Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен из дозозависимого )
Перейти к навигации Перейти к поиску

«Доза-реакция» перенаправляется сюда. Для академического журнала см. Доза – реакция .
Кривая доза-ответ, показывающая нормализованный ответ ткани на стимуляцию агонистом . Низких доз недостаточно, чтобы вызвать ответ, в то время как высокие дозы вызывают максимальный ответ. Самая крутая точка кривой соответствует ЕС 50 0,7 молярного.

Зависимость дозы-ответ , или зависимость экспозиции отклика , описывает величину ответа от в организме , как функция воздействия (или доз ) на раздражитель или стрессор ( как правило, химические ) после определенного времени экспозиции. [1] Отношения "доза-реакция" можно описать с помощью кривых "доза-реакция" . Это объясняется далее в следующих разделах. Функция ответа на стимул или кривая ответа на стимул в более широком смысле определяется как реакция на любой тип раздражителя, не ограничиваясь химическими веществами.

Мотивация для изучения взаимосвязи "доза-реакция" [ править ]

Изучение реакции на дозу и разработка моделей реакции на дозу имеет центральное значение для определения «безопасных», «опасных» и (где уместно) полезных уровней и дозировок для лекарств, загрязнителей, пищевых продуктов и других веществ , воздействию которых подвергаются люди или другие организмы . Эти выводы часто являются основой государственной политики. Агентство по охране окружающей среды США разработало подробное руководство и отчеты о моделировании дозы-реакции и оценках, а также программное обеспечение. [2] США пищевых продуктов и медикаментов также руководство по выяснению зависимости доза-реакция [3] в процессе разработки лекарственных средств. Отношения «доза-реакция» можно использовать для отдельных лиц или популяций. Пословица Доза делает ядотражает то, что небольшое количество токсина не оказывает значительного воздействия, в то время как большое количество может быть фатальным. Это отражает то, как отношения "доза-реакция" могут быть использованы у людей. В популяциях отношения "доза-реакция" могут описывать то, как группы людей или организмов подвергаются воздействию на разных уровнях воздействия. Зависимость доза-ответ, смоделированная кривыми доза-реакция, широко используется в фармакологии и разработке лекарств. В частности, форма кривой зависимости реакции от дозы лекарственного средства (количественно определяемой параметрами EC50, nH и ymax) отражает биологическую активность и силу лекарственного средства.

Примеры стимулов и ответов [ править ]

Некоторые примеры показателей зависимости доза – реакция показаны в таблицах ниже. Каждый сенсорный стимул соответствует определенному сенсорному рецептору , например никотиновому рецептору ацетилхолина для никотина или механорецептору для механического давления. Однако стимулы (например, температура или радиация) также могут влиять на физиологические процессы, выходящие за рамки ощущений (и даже давать измеримую реакцию смерти). Ответы могут быть записаны как непрерывные данные (например, сила мышечного сокращения) или дискретные данные (например, количество смертей).

Пример стимулаЦель
Доза препарата / токсинаАгонист
(например, никотин , изопреналин )		Биохимические рецепторы ,
ферменты ,
переносчики
Антагонист
(например, кетамин , пропранолол )
Аллостерический модулятор
(например, бензодиазепин )
ТемператураРецепторы температуры
Уровни звукаКлетки волос
Освещение / интенсивность светаФоторецепторы
Механическое давлениеМеханорецепторы
Доза возбудителя (например, ЛПС )н / д
Интенсивность излучениян / д
Системный уровеньПример ответа
Население ( эпидемиология )Смерть, [4] потеря сознания
Организм / Целое животное ( физиология )Тяжесть поражения, [4] артериальное давление, [4] частота сердечных сокращений, степень движения, внимательность, данные ЭЭГ.
Орган / ТканьПроизводство АТФ, пролиферация, сокращение мышц, производство желчи, гибель клеток
Клетка ( клеточная биология , биохимия )Продукция АТФ, кальциевые сигналы, морфология, митоз

Анализ и построение кривых доза – реакция [ править ]

Полулогарифмические графики гипотетического ответа на агонист, логарифмическая концентрация по оси абсцисс, в комбинации с различными концентрациями антагониста. Параметры кривых и то, как антагонист их изменяет, дают полезную информацию о фармакологическом профиле агониста. Эта кривая похожа, но отличается от кривой, которая создается с концентрацией связанного с лигандом рецептора на оси ординат.

Построение кривых доза – реакция [ править ]

Кривая доза-реакция представляет собой координату графика , связывающей величину стимула к реакции рецептора . Можно изучить ряд эффектов (или конечных точек ). Измеренная доза обычно откладывается по оси X, а отклик - по оси Y. В некоторых случаях по оси X наносится логарифм дозы, и в таких случаях кривая обычно имеет сигмоидальную форму с самым крутым участком посередине. Биологически обоснованные модели, использующие дозу, предпочтительнее использования логарифма (дозы), поскольку последний может визуально подразумевать пороговую дозу, хотя на самом деле ее нет. [ необходима цитата ]

Статистический анализ кривых доза-ответ может быть выполнен с помощью методов регрессии, таких как пробит-модель или логит-модель , или другими методами, такими как метод Спирмена-Карбера. [5] Эмпирические модели, основанные на нелинейной регрессии, обычно предпочтительнее использования некоторого преобразования данных, которое линеаризует зависимость доза-реакция. [6]

Типичный экспериментальный план для измерения зависимости доза-ответ - это приготовление ванн для органов , анализы связывания лигандов , функциональные анализы и клинические испытания лекарств .

Уравнение Хилла [ править ]

Логарифмические кривые доза-реакция обычно являются сигмоидальными и однофазными, и их можно подогнать под классическое уравнение Хилла . Уравнение Хилла представляет собой логистическую функцию по отношению к логарифму дозы и похоже на логит-модель . Также была предложена обобщенная модель для многофазных случаев. [7]

Уравнение Хилла является следующая формула, где есть величина ответа, представляет собой концентрацию лекарственного средства (или , что эквивалентно, интенсивность стимула) и представляет собой концентрацию лекарственного средства , который производит 50% максимального ответа и в коэффициенте Хилла . E C 50 {\ displaystyle \ mathrm {EC} _ {50}}

[8]

Параметры кривой доза-ответ отражают показатели эффективности (такие как EC50, IC50, ED50 и т. Д.) И показатели эффективности (такие как тканевый, клеточный или популяционный ответ).

Обычно используемой кривой доза-ответ является кривая ЕС 50 , половина максимальной эффективной концентрации, где точка ЕС 50 определяется как точка перегиба кривой.

Кривые "доза-реакция" обычно соответствуют уравнению Хилла .

Первая точка на графике, где достигается реакция выше нуля (или выше контрольной реакции), обычно называется пороговой дозой. Для большинства полезных или рекреационных препаратов желаемый эффект достигается при дозах, немного превышающих пороговую. При более высоких дозах появляются нежелательные побочные эффекты, которые усиливаются с увеличением дозы. Чем сильнее определенное вещество, тем круче будет кривая. В количественных ситуациях ось Y часто обозначается процентами, которые относятся к проценту подвергшихся воздействию людей, регистрирующих стандартный ответ (который может быть смертью, как в LD 50.). Такую кривую называют квантовой кривой доза-реакция, что отличает ее от градуированной кривой доза-реакция, где реакция непрерывна (измеряется или оценивается).

Уравнение Хилла можно использовать для описания зависимостей "доза-реакция", например, зависимости вероятности открытия ионного канала от концентрации лиганда. [9]

Доза обычно выражается в миллиграммах, микрограммах или граммах на килограмм веса тела при пероральном воздействии или миллиграммах на кубический метр окружающего воздуха при ингаляционном воздействии. Другие единицы дозировки включают количество молей на массу тела, количество молей на животное, а для воздействия на кожу - количество молей на квадратный сантиметр.

Ограничения [ править ]

Концепция линейной зависимости доза-реакция, пороговых значений и ответов по принципу «все или ничего» может не применяться к нелинейным ситуациям. В зависимости от обстоятельств более подходящей может быть пороговая модель или линейная беспороговая модель . Недавняя критика этих моделей применительно к эндокринным разрушителям свидетельствует о существенном пересмотре тестовых и токсикологических моделей при низких дозах из-за наблюдаемой немонотонности , т. Е. U-образных кривых доза / ответ. [10]

Взаимосвязь "доза-реакция" обычно зависит от времени воздействия и пути воздействия (например, ингаляция, потребление с пищей); количественная оценка реакции после разного времени воздействия или для другого пути приводит к другой взаимосвязи и, возможно, другим выводам о влиянии рассматриваемого стрессора. Это ограничение вызвано сложностью биологических систем и часто неизвестными биологическими процессами, действующими между внешним воздействием и неблагоприятной клеточной или тканевой реакцией. [ необходима цитата ]

Анализ Шильда [ править ]

Анализ Шильда также может дать представление о действии лекарств.

См. Также [ править ]

  • Правило Арндта – Шульца
  • Эффект потолка (фармакология)
  • Определенный коэффициент безопасности
  • Гормезис
  • Фармакодинамика
  • Пространственная эпидемиология
  • Закон Вебера – Фехнера
  • Дозовое фракционирование

Ссылки [ править ]

  1. ^ Крамп, KS; Hoel, DG; Лэнгли, Швейцария; Пето, Р. (1 сентября 1976 г.). «Фундаментальные канцерогенные процессы и их значение для оценки риска низких доз» . Исследования рака . 36 (9, часть 1): 2973–2979. PMID  975067 .
  2. ^ Локхид Мартин (2009). Программное обеспечение Benchmark Dose (BMDS), версия 2.1, Руководство пользователя, версия 2.0 (PDF) (черновик). Вашингтон, округ Колумбия: Агентство по охране окружающей среды США , Управление экологической информации.
  3. ^ «Взаимосвязь воздействия и реакции - Дизайн исследования, анализ данных и нормативные приложения» (PDF) . 26 марта 2019.
  4. ^ a b c Альтшулер, B (1981). «Моделирование зависимости доза-реакция» . Перспективы гигиены окружающей среды . 42 : 23–7. DOI : 10.1289 / ehp.814223 . PMC 1568781 . PMID 7333256 .  
  5. ^ Гамильтон, Массачусетс; Руссо, RC; Терстон, Р.В. (1977). «Обрезанный метод Спирмена-Карбера для оценки средних летальных концентраций в биопробах токсичности». Наука об окружающей среде и технологии . 11 (7): 714–9. Bibcode : 1977EnST ... 11..714H . DOI : 10.1021 / es60130a004 .
  6. ^ Бейтс, Дуглас М .; Уоттс, Дональд Г. (1988). Нелинейный регрессионный анализ и его приложения . Вайли . п. 365. ISBN 9780471816430.
  7. ^ Ди Вероли, Джованни Ю.; Форнари, Кьяра; Goldlust, Ян; Миллс, Грэм; Ко, Сян Бун; Bramhall, Jo L .; Richards, Frances M .; Джодрелл, Дункан И. (1 октября 2015 г.). «Автоматическая процедура подбора и программное обеспечение для кривых доза-реакция с многофазными характеристиками» . Научные отчеты . 5 (1): 14701. Bibcode : 2015NatSR ... 514701V . DOI : 10.1038 / srep14701 . PMC 4589737 . PMID 26424192 .  
  8. ^ Neubig, Ричард Р .; Спеддинг, Майкл; Кенакин, Терри; Кристопулос, Артур; Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств. (Декабрь 2003 г.). «Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств. XXXVIII. Обновление терминов и символов в количественной фармакологии». Фармакологические обзоры . 55 (4): 597–606. DOI : 10,1124 / pr.55.4.4 . PMID 14657418 . 
  9. ^ Дин, S; Сакс, Ф (1999). «Одноканальные свойства пуриноцепторов P2X2» . J. Gen. Physiol . Издательство Рокфеллерского университета. 113 (5): 695–720. DOI : 10,1085 / jgp.113.5.695 . PMC 2222910 . PMID 10228183 .  
  10. ^ Ванденберг, Лаура Н .; Колборн, Тео; Hayes, Tyrone B .; Heindel, Jerrold J .; Джейкобс, Дэвид Р .; Ли, Дук-Хи; Шиода, Тоши; Сото, Ана М .; vom Saal, Frederick S .; Welshons, Wade V .; Зеллер, Р. Томас; Майерс, Джон Петерсон (2012). «Гормоны и химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы: эффекты малых доз и немонотонные дозы» . Эндокринные обзоры . 33 (3): 378–455. DOI : 10.1210 / er.2011-1050 . PMC 3365860 . PMID 22419778 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Онлайн-инструмент для анализа ELISA
  • Онлайн калькулятор IC 50
  • Ecotoxmodels Веб-сайт математических моделей в экотоксикологии с акцентом на токсикокинетико-токсикодинамические модели.
  • CDD Vault, пример программного обеспечения для подбора кривой доза-реакция