Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Клеточная дифференциация» перенаправляется сюда. Для журнала см. Cell Differentiation (journal) .
Не путать с делением клеток .
Дифференцировка стволовых клеток в различные типы тканей.
Распределение количества клеток, показывающее клеточную дифференцировку для трех типов клеток (клеток-предшественников , остеобластов и хондроцитов ), подвергшихся воздействию стимула проостеобластов. [1]

Клеточная дифференцировка - это процесс, при котором клетка переходит от одного типа клеток к другому. [2] [3] Обычно клетка принимает более специализированный тип. Дифференциация происходит много раз в течение развития многоклеточного организма, когда он превращается из простой зиготы в сложную систему тканей и типов клеток. Дифференциация продолжается и в зрелом возрасте, когда взрослые стволовые клетки делятся и создают полностью дифференцированные дочерние клетки во время восстановления тканей и во время нормального клеточного обмена. Некоторая дифференциация происходит в ответ на антигенконтакт. Дифференциация резко меняет размер, форму клетки, мембранный потенциал , метаболическую активность и реакцию на сигналы. Эти изменения в значительной степени обусловлены строго контролируемыми модификациями экспрессии генов и являются предметом изучения эпигенетики . За некоторыми исключениями, клеточная дифференциация почти никогда не связана с изменением самой последовательности ДНК . Таким образом, разные клетки могут иметь очень разные физические характеристики, несмотря на одинаковый геном .

Специализированный тип дифференцировки, известный как «терминальная дифференциация», важен для некоторых тканей, например нервной системы позвоночных, поперечнополосатых мышц, эпидермиса и кишечника. Во время терминальной дифференцировки клетка-предшественник, ранее способная к клеточному делению, навсегда покидает клеточный цикл, разрушает аппарат клеточного цикла и часто экспрессирует ряд генов, характерных для конечной функции клетки (например, миозин и актин для мышечной клетки). Дифференциация может продолжаться и после терминальной дифференцировки, если емкость и функции клетки претерпевают дальнейшие изменения.

Среди делящихся клеток есть несколько уровней активности клеток, способности клетки дифференцироваться в другие типы клеток. Более высокая эффективность указывает на большее количество типов клеток, которые могут быть получены. Клетка, которая может дифференцироваться во все типы клеток, включая ткань плаценты, известна как тотипотент . У млекопитающих тотипотентными являются только зигота и последующие бластомеры , тогда как у растений многие дифференцированные клетки могут стать тотипотентными с помощью простых лабораторных методов. Клетка, которая может дифференцироваться во все типы клеток взрослого организма, известна как плюрипотентная . Такие клетки называются меристематическими клетками у высших растений и эмбриональными стволовыми клетками.у животных, хотя некоторые группы сообщают о наличии взрослых плюрипотентных клеток. Вирусно-индуцированная экспрессия четырех факторов транскрипции Oct4 , Sox2 , c-Myc и Klf4 ( факторы Яманака ) достаточна для создания плюрипотентных (iPS) клеток из взрослых фибробластов . [4] мультипотентны клетка является тот , который может дифференцироваться в нескольких различных, но тесно связанные с ними типы клеток. [5] Олигопотентные клетки более ограничены, чем мультипотентные, но все же могут дифференцироваться в несколько близкородственных типов клеток. [5] Наконец, унипотентныйклетки могут дифференцироваться только в один тип клеток, но способны к самообновлению. [5] В цитопатологии уровень клеточной дифференциации используется как мера прогрессирования рака . « Степень » - это маркер того, насколько дифференцирована клетка в опухоли. [6]

Типы клеток млекопитающих [ править ]

Смотрите также: Список различных типов клеток в теле взрослого человека

Тело млекопитающего состоит из трех основных категорий клеток: половых клеток , соматических клеток и стволовых клеток . Каждая из примерно 37,2 триллиона (3,72 × 10 13 ) клеток взрослого человека имеет свою собственную копию или копии генома, за исключением определенных типов клеток, таких как красные кровяные тельца , в которых ядра отсутствуют в полностью дифференцированном состоянии. Большинство клеток диплоидны ; у них есть две копии каждой хромосомы . Такие клетки, называемые соматическими клетками, составляют большую часть человеческого тела, например клетки кожи и мышц. Клетки дифференцируются, чтобы специализироваться на разных функциях. [7]

Клетки зародышевой линии - это любая линия клеток, дающая начало гаметам - яйцам и сперматозоидам - ​​и, таким образом, непрерывна на протяжении поколений. Стволовые клетки, с другой стороны, обладают способностью делиться в течение неопределенного периода времени и давать начало специализированным клеткам. Их лучше всего описать в контексте нормального человеческого развития. [ необходима цитата ]

Развитие начинается, когда сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку и создает одну клетку, которая может сформировать целый организм. В первые часы после оплодотворения эта клетка делится на идентичные клетки. У человека примерно через четыре дня после оплодотворения и после нескольких циклов деления клеток эти клетки начинают специализироваться, образуя полую клеточную сферу, называемую бластоцистой . [8] Бластоциста имеет внешний слой клеток, а внутри этой полой сферы находится кластер клеток, называемый внутренней клеточной массой.. Клетки внутренней клеточной массы продолжают формировать практически все ткани человеческого тела. Хотя клетки внутренней клеточной массы могут образовывать практически все типы клеток человеческого тела, они не могут образовывать организм. Эти клетки называются плюрипотентными . [9]

Плюрипотентные стволовые клетки подвергаются дальнейшей специализации в мультипотентные клетки-предшественники, которые затем дают начало функциональным клеткам. Примеры стволовых клеток и клеток-предшественников включают: [ необходима цитата ]

  • Радиальные глиальные клетки (эмбриональные нейральные стволовые клетки), которые в процессе нейрогенеза дают начало возбуждающим нейронам в мозге плода. [10] [11] [12]
  • Гемопоэтические стволовые клетки (взрослые стволовые клетки) из костного мозга, которые дают начало эритроцитам , лейкоцитам и тромбоцитам.
  • Мезенхимальные стволовые клетки (взрослые стволовые клетки) из костного мозга , дающие начало стромальным клеткам, жировым клеткам и типам костных клеток
  • Эпителиальные стволовые клетки ( клетки- предшественники), дающие начало различным типам клеток кожи.
  • Мышечные сателлитные клетки ( клетки- предшественники), которые способствуют дифференцировке мышечной ткани .

Путь, который управляется молекулами клеточной адгезии, состоящими из четырех аминокислот, аргинина , глицина , аспарагина и серина , создается по мере того, как клеточный бластомер дифференцируется от однослойной бластулы к трем первичным слоям зародышевых клеток у млекопитающих, а именно эктодермы , мезодермы и энтодермы (перечислены от наиболее дистальной (снаружи) к проксимальной (внутренней)). Эктодерма образует кожу и нервную систему, мезодерма образует кости и мышечную ткань, а энтодерма образует ткани внутренних органов.

Дедифференциация [ править ]

Микрофотография из липосаркомы с некоторой дедифференциацией, который не является идентифицируемым как липосаркомы, (левый краем изображения) и дифференцированной компонентой (с lipoblasts и повышенной васкуляризацией (справа от изображения)). Полностью дифференцированная (морфологически доброкачественная) жировая ткань (центр изображения) имеет мало кровеносных сосудов. Пятно H&E .

Дедифференцировка или интеграция - это клеточный процесс, часто наблюдаемый у более основных форм жизни, таких как черви и земноводные, у которых частично или окончательно дифференцированная клетка возвращается к более ранней стадии развития, обычно как часть процесса регенерации . [13] [14] Дедифференцировка также происходит у растений. [15] Клетки в клеточной культуре могут потерять свойства, которыми они изначально обладали, такие как экспрессия белка, или изменить форму. Этот процесс также называют дедифференцировкой. [16]

Некоторые считают дедифференцировка аберрация нормального цикла развития , что приводит к раке , [17] , тогда как другие считают , что это естественная часть ответа иммунного потерянным человеком в каком - то момент в результате эволюции.

Была обнаружена небольшая молекула, названная реверсином , аналог пурина , которая, как было доказано, вызывает дедифференцировку в мышечных трубках . Эти дедифференцированные клетки могут затем повторно дифференцироваться в остеобласты и адипоциты . [18]

Диаграмма, демонстрирующая несколько методов, используемых для возврата взрослых соматических клеток к тотипотентности или плюрипотентности.

Механизмы [ править ]

Смотрите также: волны эмбриональной дифференциации
Механизмы клеточной дифференцировки.

Каждый специализированный тип клеток в организме выражает собой подмножество всех генов , составляющих геном из этого вида . Каждый тип клеток определяется своим конкретным паттерном регулируемой экспрессии генов . Таким образом, дифференцировка клеток представляет собой переход клетки от одного типа клеток к другому и включает переключение с одного паттерна экспрессии гена на другой. Клеточную дифференциацию во время развития можно понять как результат регулирующей сети генов . Регуляторный ген и его цис-регуляторные модули являются узлами в регуляторной сети генов; они получают ввод и создают вывод в другом месте сети. [19]Системы биологии подход к биологии развития подчеркивает важность исследования , как механизмы развития взаимодействия для получения предсказуемых моделей ( морфогенез ). Однако недавно была предложена альтернативная точка зрения [ когда? ] [ кем? ] . Основываясь на стохастической экспрессии генов, клеточная дифференциация является результатом дарвиновского избирательного процесса, происходящего между клетками. В этом контексте белковые и генные сети являются результатом клеточных процессов, а не их причиной. [ необходима цитата ]

Обзор основных путей передачи сигналов.

В то время как эволюционно консервативные молекулярные процессы вовлечены в клеточных механизмах , лежащих в основе этих переключателей, в животных видов , они очень отличаются от хорошо охарактеризованных регуляторных механизмов генов из бактерий , и даже от тех самых близких животных одноклеточных родственников . [20] В частности, дифференцировка клеток у животных сильно зависит от биомолекулярных конденсатов регуляторных белков и энхансерных последовательностей ДНК.

Клеточная дифференцировка часто контролируется передачей клеточных сигналов . Многие из сигнальных молекул, которые передают информацию от клетки к клетке во время контроля клеточной дифференцировки, называются факторами роста . Хотя детали конкретной передачи сигналапути различаются, эти пути часто разделяют следующие общие этапы. Лиганд, продуцируемый одной клеткой, связывается с рецептором во внеклеточной области другой клетки, вызывая конформационное изменение рецептора. Форма цитоплазматического домена рецептора изменяется, и рецептор приобретает ферментативную активность. Затем рецептор катализирует реакции, которые фосфорилируют другие белки, активируя их. Каскад реакций фосфорилирования в конечном итоге активирует спящий фактор транскрипции или цитоскелетный белок, тем самым внося свой вклад в процесс дифференцировки в клетке-мишени. [21] Клетки и ткани могут различаться по компетенции, их способности реагировать на внешние сигналы. [22]

Индукция сигнала относится к каскадам сигнальных событий, во время которых клетка или ткань передает сигнал другой клетке или ткани, чтобы повлиять на ее судьбу в процессе развития. [22] Ямамото и Джеффри [23] исследовали роль хрусталика в формировании глаз у рыб, обитающих в пещерах и на поверхности, что является ярким примером индукции. [22] Посредством взаимных трансплантаций Ямамото и Джеффри [23] обнаружили, что везикула хрусталика поверхностных рыб может стимулировать развитие других частей глаза у пещерных и поверхностных рыб, в то время как везикула хрусталика пещерных рыб не может . [22]

Другие важные механизмы подпадают под категорию асимметричных клеточных делений , делений, которые приводят к дочерним клеткам с разными судьбами развития. Асимметричные деления клеток могут происходить из-за асимметрично экспрессируемых материнских цитоплазматических детерминант или из-за передачи сигналов. [22] В первом механизме отдельные дочерние клетки создаются во время цитокинеза из-за неравномерного распределения регуляторных молекул в родительской клетке; отличная цитоплазма, которую наследует каждая дочерняя клетка, приводит к определенному паттерну дифференцировки для каждой дочерней клетки. Хорошо изученным примером формирования паттерна с помощью асимметричных делений является паттерн осей тела у Drosophila . РНКмолекулы являются важным типом сигнала контроля внутриклеточной дифференцировки. Молекулярные и генетические основы асимметричных делений клеток также изучались на зеленых водорослях рода Volvox , модельной системе для изучения того, как одноклеточные организмы могут эволюционировать в многоклеточные. [22] У Volvox carteri 16 клеток в переднем полушарии 32-клеточного эмбриона делятся асимметрично, каждая из которых производит одну большую и одну маленькую дочерние клетки. Размер клетки в конце всех клеточных делений определяет, станет ли она специализированной зародышевой или соматической клеткой. [22] [24]

Эпигенетический контроль [ править ]

Основная статья: Эпигенетика дифференцировки стволовых клеток

Поскольку каждая клетка, независимо от типа клетки, обладает одним и тем же геномом , определение типа клетки должно происходить на уровне экспрессии генов. Хотя регуляция экспрессии генов может происходить с помощью цис- и транс-регуляторных элементов, включая промотор и энхансеры гена , возникает проблема, как этот паттерн экспрессии поддерживается на протяжении многих поколений клеточных делений . Как оказалось, эпигенетические процессы играют решающую роль в регулировании решения принять судьбу стволовых, предшественников или зрелых клеток. В этом разделе основное внимание будет уделено стволовым клеткам млекопитающих. .

В системной биологии и математическом моделировании сетей регуляции генов предсказывается, что определение судьбы клетки будет демонстрировать определенную динамику, такую ​​как аттрактор-конвергенция (аттрактор может быть точкой равновесия, предельным циклом или странным аттрактором ) или колебаться. [25]

Важность эпигенетического контроля [ править ]

Первый вопрос, который можно задать, - это степень и сложность роли эпигенетических процессов в детерминации клеточной судьбы. Четкий ответ на этот вопрос можно увидеть в статье 2011 года Lister R et al. [26] об аберрантном эпигеномном программировании в индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клетках . Поскольку считается, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) имитируют эмбриональные стволовые клетки по своим плюрипотентным свойствам, между ними должно существовать несколько эпигенетических различий. Чтобы проверить это предсказание, авторы провели полногеномное профилирование паттернов метилирования ДНК в нескольких человеческих эмбриональных стволовых клетках (ESC), iPSC и линиях клеток-предшественников.

Женские жировые клетки, фибробласты легких и фибробласты крайней плоти были перепрограммированы в индуцированное плюрипотентное состояние с помощью генов OCT4 , SOX2 , KLF4 и MYC . Сравнивались паттерны метилирования ДНК в ЭСК, ИПСК, соматических клетках. Lister R, et al. наблюдали значительное сходство в уровнях метилирования между эмбриональными и индуцированными плюрипотентными клетками. Около 80% динуклеотидов CGв ESC и iPSC были метилированы, то же самое верно только для 60% динуклеотидов CG в соматических клетках. Кроме того, соматические клетки обладали минимальными уровнями метилирования цитозина в динуклеотидах, не относящихся к CG, тогда как индуцированные плюрипотентные клетки обладали такими же уровнями метилирования, как и эмбриональные стволовые клетки, от 0,5 до 1,5%. Таким образом, в соответствии с их соответствующей транскрипционной активностью [26] паттерны метилирования ДНК, по крайней мере на геномном уровне, сходны между ESCs и iPSCs.

Однако при более тщательном изучении паттернов метилирования авт. Обнаружили 1175 областей дифференциального метилирования динуклеотидов CG между по крайней мере одной линией ES или iPS клеток. Сравнивая эти области дифференциального метилирования с областями метилирования цитозина в исходных соматических клетках, 44-49% дифференциально метилированных областей отражают паттерны метилирования соответствующих соматических клеток-предшественников, в то время как 51-56% этих областей не похожи на оба предшественника. и линии эмбриональных клеток. Индуцированная in vitro дифференцировка линий ИПСК привела к передаче 88% и 46% гипер- и гипометилированных дифференциально метилированных областей, соответственно.

Из этого исследования легко сделать два вывода. Во-первых, эпигенетические процессы в значительной степени вовлечены в определение судьбы клеток, как видно из сходных уровней метилирования цитозина между индуцированными плюрипотентными и эмбриональными стволовыми клетками, что согласуется с их соответствующими паттернами транскрипции . Во-вторых, механизмы дедифференцировки (и, как следствие, дифференцировки) очень сложны и не могут быть легко дублированы, как видно по значительному количеству дифференциально метилированных областей между линиями ES и iPS клеток. Теперь, когда эти два момента установлены, мы можем изучить некоторые эпигенетические механизмы, которые, как считается, регулируют клеточную дифференцировку.

Механизмы эпигенетической регуляции [ править ]

Фактор первопроходца | Факторы первопроходца (Oct4, Sox2, Nanog) [ править ]

Три фактора транскрипции, OCT4, SOX2 и NANOG - первые два из которых используются в репрограммировании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), наряду с Klf4 и c-Myc - высоко экспрессируются в недифференцированных эмбриональных стволовых клетках и необходимы для поддержания их плюрипотентности . [27] Считается, что они достигают этого за счет изменений в структуре хроматина , таких как модификация гистонов.и метилирование ДНК, чтобы ограничить или разрешить транскрипцию генов-мишеней. Несмотря на высокую экспрессию, их уровни требуют точного баланса для поддержания плюрипотентности, нарушение которого будет способствовать дифференцировке в разные клоны в зависимости от того, как меняются уровни экспрессии генов. Дифференциальная регуляция уровней Oct-4 и SOX2 , как было показано, предшествует выбору судьбы зародышевого листка. [28] Повышенные уровни Oct4 и пониженные уровни Sox2 способствуют мезэндодермальной судьбе, при этом Oct4 активно подавляет гены, связанные с нервной эктодермой.судьба. Сходным образом, повышенные уровни Sox2 и пониженные уровни Oct4 способствуют дифференцировке в направлении нейральной эктодермальной судьбы, при этом Sox2 ингибирует дифференцировку в направлении мезендодермальной судьбы. Независимо от линии дифференцировки клеток, подавление NANOG было идентифицировано как необходимое предварительное условие для дифференцировки. [28]

Репрессивный комплекс Поликомб (PRC2) [ править ]

В области сайленсинга генов , репрессивный комплекс Polycomb 2 , один из двух классов семейства белков Polycomb (PcG), катализирует ди- и три-метилирование лизина 27 гистона H3 (H3K27me2 / me3). [27] [29] [30] Связываясь с нуклеосомой, меченной H3K27me2 / 3, PRC1 (также комплекс белков семейства PcG) катализирует моноубиквитинилирование гистона H2A по лизину 119 (H2AK119Ub1), блокируя активность РНК-полимеразы II. и приводя к подавлению транскрипции. [27]Нокаутные по PcG ES-клетки не дифференцируются эффективно в трех зародышевых листах, а делеция генов PRC1 и PRC2 приводит к повышенной экспрессии генов, связанных с клонами, и незапланированной дифференцировке. [27] Предположительно, комплексы PcG ответственны за репрессию транскрипции, дифференцировку и гены, способствующие развитию.

Белки группы Trithorax (TrxG) [ править ]

С другой стороны, при получении сигналов дифференцировки белки PcG рекрутируются на промоторы факторов транскрипции плюрипотентности. PcG-дефицитные ES-клетки могут начать дифференцировку, но не могут поддерживать дифференцированный фенотип. [27] Одновременно гены, способствующие дифференцировке и развитию, активируются регуляторами хроматина группы Trithorax (TrxG) и теряют репрессию. [27] [30] Белки TrxG рекрутируются в областях с высокой транскрипционной активностью, где они катализируют триметилирование гистона H3, лизин 4 ( H3K4me3 ) и способствуют активации генов посредством ацетилирования гистонов. [30]Комплексы PcG и TrxG вовлечены в прямую конкуренцию и считаются функционально антагонистическими, создавая при дифференцировке и развитии локусы, которые называют «двухвалентным доменом», и делая эти гены чувствительными к быстрой индукции или репрессии. [31]

Метилирование ДНК [ править ]

Регуляция экспрессии генов дополнительно достигается за счет метилирования ДНК, при котором метилирование остатков цитозина в динуклеотидах CpG, опосредованное ДНК-метилтрансферазой, поддерживает наследственную репрессию, контролируя доступность ДНК. [31] Большинство сайтов CpG в эмбриональных стволовых клетках неметилированы и, по-видимому, связаны с нуклеосомами, несущими H3K4me3. [27] При дифференцировке небольшое количество генов, включая OCT4 и NANOG, [31] метилируются, а их промоторы репрессируются, чтобы предотвратить их дальнейшую экспрессию. Соответственно, эмбриональные стволовые клетки с недостаточным метилированием ДНК быстро вступают в апоптоз после дифференцировки in vitro. [27]

Расположение нуклеосом [ править ]

Хотя последовательность ДНК большинства клеток организма одинакова, паттерны связывания факторов транскрипции и соответствующие паттерны экспрессии генов различны. В значительной степени различия в связывании факторов транскрипции определяются доступностью хроматина их сайтов связывания посредством модификации гистонов и / или факторов-пионеров . В частности, важно знать, покрывает ли нуклеосома данный сайт связывания генома или нет. Это можно определить с помощью анализа иммунопреципитации хроматина (ChIP). [32]

Ацетилирование и метилирование гистонов [ править ]

ДНК-нуклеосомные взаимодействия характеризуются двумя состояниями: либо прочно связанными нуклеосомами и транскрипционно неактивными, называемыми гетерохроматином , либо слабосвязанными и обычно, но не всегда транскрипционно активными, называемыми эухроматином . Эти изменения в первую очередь объясняются эпигенетическими процессами метилирования и ацетилирования гистонов, а также их обратными деметилированием и деацетилированием. Эффекты ацетилирования и деацетилирования более предсказуемы. Ацетильная группа либо добавляется к положительно заряженным остаткам лизина в гистонах, либо удаляется из них с помощью ферментов, называемых гистонацетилтрансферазами или гистондеактеилазами., соответственно. Ацетильная группа предотвращает ассоциацию лизина с отрицательно заряженным остовом ДНК. Метилирование не так просто, поскольку ни метилирование, ни деметилирование не коррелируют с активацией или репрессией гена. Однако неоднократно было показано, что определенные метилирования активируют или репрессируют гены. Триметилирование лизина 4 на гистоне 3 (H3K4Me3) связано с активацией гена, тогда как триметилирование лизина 27 на гистоне 3 репрессирует гены [33] [34] [35].

В стволовых клетках [ править ]

Во время дифференцировки стволовые клетки меняют профили экспрессии генов. Недавние исследования выявили роль позиционирования нуклеосом и модификаций гистонов во время этого процесса. [36] Есть два компонента этого процесса: отключение экспрессии генов эмбриональных стволовых клеток (ESC) и активация генов клеточных судеб. Считается, что лизинспецифическая деметилаза 1 ( KDM1A ) предотвращает использование энхансерных областей генов плюрипотентности, тем самым ингибируя их транскрипцию. [37] Он взаимодействует с комплексом Mi-2 / NuRD (ремоделирование нуклеосом и гистондеацетилаза), [37] дающий пример, когда метилирование и ацетилирование не являются дискретными и взаимоисключающими, а являются взаимосвязанными процессами.

Роль передачи сигналов в эпигенетическом контроле [ править ]

Последний вопрос, который следует задать, касается роли передачи сигналов клеток в влиянии на эпигенетические процессы, управляющие дифференцировкой. Такая роль должна существовать, поскольку было бы разумно думать, что внешняя передача сигналов может приводить к эпигенетическому ремоделированию, так же как она может приводить к изменениям в экспрессии генов посредством активации или репрессии различных факторов транскрипции. Доступно мало прямых данных о конкретных сигналах, которые влияют на эпигеном , и большая часть текущих знаний об этом предмете состоит из предположений о вероятных кандидатах в регуляторы эпигенетического ремоделирования. [38] Сначала мы обсудим несколько основных кандидатов, которые, как считается, участвуют в индукции и поддержании как эмбриональных стволовых клеток, так и их дифференцированного потомства, а затем обратимся к одному из примеров конкретных сигнальных путей, в которых существуют более прямые доказательства их роли в эпигенетических изменениях.

Первым основным кандидатом является сигнальный путь Wnt . Путь Wnt участвует во всех стадиях дифференцировки, и лиганд Wnt3a может заменять сверхэкспрессию c-Myc в генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. [38] С другой стороны, нарушение ß-катенина , компонента сигнального пути Wnt, приводит к снижению пролиферации нейральных предшественников.

Факторы роста составляют второй основной набор кандидатов в эпигенетические регуляторы клеточной дифференцировки. Эти морфогены имеют решающее значение для развития и включают морфогенетические белки костей , трансформирующие факторы роста (TGF) и факторы роста фибробластов (FGF). Было показано, что TGF и FGFs поддерживают экспрессию OCT4, SOX2 и NANOG за счет передачи сигналов нижестоящим белкам Smad . [38] Истощение факторов роста способствует дифференцировке ЭСК, в то время как гены с двухвалентным хроматином могут становиться более ограничительными или разрешающими в своей транскрипции. [38]

Несколько других сигнальных путей также считаются первичными кандидатами. Факторы, ингибирующие цитокиновый лейкоз , связаны с поддержанием ЭСК мыши в недифференцированном состоянии. Это достигается за счет активации пути Jak-STAT3, который, как было показано, необходим и достаточен для поддержания плюрипотентности мышиных ESC. [39] Ретиноевая кислота может индуцировать дифференцировку ЭСК человека и мыши [38], а передача сигналов Notch участвует в пролиферации и самообновлении стволовых клеток. Наконец, Sonic hedgehog , помимо своей роли морфогена, способствует дифференцировке эмбриональных стволовых клеток и самообновлению соматических стволовых клеток. [38]

Проблема, конечно, в том, что кандидатура этих сигнальных путей была сделана в первую очередь на основании их роли в развитии и дифференцировке клеток. Хотя эпигенетическая регуляция необходима для управления клеточной дифференцировкой, их, безусловно, недостаточно для этого процесса. Прямая модуляция экспрессии генов посредством модификации факторов транскрипции играет ключевую роль, которую следует отличать от наследственных эпигенетических изменений, которые могут сохраняться даже в отсутствие исходных сигналов окружающей среды. В настоящее время существует лишь несколько примеров сигнальных путей, ведущих к эпигенетическим изменениям, которые изменяют судьбу клеток, и мы сосредоточимся на одном из них.

Экспрессия Shh (Sonic hedgehog) усиливает выработку BMI1 , компонента комплекса PcG, распознающего H3K27me3 . Это происходит в Гли-зависимым образом, как и Gli1 и Gli2 находятся ниже по течению эффекторы сигнального пути Hedgehog . В культуре Bmi1 опосредует способность пути Hedgehog способствовать самообновлению стволовых клеток молочной железы человека. [40] Как у людей, так и у мышей, исследователи показали, что Bmi1 сильно экспрессируется в пролиферирующих незрелых предшественниках гранулярных клеток мозжечка. Когда Bmi1 был нокаутирован у мышей, это привело к нарушению развития мозжечка, что привело к значительному снижению постнатальной массы мозга наряду с нарушениями в моторном контроле и поведении.[41] Отдельное исследование показало значительное снижение пролиферации нервных стволовых клеток наряду с увеличением пролиферации астроцитов у Bmi нулевых мышей. [42]

Альтернативная модель клеточной дифференцировки во время эмбриогенеза состоит в том, что позиционная информация основана на механической передаче сигналов цитоскелетом с использованием волн эмбриональной дифференцировки . Затем механический сигнал эпигенетически трансдуцируется через системы передачи сигнала (частью которых являются определенные молекулы, такие как Wnt), что приводит к дифференциальной экспрессии генов.

Таким образом, роль передачи сигналов в эпигенетическом контроле клеточной судьбы у млекопитающих в значительной степени неизвестна, но существуют отдельные примеры, указывающие на вероятное существование дополнительных таких механизмов.

Влияние эластичности матрицы [ править ]

Известно, что для выполнения цели регенерации различных тканей взрослые стебли мигрируют из своих ниш, прикрепляются к новым внеклеточным матрицам (ECM) и дифференцируются. Пластичность этих микроокружений уникальна для разных типов тканей. ВЦМ, окружающие мозг, мышцы и костные ткани, варьируются от мягких до жестких. Трансдукция стволовых клеток в эти типы клеток направляется не только сигналами хемокинов и передачей сигналов от клетки к клетке. Эластичность микросреды также может влиять на дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток (МСК, которые происходят в костном мозге). Когда МСК помещаются на субстраты такой же жесткости, как мозг, мышцы и костные внеклеточные клетки, МСК приобретают свойства соответствующих клеток. типы. [43]Матричное зондирование требует, чтобы клетка прижалась к матрице в очаговых адгезиях, что запускает клеточный механодатчик для генерации сигнала, который сообщает, какая сила необходима для деформации матрицы. Чтобы определить ключевых игроков в спецификации происхождения на основе эластичности матрикса в MSC, были воспроизведены различные микросреды матрикса. Из этих экспериментов был сделан вывод, что фокальные адгезии МСК были клеточным механопреобразователем, воспринимающим различия в эластичности матрикса. Немышечные изоформы миозина IIa-c генерируют силы в клетке, которые приводят к передаче сигналов маркеров ранней приверженности. Немышечный миозин IIa генерирует наименьшее увеличение силы для немышечного миозина IIc. В клетке также есть факторы, ингибирующие немышечный миозин II, такие как блеббистатин.. Это делает клетку практически слепой к окружающей матрице. [43] Исследователи достигли определенного успеха в создании свойств, подобных стволовым клеткам, в клетках HEK 239 за счет создания мягкого матрикса без использования факторов диффузии. [44] Свойства стволовых клеток, по-видимому, связаны с напряжением в актиновой сети клеток. Один идентифицированный механизм индуцированной матрицей дифференцировки - это индуцированные натяжением белки, которые ремоделируют хроматин в ответ на механическое растяжение. [45] Путь RhoA также участвует в этом процессе.

См. Также [ править ]

  • Межслойные силы в слиянии мембран
  • Механизм Fusion
  • Липидный бислой слияния
  • Фузогены клетки-клетки
  • CAF-1
  • Список типов клеток человека, полученных из зародышевых листков

Ссылки [ править ]

  1. ^ Кривень, И .; Röblitz, S .; Schütte, Ch. (2015). «Решение главного химического уравнения методом радиальной аппроксимации базисных функций с отслеживанием границ раздела» . BMC Systems Biology . 9 (1): 67. DOI : 10,1186 / s12918-015-0210-у . PMC  4599742 . PMID  26449665 .
  2. ^ Slack, JMW (2013) Essential Developmental Biology. Уайли-Блэквелл, Оксфорд.
  3. ^ Slack, JMW (2007). «Метаплазия и трансдифференцировка: от чистой биологии к клинике». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 8 (5): 369–378. DOI : 10.1038 / nrm2146 . PMID 17377526 . S2CID 3353748 .  
  4. ^ Такахаши, K; Яманака, S (2006). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из эмбриональных и взрослых культур фибробластов мыши с помощью определенных факторов». Cell . 126 (4): 663–76. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.07.024 . hdl : 2433/159777 . PMID 16904174 . S2CID 1565219 .  
  5. ^ a b c Шелер, Ханс Р. (2007). «Потенциал стволовых клеток: перечень». В Николаусе Кнопфлере; Дагмар Шипански; Стефан Лоренц Зоргнер (ред.). Человеческие биотехнологии как социальный вызов . Издательство Ashgate. п. 28. ISBN 978-0-7546-5755-2.
  6. ^ "Словарь терминов по раку NCI" . Национальный институт рака . Проверено 1 ноября 2013 года .
  7. ^ Лодиш, Харви (2000). Молекулярная клеточная биология (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. Раздел 14.2. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  8. Перейти ↑ Kumar, Rani (2008). Учебник эмбриологии человека . ИК Международный издательский дом. п. 22. ISBN 9788190675710.
  9. ^ Д. Биндер, Марк; Хирокава, Нобутака; Виндхорст, Уве (2009). Энциклопедия неврологии . Springer. ISBN 978-3540237358.
  10. ^ Rakic, P (октябрь 2009). «Эволюция неокортекса: взгляд из биологии развития» . Обзоры природы. Неврология . 10 (10): 724–35. DOI : 10.1038 / nrn2719 . PMC 2913577 . PMID 19763105 .  
  11. ^ Луи, JH; Hansen, DV; Кригштейн, АР (8 июля 2011 г.). «Развитие и эволюция неокортекса человека» . Cell . 146 (1): 18–36. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.06.030 . PMC 3610574 . PMID 21729779 .  
  12. ^ Сыпь, BG; Акман, JB; Ракич, П. (февраль 2016 г.). «Двунаправленная радиальная активность Ca (2+) регулирует нейрогенез и миграцию во время формирования раннего кортикального столба» . Успехи науки . 2 (2): e1501733. Bibcode : 2016SciA .... 2E1733R . DOI : 10.1126 / sciadv.1501733 . PMC 4771444 . PMID 26933693 .  
  13. ^ Stocum DL (2004). «Регенерация амфибий и стволовые клетки». Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 280 : 1–70. DOI : 10.1007 / 978-3-642-18846-6_1 . ISBN 978-3-540-02238-1. PMID  14594207 .
  14. ^ Казимир СМ, Вентили ПБ, Р. К. Больной, Броукс JP (1988-12-01). «Доказательства дедифференцировки и метаплазии в регенерации конечностей амфибий от наследования метилирования ДНК» . Развитие . 104 (4): 657–668. PMID 3268408 . 
  15. ^ Giles KL (1971). «Дедифференцировка и регенерация мохообразных: выборочный обзор» . Новозеландский журнал ботаники . 9 (4): 689–94. DOI : 10.1080 / 0028825x.1971.10430231 . Архивировано из оригинала на 2008-12-04 . Проверено 1 января 2008 .
  16. ^ Шнабель М, Марловиц С, Экхофф Г и др. (Январь 2002 г.). «Связанные с дедифференцировкой изменения морфологии и экспрессии генов в первичных суставных хондроцитах человека в культуре клеток». Osteoarthr. Хрящ . 10 (1): 62–70. DOI : 10.1053 / joca.2001.0482 . PMID 11795984 . 
  17. ^ Продать S (декабрь 1993 г.). "Клеточное происхождение рака: дедифференцировка или задержка созревания стволовых клеток?" . Environ. Перспектива здоровья . 101 (Дополнение 5): 15–26. DOI : 10.2307 / 3431838 . JSTOR 3431838 . PMC 1519468 . PMID 7516873 .   
  18. ^ Tsonis PA (апрель 2004). «Стволовые клетки из дифференцированных клеток» . Мол. Интерв . 4 (2): 81–3. DOI : 10,1124 / mi.4.2.4 . PMID 15087480 . Архивировано из оригинала на 2016-05-23 . Проверено 26 декабря 2010 . 
  19. ^ Бен-Табу де-Леон S, Дэвидсон EH (2007). «Регулирование генов: сеть контроля генов в разработке» (PDF) . Annu Rev Biophys Biomol Struct . 36 (191): 191–212. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.35.040405.102002 . PMID 17291181 .  
  20. ^ Ньюман, Стюарт А. (2020). «Дифференциация клеток: что мы узнали за 50 лет?» . Журнал теоретической биологии . 485 : 110031. дои : 10.1016 / j.jtbi.2019.110031 . PMID 31568790 .  
  21. ^ Knisely, Карен; Гилберт, Скотт Ф. (2009). Биология развития (8-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. п. 147. ISBN. 978-0-87893-371-6.
  22. ^ Б с д е е г Руделя и Sommer; Эволюция механизмов развития. Биология развития 264, 15-37, 2003 Rudel, D .; Соммер, Р.Дж. (2003). «Эволюция механизмов развития». Биология развития . 264 (1): 15–37. DOI : 10.1016 / S0012-1606 (03) 00353-1 . PMID 14623229 . 
  23. ^ a b Ямамото Y и WR Джеффри; Центральная роль хрусталика в дегенерации глаза пещерной рыбы. Science 289 (5479), 631-633, 2000 Yamamoto, Y .; Джеффри, WR (2000). «Центральная роль линзы в дегенерации пещерного рыбьего глаза». Наука . 289 (5479): 631–633. Bibcode : 2000Sci ... 289..631Y . DOI : 10.1126 / science.289.5479.631 . PMID 10915628 . 
  24. ^ Кирк М. М., Рэнсик, С. Е. Макрей, Д. Л. Кирк; Взаимосвязь между размером клеток и их судьбой у Volvox carteri . Journal of Cell Biology 123, 191-208, 1993 Kirk, MM; Ransick, A .; McRae, SE; Кирк, DL (1993). «Взаимосвязь между размером клетки и клеточной судьбой в Volvox carteri» . Журнал клеточной биологии . 123 (1): 191–208. DOI : 10,1083 / jcb.123.1.191 . PMC 2119814 . PMID 8408198 .  
  25. ^ Rabajante JF, Babierra AL (30 января 2015). «Ветвление и колебания в эпигенетическом ландшафте детерминации клеточной судьбы». Прогресс в биофизике и молекулярной биологии . 117 (2–3): 240–9. DOI : 10.1016 / j.pbiomolbio.2015.01.006 . PMID 25641423 . 
  26. ^ a b Lister R; и другие. (2011). «Горячие точки аберрантного эпигеномного репрограммирования в индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клетках» . Природа . 471 (7336): 68–73. Bibcode : 2011Natur.471 ... 68L . DOI : 10,1038 / природа09798 . PMC 3100360 . PMID 21289626 .  
  27. ^ a b c d e f g h Кристоферсен Н. С., Хелин К. (2010). «Эпигенетический контроль судьбы эмбриональных стволовых клеток» . J Exp Med . 207 (11): 2287–95. DOI : 10,1084 / jem.20101438 . PMC 2964577 . PMID 20975044 .  
  28. ^ а б Томсон, М; Лю, SJ; Zou, LN; Смит, Z; Мейснер, А; Раманатан, S (2011). «Факторы плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках регулируют дифференцировку в зародышевые листки» . Cell . 145 (6): 875–89. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.05.017 . PMC 5603300 . PMID 21663792 .  
  29. ^ Чжу, J .; и другие. (2013). «Полногеномные переходы состояний хроматина, связанные с сигналами развития и окружающей среды» . Cell . 152 (3): 642–654. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.12.033 . PMC 3563935 . PMID 23333102 .  
  30. ^ a b c Гюнтер М.Г., Янг Р.А. (2010). «Репрессивная транскрипция» (PDF) . Наука . 329 (5988): 150–1. Bibcode : 2010Sci ... 329..150G . DOI : 10.1126 / science.1193995 . PMC 3006433 . PMID 20616255 .   
  31. ^ а б в Мейснер А (2010). «Эпигенетические модификации плюрипотентных и дифференцированных клеток». Nat Biotechnol . 28 (10): 1079–88. DOI : 10.1038 / nbt.1684 . PMID 20944600 . S2CID 205274850 .  
  32. ^ Обзор чипа
  33. ^ Krogan NJ, Dover J, Wood A, Schneider J, Heidt J, Боатенг MA, Дин K, Райан OW, Golshani A, Джонстон M, Гринблатт JF, Shilatifard A (март 2003). «Комплекс Paf1 необходим для метилирования гистона H3 с помощью COMPASS и Dot1p: связывание удлинения транскрипции с метилированием гистона». Молекулярная клетка . 11 (3): 721–9. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00091-1 . PMID 12667454 . 
  34. ^ Ng HH, Роберт F, Young RA, Struhl K (март 2003). «Целенаправленное рекрутирование Set1 гистоновой метилазы путем удлинения Pol II обеспечивает локализованную метку и память о недавней транскрипционной активности». Молекулярная клетка . 11 (3): 709–19. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00092-3 . PMID 12667453 . 
  35. ↑ Bernstein BE, Kamal M, Lindblad-Toh K, Bekiranov S, Bailey DK, Huebert DJ, McMahon S, Karlsson EK, Kulbokas EJ, Gingeras TR, Schreiber SL, Lander ES (январь 2005 г.). «Геномные карты и сравнительный анализ модификаций гистонов у человека и мыши». Cell . 120 (2): 169–81. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.01.001 . PMID 15680324 . S2CID 7193829 .  
  36. ^ Teif В.Б., Вайнштейн Y, Кодрон-Herger М, Mallm ДП, Marth С, Höfer Т, Rippe К (2012). «Позиционирование нуклеосом по всему геному во время развития эмбриональных стволовых клеток». Nat Struct Mol Biol . 19 (11): 1185–92. DOI : 10.1038 / nsmb.2419 . PMID 23085715 . S2CID 34509771 .  
  37. ^ а б Уайт, Вашингтон; Билодо, S; Орландо, Округ Колумбия; Hoke, HA; Фрэмптон, GM; Фостер, CT; Коули, С. М.; Янг, РА (2012). «Вывод из эксплуатации энхансера LSD1 во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток» . Природа . 482 (7384): 221–5. Bibcode : 2012Natur.482..221W . DOI : 10,1038 / природа10805 . PMC 4144424 . PMID 22297846 .  
  38. ^ Б с д е е Мохаммад HP, Baylin SB (2010). «Связь клеточной сигнализации и эпигенетического аппарата». Nat Biotechnol . 28 (10): 1033–8. DOI : 10.1038 / nbt1010-1033 . PMID 20944593 . S2CID 6911946 .  
  39. ^ НИВА H, Бурдон T, Камеры I, Smith A (1998). «Самообновление плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток опосредуется активацией STAT3» . Genes Dev . 12 (13): 2048–60. DOI : 10.1101 / gad.12.13.2048 . PMC 316954 . PMID 9649508 .  
  40. ^ Лю С; и другие. (2006). «Передача сигналов Hedgehog и Bmi-1 регулируют самообновление нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека» . Cancer Res . 66 (12): 6063–71. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0054 . PMC 4386278 . PMID 16778178 .  
  41. ^ Leung C; и другие. (2004). «Bmi1 необходим для развития мозжечка и сверхэкспрессируется в медуллобластомах человека». Природа . 428 (6980): 337–41. Bibcode : 2004Natur.428..337L . DOI : 10,1038 / природа02385 . PMID 15029199 . S2CID 29965488 .  
  42. ^ Zencak D; и другие. (2005). «Потеря Bmi1 вызывает увеличение астроглиальных клеток и уменьшение популяции и пролиферации нервных стволовых клеток» . J Neurosci . 25 (24): 5774–83. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3452-04.2005 . PMC 6724881 . PMID 15958744 .  
  43. ^ а б Энглер, AJ; Сен, S; Суини, HL; Discher, DE (август 2006 г.). «Эластичность матрицы определяет спецификацию происхождения стволовых клеток». Cell . 126 (4): 677–689. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.06.044 . PMID 16923388 . S2CID 16109483 .  
  44. ^ Го, Цзюнь; Ван, Юэсю; Сакс, Фредерик; Мэн, Фаньцзе (9 декабря 2014 г.). «Актиновый стресс в репрограммировании клеток» . Труды Национальной академии наук . 111 (49): E5252 – E5261. Bibcode : 2014PNAS..111E5252G . DOI : 10.1073 / pnas.1411683111 . ISSN 0027-8424 . PMC 4267376 . PMID 25422450 .   
  45. ^ Гилак, Фаршид; Коэн, Дэниел М .; Эстес, Брэдли Т .; Гимбл, Джеффри М .; Лидтке, Вольфганг; Чен, Кристофер С. (2 июля 2009 г.). «Контроль судьбы стволовых клеток путем физического взаимодействия с внеклеточной матрицей» . Стволовая клетка . 5 (1): 17–26. DOI : 10.1016 / j.stem.2009.06.016 . PMC 2768283 . PMID 19570510 .