , когда было обнаружено, что мутация в растрепанном гене вызывает неправильную ориентацию волос на теле и крыльях. [2] Есть гомологи позвоночных у рыбок данио, Xenopus ( Xdsh ), мышей ( Dvl1, -2, -3 ) и людей ( DVL-1, -2, -3.). Dsh передает сложные сигналы Wnt в тканях и клетках в нормальном и ненормальном контексте. [2] [3] Считается, что он взаимодействует с новым белком SPATS1 при регулировании пути передачи сигналов Wnt. [4]
Растрепанный конкретный домен | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||||
Символ | Растрепанный | |||||||||
Pfam | PF02377 | |||||||||
ИнтерПро | IPR003351 | |||||||||
ПРОФИЛЬ | PDOC50841 | |||||||||
|
Растрепанный играет важную роль как у эмбриона, так и у взрослого человека, начиная от клеточной дифференцировки и полярности клеток и заканчивая социальным поведением. [2]
Члены
Есть три человеческих гена, которые кодируют растрепанные белки: [5]
Функция
DVL является неотъемлемой частью канонического пути Wnt (зависимого от β-катенина) и неканонического пути (независимого от β-катенина). [2] В любом из них, DVL действует ниже рецептора Frizzled, хотя пути различаются. [6]
Wnt канонический путь
Канонический путь Wnt, также известный как путь Wnt / β-catenin, активируется во время развития, регуляции, дифференцировки клеток и пролиферации. [7] Канонический путь Wnt перемещает DVL между цитоплазмой и ядром посредством консервативной ядерной экспортной последовательности (NES) и последовательности ядерной локализации (NLS), которые необходимы для правильного функционирования. [3] Связывание Wnt с рецепторами Frizzled помогает рекрутировать DVL на мембрану, обеспечивая место для Axin и GSK3β для связывания и фосфорилирования LRP5 / 6 (трансмембранного белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности), предотвращая конститутивную деградацию β-катенина. . [6] [7] Предотвращение этой деградации DVL позволяет накапливать β-катенин в ядре, где он действует как коактиватор для TCF (T-клеточного фактора), чтобы активировать Wnt-чувствительные гены. [3] [7] И наоборот, без передачи сигналов Wnt, деструктивный комплекс, состоящий из APC, CKI, GSK3β и Axin, разрушает накопление β-катенина, поддерживая концентрацию β-катенина в клетке на низком уровне. [7]
Wnt неканонические пути
Путь плоской клеточной полярности
Путь планарной полярности клеток (PCP) является наиболее заметным путем, не зависящим от β-катенина - сигнал Wnt принимается рецептором Frizzled, который передает сигналы на DVL, который затем действует как точка ветвления для двух независимых путей, что приводит к активации малых ГТФаз Rho и Rac. [3] [7] Для ветви Rho сигналы Wnt индуцируют DVL с образованием комплекса с Daam1 (связанный с Disheveled активатор морфогенеза 1). [3] Этот комплекс затем взаимодействует с фактором обмена генов гуаниновых нуклеотидов WGEF (GEF слабого сходства), который активирует следующие эффекторы, такие как Rho GTPase и Rho-associated kinase (ROCK), который активирует актин и архитектуру цитоскелета в клетке. Для ветви Rac DVL активирует Rac GTPase. [3] Активация Rac GTPase стимулирует нижестоящую эффекторную N-концевую киназу c-Jun (JNK), которая контролирует перестройки цитоскелета и экспрессию генов. [7] Более конкретно, он регулирует полярность и движение клетки в процессах у позвоночных (таких как Xenopus), включая гаструляцию, закрытие нервной трубки и ориентацию стереоцилий во внутреннем ухе. [7]
Wnt-кальциевый путь
Другой путь, независимый от β-катенина, - это путь Wnt-Ca 2+ , который участвует в раке, воспалении и нейродегенерации. Wnt запускает опосредованную Frizzled активацию, запуская каскад, ведущий к высвобождению Ca 2+ , который активирует эффекторы (например, CaMKII ), которые контролируют транскрипцию генов, имеющих отношение к клеточной судьбе и миграции клеток. [7] Этот путь может выключать каскад Wnt / β-катенин, а также может быть ингибирован активацией DVL. [8]
Состав
Существует пять основных высококонсервативных регионов, которые существуют во всех вариантах DVL. К ним относятся аминоконцевой домен DIX (N-конец), PDZ (центральный) домен, карбоксиконцевой домен DEP (C-конец) и две области с положительно заряженными аминокислотными остатками. [3] Между доменами DIX и PDZ существует область с тяжелым пролином, а между доменами DIX и PDZ имеется в основном основная область, которая имеет консервативные остатки серина и треонина. Эти области опосредуют межбелковые взаимодействия и помогают сигналам DVL-канала либо в β-катенин, либо в независимые от β-катенина пути. [3] Кроме того, существуют консервативная последовательность ядерного экспорта (NES) и последовательность ядерной локализации (NLS), способность которых перемещать DVL между цитоплазмой и ядром может быть важной частью его функции. [3]
Домен DIX ( Di shevelled-A x in)
Расположенный рядом с N-концевой областью DVL и состоящий примерно из 82-85 аминокислот для человеческого белка DVL, DIX обнаруживается в таких белках, как Axin и белок спиральной спирали, содержащий DIX-домен I (DIXdc1 или Ccd1). Домен DIX DVL имеет пять β-цепей и одну α-спираль с высококонсервативными аминокислотными остатками. [3] [6]
PDZ Домен
PDZ, название которого состоит из инициалов первых трех идентифицированных белков, разделяющих этот общий структурный домен ( белок синаптической плотности P ost (PSD95), супрессор больших опухолей диска D rosophila (Dlg1) и белок Z onula occludens-1 (zo-1). )), лежит в центральной области DVL. PDZ обычно содержит около 73 аминокислот в каждом белке DVL человека и состоит из 5-6 β-цепей и 2-3 α-спиралей [3] [6]. Этот мотив играет решающую роль в связывании лиганда и конформационных свойствах DVL. белок. Эта область опосредует многие белок-белковые взаимодействия и регулирует множество биологических процессов. [3]
Домен DEP ( D ishevelled- E GL-10- P leackstrin)
DEP, который находится в С-концевом домене DVL, содержит 75 аминокислот в человеческих белках DVL и имеет три α-спирали, β-шпильку и две короткие β-цепи. [3] [6] Этот домен обеспечивает взаимодействие между DVL и DAAM1, тем самым активируя неканонический путь. Этот домен также имеет результаты, которые подтверждают утверждения о том, что домен DEP является тем, что отвечает за нацеливание белков DVL на мембрану при стимуляции сигнала Wnt. Домен DEP также может быть важным для сборки функциональных сигнаносом и для передачи сигнала Wnt в ядро. [3]
NES и NLS регионы
В дополнение к этим консервативным областям DVL имеет как NES, так и NLS, которые регулируют клеточную локализацию DVL посредством перемещения между ядром и цитоплазмой. NLS находится между доменами PDZ и DEP, а NES - между DEP и C-концом DVL. [3]
Растрепанные посттрансляционные модификации
Существует три основных типа посттрансляционной модификации DVL - фосфорилирование, убиквитинирование и метилирование. Фосфорилирование является наиболее хорошо изученным и, по-видимому, действует так, что сайт-специфическое фосфорилирование может вызывать широкий спектр биологических реакций. [3] Убиквитинирование - это посттрансляционная модификация, которая играет роль в регуляции деградации DVL.
Выравнивание растрепанного специфического домена
Рекомендации
- ^ Penton A, Wodarz A, Nusse R (июнь 2002). «Мутационный анализ растрепанного у дрозофилы определяет новые домены растрепанного белка, а также новые супрессирующие аллели аксина» . Генетика . 161 (2): 747–62. PMC 1462152 . PMID 12072470 .
- ^ а б в г Валлингфорд Дж. Б., Хабас Р. (октябрь 2005 г.). «Биология развития Disheveled: загадочный белок, управляющий клеточной судьбой и клеточной полярностью» . Развитие . 132 (20): 4421–36. DOI : 10.1242 / dev.02068 . PMID 16192308 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Шарма М., Кастро-Пьедрас I, Симмонс Г.Э., Прюитт К. (июль 2018 г.). «Растрепанный: мастерский проводник сложных сигналов Wnt» . Сотовая связь . 47 : 52–64. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2018.03.004 . PMC 6317740 . PMID 29559363 .
- ^ Zhang H, Zhang H, Zhang Y, Ng SS, Ren F, Wang Y, Duan Y, Chen L, Zhai Y, Guo Q, Chang Z (ноябрь 2010 г.). «Белок, взаимодействующий с доменом Disheveled-DEP (DDIP), ингибирует передачу сигналов Wnt, способствуя деградации TCF4 и разрушая комплекс TCF4 / бета-катенин». Сотовая связь . 22 (11): 1753–60. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2010.06.016 . PMID 20603214 .
- ^ Ли Й.Н., Гао И, Ван Х.Й. (февраль 2008 г.). «Дифференциальное посредничество канонического пути Wnt с помощью Dishevelleds-1, -2 и -3 млекопитающих» . Сотовая связь . 20 (2): 443–52. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2007.11.005 . PMC 2233603 . PMID 18093802 .
- ^ а б в г д Млодзик М (2016). Семья растрепанных белков: все еще остается загадкой после более чем 20 лет молекулярных исследований . Актуальные темы биологии развития . 117 . С. 75–91. DOI : 10.1016 / bs.ctdb.2015.11.027 . ISBN 9780128013823. PMC 4939608 . PMID 26969973 .
- ^ Б с д е е г ч Гомес-Орте Э, Саенс-Нарцисо Б., Морено С., Кабельо Дж. (Сентябрь 2013 г.). «Множественные функции неканонического пути Wnt». Тенденции в генетике . 29 (9): 545–53. DOI : 10.1016 / j.tig.2013.06.003 . PMID 23846023 .
- ^ Гао Ц., Чен Ю.Г. (май 2010 г.). «Растрепанный: узел сигнализации Wnt». Сотовая связь . 22 (5): 717–27. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2009.11.021 . PMID 20006983 .
Внешние ссылки
- растрепанные белки в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)